譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

3 卒中嚴(yán)重程度與NIHSS評(píng)分

既往版本的美國(guó)食品和藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）處方信息不推薦使用阿替普酶治療僅有輕微神經(jīng)功能損傷的患者，并強(qiáng)調(diào)在此種情況下藥物的安全性及有效性尚未得到評(píng)估。并且，根據(jù)藥品說(shuō)明，阿替普酶治療急性缺血性卒中的風(fēng)險(xiǎn)在嚴(yán)重神經(jīng)功能損害[如，美國(guó)國(guó)立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評(píng)分＞22分]的患者中可能增加，并超過(guò)可能的預(yù)期獲益。但需注意的是，在2015年2月FDA處方信息的更新版本中，上述兩條關(guān)于卒中嚴(yán)重程度與阿替普酶用藥的警示均未被提及。2013年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)（American Heart Association，AHA）/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)（American Stroke Association，ASA）指南推薦，急性缺血性卒中患者若出現(xiàn)可衡量的神經(jīng)功能缺損，均應(yīng)考慮靜脈阿替普酶治療。此外，指南列出了一些小卒中癥狀，并作為相對(duì)排除標(biāo)準(zhǔn)。嚴(yán)重卒中（如：NIHSS評(píng)分＞25分）是癥狀發(fā)生后3～4.5 h阿替普酶靜脈溶栓的相對(duì)禁忌證，因?yàn)閲?yán)重卒中患者（如，NIHSS評(píng)分＞25分）發(fā)病3～4.5 h接受阿替普酶靜脈溶栓治療的有效性尚未完全確定（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。指南還提出，阿替普酶靜脈溶栓治療輕度卒中后功能缺損是可以考慮的，但需權(quán)衡潛在的風(fēng)險(xiǎn)及可能的獲益（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。

發(fā)病初期卒中嚴(yán)重程度是已知最強(qiáng)的缺血性卒中患者功能結(jié)局及死亡率的預(yù)測(cè)因子。使用標(biāo)準(zhǔn)化的評(píng)分描述卒中嚴(yán)重程度，極大地增加了患者治療護(hù)理的可溝通性，也有助于缺血性卒中臨床研究結(jié)果的理解。其中，最常用到的量表為NIHSS評(píng)分，該評(píng)分描述了不同嚴(yán)重程度的卒中，從0分（無(wú)臨床癥狀）至42分（昏迷）。NIHSS評(píng)分最初因阿替普酶臨床預(yù)試驗(yàn)而產(chǎn)生，并經(jīng)許多研究驗(yàn)證，不同培訓(xùn)年限的醫(yī)務(wù)人員均可使用。部分文獻(xiàn)認(rèn)為，NIHSS評(píng)分中語(yǔ)言缺損的分?jǐn)?shù)權(quán)重較高，因此，對(duì)于同等體積的梗死，左側(cè)半球梗死會(huì)得到比右側(cè)半球缺血性卒中更高的分?jǐn)?shù)。

盡管NIHSS是由美國(guó)國(guó)立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）阿替普酶研究的研究者制定，但小卒中的排除標(biāo)準(zhǔn)不僅由NIHSS評(píng)分決定。在最初試驗(yàn)的工作手冊(cè)中，小卒中的定義是“僅有感覺(jué)癥狀或共濟(jì)失調(diào)癥狀的卒中，或患者出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)癥狀，但NIHSS評(píng)分僅提示一肢體‘1’分，但其余肢體‘0’分的卒中為小卒中”。故在該項(xiàng)研究注冊(cè)的患者中，僅有58例患者NIHSS評(píng)分＜5分（被診斷為輕度卒中）。同樣，因?yàn)榇竺娣e梗死在人群中較為罕見(jiàn)，故該研究中NIHSS評(píng)分＞25分的患者也相對(duì)較少。所以，AHA指南及FDA處方信息對(duì)于阿替普酶治療不同嚴(yán)重程度缺血性卒中的推薦意見(jiàn)仍存在沖突和矛盾。

3.1 卒中嚴(yán)重程度與阿替普酶治療 根據(jù)最初NINDS的兩項(xiàng)阿替普酶試驗(yàn)對(duì)于良好結(jié)局預(yù)測(cè)因子的分析，卒中嚴(yán)重程度更輕（NIHSS評(píng)分＜20分）是良好結(jié)局最重要的預(yù)測(cè)因子之一。但NIHSS評(píng)分＞20分的患者經(jīng)阿替普酶治療仍可獲得顯著的獨(dú)立獲益。即使考慮到年齡-卒中嚴(yán)重程度的交互作用，仍無(wú)預(yù)處理因素影響治療效果，也不存在停止治療的界值。研究者認(rèn)為嚴(yán)重卒中患者可進(jìn)行阿替普酶治療，因?yàn)楸M管該類患者獲得良好結(jié)局的可能性總體降低，但接受阿替普酶治療的嚴(yán)重卒中患者較未經(jīng)阿替普酶治療的患者仍有更高獲得良好結(jié)局的機(jī)會(huì)。這項(xiàng)結(jié)論在其他幾項(xiàng)研究中也被證實(shí)。最近，第三次國(guó)際卒中研究（the Third International Stroke Trial，IST-3）研究也證實(shí)了該結(jié)論。IST-3研究按患者抵院時(shí)NIHSS評(píng)分進(jìn)行預(yù)先分組，并進(jìn)行亞組分析，發(fā)現(xiàn)不同NIHSS評(píng)分亞組間的治療效果差異有顯著性（P=0.003）。總體上，隨著卒中嚴(yán)重程度增加，良好結(jié)局的aOR增加。但各亞組間差異無(wú)顯著性，且該結(jié)果未校正發(fā)病至治療時(shí)間。盡管該研究未得到差異有顯著性的統(tǒng)計(jì)學(xué)結(jié)果，但仍清楚地表明阿替普酶治療嚴(yán)重卒中患者的效果未明顯降低。

最初，F(xiàn)DA批準(zhǔn)阿替普酶時(shí)有一條警告信息，即在治療NIHSS評(píng)分＞22分的患者時(shí)需“慎用”。NINDS研究發(fā)現(xiàn)，缺血性卒中嚴(yán)重程度越高，阿替普酶治療后發(fā)生出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)就越大，故在阿替普酶批準(zhǔn)文件中也包括了上述警示信息。但事實(shí)上，無(wú)論是否接受阿替普酶治療，嚴(yán)重程度更重的卒中均有更高的出血性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)。然而，在最初兩項(xiàng)NINDS阿替普酶研究的亞組分析中，卒中嚴(yán)重程度及發(fā)病后首次頭顱CT的腦水腫程度是僅有的兩項(xiàng)獨(dú)立的出血風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)因子。應(yīng)當(dāng)注意的是，盡管阿替普酶增加早期出血的發(fā)生率，但實(shí)質(zhì)上能夠改善嚴(yán)重卒中患者最終的功能結(jié)局，包括降低增高的出血風(fēng)險(xiǎn)。所以，出血風(fēng)險(xiǎn)增加不應(yīng)作為不使用阿替普酶治療的理由。近期許多評(píng)分均可分層評(píng)價(jià)患者危險(xiǎn)程度，如缺血性卒中預(yù)測(cè)風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分（Ischemic Stroke Predictive Risk Score，iSCORE），應(yīng)用年齡及NIHSS評(píng)分預(yù)測(cè)卒中預(yù)后（Stroke Prognostication using Age and NIHSS，SPAN-100），SEDAN評(píng)分（癥狀性出血風(fēng)險(xiǎn)的預(yù)測(cè)評(píng)分），安全治療卒中——顱內(nèi)出血（Safe Implementation of Treatments in Stroke- Intracerebral Hemorrhage，SITSICH），及溶栓后出血評(píng)分（Hemorrhage After Thrombolysis，HAT）。然而，上述評(píng)分不能作為是否進(jìn)行阿替普酶治療的評(píng)判標(biāo)準(zhǔn)，而應(yīng)作為風(fēng)險(xiǎn)校正標(biāo)準(zhǔn)，幫助臨床醫(yī)生理解治療后并發(fā)癥發(fā)生的可能性。根據(jù)已有文獻(xiàn)，發(fā)病3 h內(nèi)抵院的患者若符合阿替普酶治療要求，就應(yīng)進(jìn)行治療，而不存在NIHSS評(píng)分上限。NIHSS評(píng)分＞25分的卒中患者在3～4.5 h治療窗內(nèi)的治療見(jiàn)下。

3.2 輕度卒中與阿替普酶治療 隨著嚴(yán)重卒中患者的增多，原始的兩項(xiàng)NINDS試驗(yàn)取消了對(duì)入組患者NIHSS評(píng)分的最低限制，同時(shí)要求研究者入組那些卒中“導(dǎo)致了可測(cè)神經(jīng)功能缺陷的患者，這些缺陷包括語(yǔ)言、運(yùn)動(dòng)、認(rèn)知功能損害和（或）凝視、視覺(jué)缺損或忽視”（NINDS阿替普酶試驗(yàn)方案中記錄的J.Spilker個(gè)人意見(jiàn)）。然而，如何判斷哪些癥狀輕微的患者會(huì)出現(xiàn)長(zhǎng)期致殘，并不像嚴(yán)重卒中患者那樣直觀。對(duì)多項(xiàng)研究中卒中患者殘障發(fā)生率進(jìn)行的回顧顯示，許多患者會(huì)在3個(gè)月時(shí)遺留顯著致殘（定義不一）。這些殘障中有些如預(yù)期的那樣與運(yùn)動(dòng)缺陷有關(guān)；然而，目前的NIHSS評(píng)分無(wú)法體現(xiàn)認(rèn)知功能障礙、疲勞、抑郁等缺陷。有許多卒中綜合征（如嚴(yán)重的單肢輕癱、失語(yǔ)等）由大部分卒中醫(yī)師公認(rèn)可引起殘障，有相當(dāng)一部分患者盡管其嚴(yán)重程度相對(duì)輕微，但其預(yù)后不良的風(fēng)險(xiǎn)仍很高。引起這些輕度卒中患者預(yù)后不良的原因是多樣的，包括隨訪時(shí)卒中復(fù)發(fā)、原始事件引起的神經(jīng)功能惡化或NIHSS評(píng)分未能充分評(píng)價(jià)的功能缺陷導(dǎo)致的殘障。首發(fā)卒中更為嚴(yán)重和腦成像顯示有動(dòng)脈閉塞的患者神經(jīng)功能惡化的風(fēng)險(xiǎn)更高。

盡管NIHSS評(píng)分較低，但具有潛在致殘風(fēng)險(xiǎn)的輕度卒中患者，可能從阿替普酶治療中獲益。NINDS的研究人員對(duì)1項(xiàng)事后分析中5種不同的小卒中定義進(jìn)行了探索，發(fā)現(xiàn)無(wú)論何種定義的小卒中均可從阿替普酶治療中獲益。然而，并無(wú)數(shù)據(jù)證實(shí)阿替普酶治療對(duì)就診時(shí)無(wú)潛在致殘風(fēng)險(xiǎn)的輕度卒中患者的作用。因?yàn)镹INDS的兩項(xiàng)試驗(yàn)因癥狀輕微而排除了3000例這樣的缺血性卒中患者，所以很難對(duì)這兩項(xiàng)試驗(yàn)中的癥狀輕微患者進(jìn)行分析。單中心研究和澳大利亞的一項(xiàng)大型注冊(cè)研究均表明溶栓治療可為輕度卒中患者帶來(lái)收益。

輕度卒中患者的出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)低于嚴(yán)重卒中患者，且差異有顯著性。文獻(xiàn)報(bào)道為0～2%。然而，這些評(píng)估來(lái)自于一些小型研究，并具有較寬泛的可信區(qū)間（confidence interval，CI）值。鑒于那些入組了輕度卒中患者的溶栓臨床試驗(yàn)，其納入的輕度患者數(shù)量過(guò)少，故輕度卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的風(fēng)險(xiǎn)獲益比仍不明確，還需進(jìn)一步研究。臨床實(shí)踐中，卒中治療醫(yī)師對(duì)輕度非致殘型卒中患者的阿替普酶使用存在很大差異，進(jìn)一步反映了這種不確定性。

3.3 卒中嚴(yán)重程度：推薦建議

（1）對(duì)于卒中癥狀嚴(yán)重者，應(yīng)在缺血性卒中癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)進(jìn)行靜脈阿替普酶治療。盡管這會(huì)增加出血轉(zhuǎn)化風(fēng)險(xiǎn)，但仍有臨床證據(jù)證實(shí)嚴(yán)重卒中患者可從中獲益（Ⅰ級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。

（2）對(duì)于癥狀輕微但可致殘的卒中患者，應(yīng)在缺血性卒中癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)進(jìn)行靜脈阿替普酶治療。治療醫(yī)師不應(yīng)從觀念上將此類患者排除于靜脈阿替普酶治療，因?yàn)橛信R床證據(jù)證實(shí)其可從中獲益（Ⅰ級(jí)推薦；A級(jí)證據(jù)）。

（3）在癥狀出現(xiàn)后3 h內(nèi)，可以考慮對(duì)癥狀輕微且無(wú)致殘風(fēng)險(xiǎn)的缺血性卒中患者給予溶栓治療。應(yīng)該對(duì)溶栓治療帶來(lái)的風(fēng)險(xiǎn)與可能的獲益加以權(quán)衡；然而，仍需要更多的研究進(jìn)一步明確相關(guān)的風(fēng)險(xiǎn)收益比（Ⅱb級(jí)推薦；C級(jí)證據(jù)）。