蒯 錚，胡 予，葉曉芬，袁 穎*

（復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院：1老年病科，2藥劑科，上海 200032）

1 臨床資料

患者，男性，99歲，大學(xué)文化。因“咳嗽、咯痰伴發(fā)熱2d”擬診為社區(qū)獲得性肺炎入院治療，平素生活自理，與家人同住，營養(yǎng)狀況良好。既往有高血壓病、痛風(fēng)、慢性胃炎，無腦卒中、慢性支氣管炎、冠心病、肝腎功能不全病史，否認(rèn)腫瘤史、藥物過敏史，平素不曾用任何口服藥物。入院后簡易精神狀態(tài)檢查（mini-mental state examination，MMSE）量表評分27分，體格檢查及相關(guān)輔助檢查符合社區(qū)獲得性肺炎診斷，予以頭孢曲松抗感染治療，2周后病情好轉(zhuǎn)停藥?；颊咴诓〕讨信加蟹邓?、腹脹，無腹痛、嘔吐等，無大便習(xí)慣及形狀改變，無明顯納差、消瘦，查體無陽性體征，腫瘤生物標(biāo)志物正常，腹部B超未見明顯異常。既往胃鏡示慢性胃炎，腸鏡未見異常，入院時查糞隱血（+/?），肺部感染好轉(zhuǎn)停用抗生素后患者消化道癥狀仍不好轉(zhuǎn)，多次隨訪糞隱血+～++。予硫糖鋁保護(hù)胃黏膜治療，仍感返酸、腹脹，遂停用硫糖鋁，調(diào)整為埃索美拉唑（esomeprazole）20mg/d口服，抑酸止血治療。服用埃索美拉唑1d后患者感覺消化道癥狀好轉(zhuǎn)，服用至第3天，患者夜間無明顯誘因出現(xiàn)頭痛、情緒亢奮、胡言亂語、行為異常。具體表現(xiàn)為夜間情緒亢奮反復(fù)從床上爬起，要求深夜外出開會講課；不認(rèn)識自己的家人，把護(hù)工認(rèn)作自己以前的同事；對著房間角落詢問媽媽為什么蹲在那里，等。向家屬詢問病史，患者既往未發(fā)生過此情況，近階段生活中無突發(fā)事件發(fā)生，情緒一直比較穩(wěn)定。

對患者進(jìn)行體格檢查，體溫36.7℃，血壓120/60mmHg，呼吸20次/min，血氧飽和度97%（未吸氧）?；颊叨ㄏ蚨ㄎ荒芰p退，無貧血貌，額紋對稱，雙側(cè)鼻唇溝存在、對稱，伸舌舌位居中，無頸靜脈怒張，兩肺呼吸音清、未及干濕啰音，心率80次/min、律齊，腹部平軟、無壓痛、未觸及包塊，雙下肢不腫，四肢肌張力不高、肌力V級、病理征陰性?；颊吒鶕?jù)譫妄嚴(yán)重程度評價量表（Confusion Assessment Method-Based Scoring System for Delirium Severity，CAM-S）評分[1]為15分，評定為重度譫妄。遂行實(shí)驗(yàn)室檢查，血尿常規(guī)、肝腎功能、電解質(zhì)、血糖、血氨、凝血功能、心肌酶譜，D?二聚體、N?末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）、血?dú)夥治鼍谡７秶?，心電圖（electrocardiogram，ECG）正常，急診頭顱CT未見明顯異常。暫無特殊處理，予以加強(qiáng)看護(hù)保護(hù)，繼續(xù)觀察病情變化。次日查皮質(zhì)醇功能、甲狀腺功能、葉酸、維生素B12水平均正常。第4天至第5天夜間反復(fù)出現(xiàn)類似癥狀，白天昏睡。懷疑是否由醫(yī)源性因素引起，試停用埃索美拉唑觀察病情變化，停藥3d后患者精神癥狀完全消失。2周后患者再次出現(xiàn)返酸腹脹癥狀，糞隱血（++），加用泮托拉唑（pantoprazole）40mg/d口服治療后癥狀好轉(zhuǎn)（因考慮到患者高齡，家屬放棄胃腸鏡檢查），未再出現(xiàn)譫妄的情況。

2 討 論

該患者因“咳嗽、咯痰伴發(fā)熱2d”入院，診斷為社區(qū)獲得性肺炎，治療2周后病情好轉(zhuǎn)。在肺部感染治療好轉(zhuǎn)后，突發(fā)意識混亂，主要表現(xiàn)為思維不連貫、定向力受損、幻視、精神運(yùn)動性激越以及日夜顛倒，根據(jù)患者的臨床癥狀，考慮譫妄并明確診斷。譫妄在老年患者中并不少見，據(jù)報道老年住院患者譫妄的發(fā)生率為11%～24%[2]。然而譫妄的表現(xiàn)并不特異，常常容易被臨床醫(yī)師忽略，在臨床實(shí)踐中約有1/3～2/3的譫妄患者被漏診，特別是原先就存在認(rèn)知功能障礙的患者，癥狀可能會被掩蓋[3]。

譫妄并不是一種疾病，而是由多種原因?qū)е碌木C合征，因此當(dāng)患者出現(xiàn)譫妄時應(yīng)及時排查發(fā)現(xiàn)導(dǎo)致其發(fā)生的內(nèi)在原因。在老年人群中出現(xiàn)譫妄，首先需要排除是否并發(fā)新的器質(zhì)性疾病，如發(fā)熱、肺部感染、尿路感染、低氧血癥、高碳酸血癥、急性心肌梗死、急性心功能衰竭、腦血管意外、肝腎功能衰竭等。根據(jù)該患的癥狀體征及相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查已除外上述疾??；其次需考慮是否存在代謝性因素影響意識水平，如電解質(zhì)紊亂、酸堿平衡紊亂、血糖異常（高血糖或低血糖）、甲狀腺功能紊亂（包括甲狀腺功能亢進(jìn)或甲狀腺功能減退）、腎上腺危象、維生素缺乏等?；颊吲c上述情況不符可除外，再則需要考慮藥物因素。藥物性譫妄是一種藥源性疾病，在高齡、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、聯(lián)合用藥較多的患者中較易出現(xiàn)。誘發(fā)譫妄的常見藥物有抗膽堿藥物、抗組胺藥物、鎮(zhèn)靜催眠藥物及抗生素等。結(jié)合該病例，患者未服用鎮(zhèn)靜安眠藥、情緒調(diào)節(jié)劑；肺部感染已好轉(zhuǎn)，治療結(jié)束已停用抗生素；既往無長期服用藥物史，不存在多重藥物相互關(guān)系誘發(fā)。目前癥狀的出現(xiàn)與埃索美拉唑的服用具有一定的時間關(guān)聯(lián)，因此考慮是否為埃索美拉唑引起的藥源性譫妄。停用埃索美拉唑3d后譫妄癥狀完全消失。故考慮為埃索美拉唑引起的譫妄。

臨床上質(zhì)子泵抑制劑（proton pump inbibitor，PPI）使用廣泛，一般認(rèn)為其安全有效，不良反應(yīng)甚少。埃索美拉唑在老年患者中無需調(diào)整劑量即可使用，PPI引起的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)臨床上更是很少遇到。但是通過檢索文獻(xiàn)我們發(fā)現(xiàn)，在1篇114例PPI不良反應(yīng)的病例分析中提到神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)（包括失去自控力、易怒、幻覺、煩躁等）占22.27%[4]，國外也有類似病例的個案報道[5]。這就給我們臨床醫(yī)師一個警示，即便是一種常用的、廣泛認(rèn)為是安全的藥物，也有可能出現(xiàn)如此嚴(yán)重的神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)，因此在臨床決策以及疾病診治中應(yīng)多考慮藥源性因素。

探究埃索美拉唑引起精神障礙的原因，有研究表明埃索美拉唑易引起頭痛，可能導(dǎo)致精神癥狀的發(fā)作[6]；亦有文獻(xiàn)報道埃索美拉唑可引發(fā)低鉀血癥和或低鎂血癥，從而誘發(fā)精神癥狀[7,8]。該病例電解質(zhì)水平正常，不存此誘發(fā)因素。檢索文獻(xiàn)，沒有發(fā)現(xiàn)埃索美拉唑引起神經(jīng)系統(tǒng)不良反應(yīng)的相關(guān)機(jī)制，那么是否還有其他PPI致神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)的機(jī)制供參考嗎？

有多項(xiàng)證據(jù)表示，PPI介導(dǎo)的胃泌素釋放肽（gastrinreleasingpeptide，GRP）誘導(dǎo)胃泌素分泌會引起焦慮、抑郁以及癡呆等癥狀[9]。GRP及其受體（GRPreceptor，GRPR）可能與導(dǎo)致神經(jīng)精神障礙的神經(jīng)化學(xué)改變有關(guān)，GRP的改變會選擇性影響恐懼相關(guān)的情緒反應(yīng)[10]。嚙齒類動物的藥理學(xué)及遺傳學(xué)研究表明，位于腦內(nèi)的海馬背區(qū)及杏仁核區(qū)GRPR主要參與調(diào)控突觸的可塑性以及一些行為，而這些行為可能參與精神障礙癥狀（諸如焦慮、抑郁、精神分裂癥、自閉癥、癡呆）的發(fā)生[11]。

此外，需要注意到的是，該病例停用埃索美拉唑后再次出現(xiàn)消化道癥狀，改用泮托拉唑后癥狀控制，亦未再出現(xiàn)精神癥狀，這種更換不同的PPI神經(jīng)精神系統(tǒng)不良反應(yīng)未再發(fā)生的病例在國外文獻(xiàn)也有報道[5]。目前有動物實(shí)驗(yàn)證實(shí)，不同PPI之間的差異性可能與其對肝臟微粒體中CYP2C19的親和力不同有關(guān)，相較于奧美拉唑（omeprazole）及埃索美拉唑，泮托拉唑?qū)YP2C19的親和力更低，對CYP2C19的抑制作用更小，即藥物相互作用潛在的可能性更小[12]。

除此之外，老年人在藥物代謝方面存在病理生理上的特殊性，在藥物的吸收、轉(zhuǎn)運(yùn)、容積分布與排泄方面與年輕人不同。而且隨著機(jī)體老化，體內(nèi)激素及受體也發(fā)生了改變，因此同樣的藥物，即使較小劑量，老年人也易發(fā)生藥源性的不良反應(yīng)。再加之老年人合并癥眾多，常需服用多種藥物，臨床上也應(yīng)注意不同藥物的相互作用導(dǎo)致的不良反應(yīng)。

綜上所述，埃索美拉唑引起的譫妄臨床上并不常見，容易誤診與漏診，在老年疾病的診治過程中，應(yīng)時刻警惕藥源性的不良反應(yīng)，從而做到早預(yù)防、早診斷和早治療。

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