譯者及校譯者：沈東超，王子璇，肖伏龍，張瑋藝，張瀟瀟，張寧，王春雪

（接上期）

14 3個月內(nèi)顱內(nèi)/脊髓手術(shù)史

近期（3個月內(nèi)）顱內(nèi)和脊髓內(nèi)手術(shù)被列為美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）說明中的靜脈溶栓禁忌證及2013年美國心臟協(xié)會（American Heart Association，AHA）/美國卒中協(xié)會（American Stroke Association，ASA）指南的溶栓排除標準。參考本指南此前的章節(jié)，累及神經(jīng)軸的手術(shù)部位出血有因占位效應(yīng)和受壓導致神經(jīng)功能損害的次要風險。近期顱內(nèi)或脊髓手術(shù)被廣泛認為是靜脈注射阿替普酶的禁忌證。以下文獻回顧對支持靜脈應(yīng)用阿替普酶可增加這一患者隊列風險的數(shù)據(jù)進行了探索。

除去前述章節(jié)中提到的有關(guān)重大手術(shù)的考量，有關(guān)神經(jīng)外科手術(shù)患者接受阿替普酶治療風險譜的數(shù)據(jù)十分有限。Breuer等在德國的一家單中心共納入了442例超說明使用阿替普酶的患者。其回顧性分析中僅包括20例近期進行過重大手術(shù)或有外傷的患者，接受顱內(nèi)手術(shù)的患者均為腦外傷所致。他們對輕度卒中患者的分析發(fā)現(xiàn)，癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracerebral hemorrhage，sICH）發(fā)生率的差異無顯著性。

因此，文獻中并無有意義的A或B級證據(jù)支持3個月內(nèi)接受過顱腦或脊髓手術(shù)的患者禁忌靜脈應(yīng)用阿替普酶。然而，此類患者的手術(shù)部位出血有導致神經(jīng)功能損害的風險，并可能削弱與靜脈應(yīng)用阿替普酶相關(guān)的神經(jīng)獲益。與此相似，手術(shù)規(guī)模與重要神經(jīng)結(jié)構(gòu)的關(guān)系及是否具備相應(yīng)的神經(jīng)外科支持以管理可能的出血并發(fā)癥，這些均需在靜脈應(yīng)用阿替普酶時予以考慮。此外，近期接受過顱腦或脊髓手術(shù)的患者若存在大血管閉塞，機械取栓將是一個不錯的選擇。

雖然文獻沒有提供決定性的證據(jù)支持推薦，但接受神經(jīng)外科手術(shù)的患者進行靜脈阿替普酶治療的入組標準應(yīng)高于接受普通手術(shù)的患者。

14.1 3個月內(nèi)顱內(nèi)/脊髓手術(shù)史：建議

對3個月內(nèi)有顱內(nèi)/脊髓手術(shù)史的急性缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療可能是有害的（Ⅲ級推薦；C級證據(jù)）。

15 3個月內(nèi)缺血性卒中病史

原始的FDA說明和2013年AHA/ASA指南將之前3個月內(nèi)任何的缺血性卒中列為靜脈應(yīng)用阿替普酶治療的禁忌證和除外標準，然而更新的FDA說明已將此條完全移除。將這些患者除外于治療的推薦似乎來源于對伴有急性心肌梗死進行溶栓的試驗。缺少直接信息支持此前3個月內(nèi)有卒中史的患者再次出現(xiàn)急性缺血性卒中時，進行靜脈阿替普酶治療有更高的腦出血風險。歐洲聯(lián)合許可與指南、歐洲許可及加拿大許可和指南均將過去3個月中有卒中病史列為急性缺血性卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的禁忌證。

Karliński等分析了卒中治療安全保障研究（Safe Implementation of Treatments in Stroke，SITS）注冊中波蘭中心的患者數(shù)據(jù)，并對那些未按照歐洲藥物許可進行的靜脈阿替普酶治療的安全性和有效性進行了評價。946例急性缺血性卒中患者中有224例（23.7%）接受了超說明溶栓治療。942例患者中有12例因過去3個月中有卒中病史而不符合標準。遵照說明和超說明進行治療的兩組，其按照SITS（1.9%vs1.4%）、歐洲急性卒中研究（European Cooperative Acute Stroke Study，ECASS）（6.7%vs5.4%）和美國國立神經(jīng)疾病和卒中研究院（National Institute of Neurological Disorders and Stroke，NINDS）試驗（10.6%vs8.7%）定義的sICH發(fā)生率均相似。對獨立的結(jié)局預(yù)測因子進行校正后，多元分析也未發(fā)現(xiàn)超說明使用患者的sICH發(fā)生率有所增加。兩組的3月時死亡率（21.8%vs18.6%）和良好結(jié)局（49.4%vs53.6%）差異均無顯著性。盡管研究者并未發(fā)現(xiàn)靜脈應(yīng)用阿替普酶與整個研究人群死亡風險和3個月時死亡或功能依賴有顯著相關(guān)性，但校正分析中可觀察到在3個月內(nèi)有卒中史的患者其有死亡和功能依賴增加的趨勢，盡管在主要或次要校對分析中差異均無顯著性。

Karliński等通過分析SITS登記中9個國家2003-2010年期間的數(shù)據(jù)擴大了這項研究。在5594例連續(xù)患者中，1919例（34.3%）的治療未完全遵照許可。5497例接受治療的患者中有146例（2.7%）此前3個月內(nèi)有卒中史。超說明使用組的患者年齡更大，存在卒中相關(guān)合并癥和卒中前致殘的比例更高，其自發(fā)病至接受治療的延遲時間更長，但兩組的卒中嚴重程度的差異無顯著性。超說明使用組中、按照SITS定義的sICH發(fā)生率有增加的趨勢（2.2%vs1.5%；P=0.111），而兩組按照ECASS定義的sICH發(fā)生率差異有顯著性（7.1%vs5.3%；P=0.010），但在多元分析中均未得到證實。尤其是超說明使用組中3個月內(nèi)有卒中史的患者，其靜脈應(yīng)用阿替普酶治療后的sICH發(fā)生率與按說明治療組差異無顯著性[sICH（ECASS定義）比值比（odds ratio，OR）1.20，95%CI0.43～3.34，P=0.724]。

有關(guān)此前3個月內(nèi)有卒中史患者進行靜脈阿替普酶治療的證據(jù)比較有限，且與有關(guān)此前有卒中史合并糖尿病患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的證據(jù)相互重疊。

源自心肺疾病的文獻支持系統(tǒng)性栓塞重復應(yīng)用阿替普酶是有效而安全的。然而，急性缺血性卒中早期復發(fā)后重復靜脈應(yīng)用阿替普酶的報道并不常見。目前至少有2篇已發(fā)表的病例報道，分別于首次發(fā)病后40 h和90 h時復發(fā)，再次應(yīng)用阿替普酶后未出現(xiàn)sICH并發(fā)癥。一些研究提示，于卒中早期復發(fā)后再次應(yīng)用阿替普酶是安全的，前提是首次卒中事件只造成了有限的腦實質(zhì)損傷。

15.1 進一步研究

卒中發(fā)生后多久（1 d、1周、1個月或3個月）再次發(fā)生卒中而此時靜脈應(yīng)用阿替普酶是相對安全，以及如何根據(jù)此次卒中距上次卒中的時間、卒中的體積、卒中的嚴重程度、此前卒中的位置和神經(jīng)血管成像的特征對本次溶栓的sICH風險增加做出最佳的定量與定性評價，均仍不明確。理論上，隨著距上次缺血性卒中發(fā)生時間的增加，溶栓誘發(fā)本次缺血性卒中發(fā)生出血轉(zhuǎn)化的風險會不斷下降（例如，1個月前發(fā)生卒中，本次卒中溶栓有很高的風險，2個月前發(fā)生卒中，本次為中度風險，3個月前發(fā)生卒中則風險更低）?；诠Ｋ来笮　乐爻潭?、位置和距上次的發(fā)生時間對風險分層做進一步研究將在對推薦做出調(diào)整前對臨床醫(yī)師有所幫助。

15.2 3個月內(nèi)缺血性卒中病史：建議

（1）對此前3個月內(nèi)有卒中病史的急性缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療可能是有害的（Ⅲ級推薦；B級證據(jù)）。

（2）有增加sICH和相關(guān)發(fā)病率與死亡率的風險，但尚未得到證實（Ⅱ級推薦；B級證據(jù)）。

（3）在進行溶栓入組篩選時應(yīng)對潛在的風險進行討論，并在制訂決策時將其與預(yù)期的獲益進行權(quán)衡（Ⅰ級推薦；C級證據(jù)）。

16 活動性內(nèi)出血或21 d內(nèi)胃腸道及泌尿生殖道出血史

2013年AHA/ASA指南、原始的FDA說明和NINDS與ECASS兩項試驗均將活動性內(nèi)出血或21 d內(nèi)胃腸道或泌尿道出血病史列為阿替普酶治療的一項排除標準。然而，說明書將活動性內(nèi)出血列為禁忌證，而將近期胃腸道或泌尿生殖道出血列為慎用。修訂的FDA處方信息仍將胃腸道或泌尿生殖道出血列為慎用，但未對距末次出血的時間做出具體說明。歐洲指南、ECASSⅠ、ECASSⅢ和卒中治療安全保證研究-監(jiān)測研究（Safe Implementation of Thrombolysis in Stroke-Monitoring Study，SITS-MOST）均允許這一亞組患者可以進行系統(tǒng)溶栓。值得注意的是，目前并無A或B級證據(jù)支持將此作為應(yīng)用阿替普酶的禁忌證。

盡管我們對回顧的文獻進行了仔細的選擇，但并無文獻在二級摘要和文稿審查中與感興趣人群直接相關(guān)。有趣的是，有關(guān)腸系膜缺血患者動脈內(nèi)應(yīng)用阿替普酶的經(jīng)驗占據(jù)了文獻檢索的主要部分，且似乎有相對安全的出血風險，但這對急性缺血性卒中患者進行靜脈阿替普酶治療的應(yīng)用有限。Guillan等和Meretoja等對超說明阿替普酶應(yīng)用進行的廣泛回顧性研究拓展了對這一議題的理解。

Guillan等對一單中心的269例按說明使用和236例超說明使用阿替普酶的患者進行回顧發(fā)現(xiàn)，兩組的sICH發(fā)生率或3個月時死亡率差異無顯著性。超說明使用阿替普酶的患者中有7例伴有“可增加出血風險的系統(tǒng)性疾病”。其中7例為播散性乳腺癌，2例為胃癌，1例為慢性肝病，1例為結(jié)腸癌。無患者發(fā)生嚴重出血并發(fā)癥。

相似的，在Meretoja等進行的單中心阿替普酶超說明使用的回顧性分析中，包含1例有1周血尿史的患者和1例伴有活動性肝炎的患者。2例患者均未出現(xiàn)sICH，其90 d時的改良Rankin量表（modified Rankin Scale，mRS）得分分別為1分和3分。

現(xiàn)存的相關(guān)文獻極少。盡管目前報道的幾例近期伴有胃腸道或泌尿生殖道出血事件的患者對靜脈應(yīng)用阿替普酶耐受良好，仍需進一步的證據(jù)予以證明。從臨床角度而言，將伴有已知出血來源或結(jié)構(gòu)損傷的患者區(qū)別于那些胃腸道或泌尿生殖道出血來源不明的患者是有價值的。伴有實體惡性腫瘤或明確的潰瘍或靜脈曲張的患者，在發(fā)生系統(tǒng)性出血進行硬化劑或栓塞治療時有明確的治療目標。重要的是，支持這些患者出血風險增加的證據(jù)很少。相反的，此前胃腸道或泌尿生殖道出血來源不明的患者，其進行系統(tǒng)性溶栓的風險并不十分明確。

最后，伴有近期胃腸道或泌尿生殖道出血史的急性卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的安全性尚未明確；出血事件距本次急性卒中時間＞7 d的患者，其進行溶栓的出血風險可能較低。

16.1 活動性內(nèi)出血或21 d內(nèi)胃腸道/泌尿生殖道出血史：建議

（1）已報道的文獻支持過去存在胃腸道/泌尿生殖道出血史的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的出血風險較低。對這些患者靜脈應(yīng)用阿替普酶治療可能是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。

（2）應(yīng)將伴有胃腸道惡性腫瘤或21 d內(nèi)有出血事件的卒中患者視為高?；颊?，對其靜脈應(yīng)用阿替普酶可能是有害的（Ⅲ級推薦；C級證據(jù)）。

17 既往7 d內(nèi)不易壓迫處血管的動脈穿刺

FDA說明將此前有不宜壓迫處的血管穿刺列為慎用阿替普酶，而2013年AHA/ASA指南將7 d內(nèi)不易壓迫處的動脈穿刺作為一項排除標準。

基于專家共識，本次急性卒中發(fā)生前1周內(nèi)有不易壓迫血管的動脈穿刺史是急性卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的一項禁忌證。一些重癥患者進行鎖骨下或頸內(nèi)靜脈導管置入時，高達8%的患者會在操作時被無意間穿刺到鄰近動脈。除去復蘇重癥患者時需進行中央靜脈導管置入外，進行起搏或除顫器管道、透析導管、肺動脈導管或經(jīng)導管心臟瓣膜置入時，均會觸及不易壓迫的靜脈。值得注意的是，與目前靜脈應(yīng)用阿替普酶研究中的一般人群相比，接受以上任一操作的患者可能身體狀況更差，其應(yīng)用靜脈阿替普酶治療的風險與獲益比可能有很大不同。

一般的人工壓迫很難觸及鎖骨下和腋動脈，而壓迫頸動脈可能會導致嚴重并發(fā)癥，包括腦缺血、出血或死亡。臨床觀察到存在中央靜脈置管的抗凝患者出血增加及不易壓迫處血管出血可能無法控制而危及生命均支持將此條作為排除標準，盡管并無文獻支持或反對這一推薦。盡管有相應(yīng)的治療措施，如手術(shù)或血管內(nèi)介入治療（例如經(jīng)皮動脈縫合器置入、氣囊填塞或使用覆膜支架），但這并不能解決這一問題，因為這些操作會顯著增加溶栓患者的出血風險。

17.1 既往7 d內(nèi)不易壓迫處血管的動脈穿刺：建議

卒中發(fā)生前7 d內(nèi)有不宜壓迫處動脈穿刺史的急性卒中患者，其靜脈應(yīng)用阿替普酶的安全性和有效性尚不明確（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。

18 不可控制的高血壓、嚴重高血壓、反復高血壓或需積極治療的高血壓

極高的或不可控制的高血壓（收縮壓＞185 mmHg或舒張壓＞110 mmHg）分別是2013年AHA/ASA指南和原始FDA說明的排除標準和禁忌證。更新的FDA標識未對“近期嚴重的不可控高血”做出任何具體的閾值說明。不可控制的或嚴重高血壓（≥2次連續(xù)測量收縮壓＞185 mmHg或舒張壓＞110 mmHg）是現(xiàn)實實踐中靜脈應(yīng)用阿替普酶的常見排除標準，特別是當降壓治療無法使患者的血壓很快得到控制時。在SITS和遵循指南臨床研究（Get With The Guidelines，GWTG）登記的4期試驗中，就診時高血壓與靜脈阿替普酶治療后sICH風險增加相關(guān)。血壓越高，風險越大。澳大利亞鏈激酶（Australian Streptokinase，ASK）試驗是唯一一項未將收縮壓＞185 mmHg的患者排除的溶栓試驗。在ASK試驗中，極高血壓與極高的嚴重出血風險相關(guān)聯(lián)?；谶@些4期試驗和ASK試驗，若無法將患者的收縮壓控制低于185 mmHg，則不應(yīng)對其給予靜脈阿替普酶治療。在沒有進一步隨機試驗的情況下，不提倡降低血壓閾值。強化降壓與溶栓卒中研究（Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study，ENCHANTED）試驗計劃將接受靜脈阿替普酶治療的患者隨機分配至2種血壓管理方案（標準為＜185 mmHg；強化為140～150 mmHg）。

可供指導血壓降至何種水平為安全的文獻有限。卒中發(fā)生后24 h內(nèi)急性降壓使血壓降低過大可使不良反應(yīng)（如卒中進展）的發(fā)生率增高。然而，目前并無研究支持靜脈應(yīng)用阿替普酶前血壓降低與結(jié)局不良相關(guān)聯(lián)。只要收縮壓可降至185 mmHg或更低，舒張壓可降至110 mmHg或更低，無論通過何種必要措施，患者仍適于進行靜脈阿替普酶治療。

18.1 不可控制的高血壓、嚴重高血壓、反復高血壓或需積極治療的高血壓：建議

（1）經(jīng)降壓藥物治療后血壓可安全下降（至＜185/110 mmHg）且經(jīng)醫(yī)師評估其血壓可在開始治療前維持穩(wěn)定的患者，推薦對其進行靜脈阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；B級證據(jù)）。

（2）若對患者給予了降壓藥物，醫(yī)師應(yīng)確保在開始靜脈阿替普酶治療前患者的血壓穩(wěn)定于較低水平，且在靜脈應(yīng)用阿替普酶后其血壓維持低于180/105 mmHg至少24 h（Ⅰ級推薦；B級證據(jù)）。

19 顱內(nèi)出血病史

根據(jù)原始的FDA說明和2013年AHA/ASA指南，顱內(nèi)出血（intracerebral hemorrhage，ICH）病史是卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的禁忌證或排除標準。近期更新的說明僅將近期ICH列為慎用并將ICH移出了禁忌證。與此前對靜脈應(yīng)用阿替普酶的排除標準進行的回顧相似，目前檢索到的文獻僅提供了一些有關(guān)此類患者的大型回顧性綜述。缺乏此議題的相關(guān)數(shù)據(jù)可能是修訂版FDA說明將ICH病史移出禁忌證，并僅將近期ICH列為慎用的原因。FDA將如何定義“近期”仍不清楚。有趣的是，探索靜脈應(yīng)用阿替普酶前通過磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）檢測腦微出血（cerebral microbleeds，CMB）存在的研究可能會使我們更深入地認識這一卒中患者亞群。從病理生理學角度而言，這些微出血的成因仍不明確，可能是再灌注損傷或腦血流自動調(diào)節(jié)功能破壞的一種反映形式。因此應(yīng)用阿替普酶后出現(xiàn)這些損傷可能是不相關(guān)的或人為的。

Kvistad等發(fā)現(xiàn)130例按說明治療的患者和135例超說明靜脈應(yīng)用阿替普酶的患者，其ICH發(fā)生率相當。然而，唯一1例此前有ICH的患者在應(yīng)用阿替普酶后發(fā)生了sICH。Meretoja等對1例此前有ICH的患者和2例此前有SAH且未接受手術(shù)的患者進行了靜脈阿替普酶治療，3例患者應(yīng)用阿替普酶后均未出現(xiàn)ICH。

Aleu等及Matz與Brainin均對有關(guān)卒中患者超說明進行溶栓的近期文獻進行了回顧，均未發(fā)現(xiàn)有存在ICH史的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的報道。通過對Medline和Google學術(shù)搜索自1995年12月-2006年3月的檢索，Aleu等發(fā)現(xiàn)了24例患者在應(yīng)用阿替普酶前經(jīng)MRI檢測存在微出血。5例患者接受了動脈內(nèi)阿替普酶治療，19例患者接受了傳統(tǒng)的靜脈阿替普酶治療，每組中僅各有1例發(fā)生了sICH。相似的，Matz和Brainin發(fā)現(xiàn)“沒有已發(fā)表的數(shù)據(jù)揭示存在腦出血病或顱內(nèi)出血病史患者的溶栓結(jié)局”。

溶栓前卒中成像分析出血風險（Bleeding Risk Analysis in Stroke Imaging Before Thrombolysis，BRASIL）研究使用卒中發(fā)病6 h內(nèi)的MRI來檢測CMB的存在與數(shù)量。在510例卒中患者中共檢測到242處CMB。Fisher確切概率檢驗顯示有和無CMB組應(yīng)用阿替普酶后的sICH發(fā)生率差異無顯著性。此外，個體CMB的數(shù)量增加（即＞5）也并不意味著其sICH風險增加。該研究中應(yīng)用阿替普酶后的絕對sICH風險為3.1%。

總之，sICH風險可能與此前ICH導致的腦軟化體積相關(guān)，無論此前的ICH是否發(fā)生于與本次急性卒中相同的血管流域，以及ICH與本次卒中的時間間隔如何。在缺乏支持數(shù)據(jù)的情況下，治療醫(yī)師應(yīng)使用這些因素對這一患者亞群靜脈應(yīng)用阿替普酶的sICH風險進行分層。考慮到伴有急性CMB的患者其總體的ICH發(fā)生率較低，伴有更遠期ICH的患者其sICH風險不可能超過靜脈應(yīng)用阿替普酶帶來的獲益。對上述因素給予適當?shù)目剂坎Υ饲按嬖陲B內(nèi)疾病的患者進行卒中模擬?。╯troke mimics，SM）的鑒別后，對這一患者亞群給予靜脈阿替普酶治療可能是合理的。

19.1 顱內(nèi)出血病史：建議

（1）研究并不顯示靜脈阿替普酶治療可增加伴有CMB患者的sICH發(fā)生率。因此對這些患者進行靜脈阿替普酶治療是合理的（Ⅱa級推薦；B級證據(jù)）。

（2）對有顱內(nèi)出血病史的患者進行靜脈阿替普酶治療可能是有害的（Ⅲ級推薦；C級證據(jù)）。

20 未破裂動脈瘤

2013年AHA/ASA指南將顱內(nèi)動脈瘤列為卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的一項禁忌證或排除標準；FDA說明將其列為慎用。

一項系統(tǒng)綜述與meta分析顯示，普通人群的未破裂動脈瘤發(fā)生率為2%～3%。有關(guān)顱內(nèi)未破裂動脈瘤患者靜脈應(yīng)用阿替普酶安全性的數(shù)據(jù)均來自病例報道與病例系列研究。隨著非侵襲性影像技術(shù)[如計算機斷層掃描（computed tomography，CT）或磁共振血管成像（magnetic resonace angiography，MRA）]在考慮溶栓的急性卒中患者中的應(yīng)用增加，意外發(fā)現(xiàn)動脈瘤也將越來越具有臨床意義。最大的病例系列研究包含22處未破裂動脈瘤，其中73%位于前循環(huán)，27%其直徑≥5 mm。伴或不伴動脈瘤患者的ICH發(fā)生率相似。其他病例系列也提示，與無動脈瘤的患者相比，存在未破裂動脈瘤的患者進行靜脈阿替普酶治療其ICH風險無顯著增加。盡管受選擇偏倚所限，但這些病例系列研究提示，無意發(fā)現(xiàn)存在動脈瘤的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶是安全的。目前并無數(shù)據(jù)評價存在大型或巨大動脈瘤的患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的安全性，這可能會使ICH的風險增加。

20.1 未破裂動脈瘤：建議

（1）若急性缺血性卒中患者已知存在小型或中等（＜10 mm）未破裂且未治療的顱內(nèi)動脈瘤，對其靜脈應(yīng)用阿替普酶是合理的，可以給予推薦（Ⅱa級推薦；C級證據(jù)）。

（2）存在巨大未破裂且未治療顱內(nèi)動脈瘤的急性缺血性卒中患者靜脈應(yīng)用阿替普酶的獲益和風險尚未得到證實（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。

21 顱內(nèi)血管畸形

2013年AHA/ASA指南指出，存在顱內(nèi)動靜脈畸形的患者是阿替普酶治療的禁忌證。并已被FDA列入應(yīng)用警告范圍內(nèi)。

顱內(nèi)血管畸形包括海綿狀血管瘤、毛細血管擴張癥、靜脈發(fā)育異常、動靜脈畸形及動靜脈瘺。各種血管畸形的自發(fā)出血風險不等，與血管畸形的種類及其結(jié)構(gòu)有關(guān)。目前有限的數(shù)據(jù)支持血管畸形患者應(yīng)用阿替普酶的安全性。單篇病例報道動靜脈畸形、海綿狀血管畸形、硬腦膜動靜脈瘺患者應(yīng)用阿替普酶治療的安全性。考慮到顱內(nèi)血管畸形患者自發(fā)出血的風險以及目前在此類患者中應(yīng)用阿替普酶治療的經(jīng)驗有限，對于伴有顱內(nèi)血管畸形的卒中患者溶栓治療的安全性尚未形成共識。

21.1 伴有顱內(nèi)血管畸形卒中患者的治療建議

（1）對于伴有未破裂的以及未經(jīng)治療的顱內(nèi)血管畸形的缺血性卒中患者，使用阿替普酶治療的必要性及風險尚未清楚（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。

（2）鑒于此類患者伴有自發(fā)顱內(nèi)出血的風險，如果使用阿替普酶治療的收益（如卒中后嚴重的神經(jīng)功能缺損、嚴重的致殘及致死）遠遠大于繼發(fā)治療的出血風險，則可以考慮使用（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。

22 顱內(nèi)腫瘤

2013年AHA/ASA指南指出，存在顱內(nèi)腫瘤的患者是阿替普酶治療的禁忌證。并已被FDA列入應(yīng)用警告范圍內(nèi)。

顱內(nèi)腫瘤分為腦內(nèi)腫瘤及腦外腫瘤?？紤]到解剖及組織學影響因素，伴有顱內(nèi)腫瘤患者使用阿替普酶可能激活溶血系統(tǒng)，進而帶來一定的風險。更為重要的是，多中心膠質(zhì)母細胞瘤在影像學上可能與卒中相似，多篇病例報道顯示多中心膠質(zhì)母細胞瘤患者應(yīng)用阿替普酶治療后出現(xiàn)ICH。

Neil和Ovbiagele報道一例橋小腦腳區(qū)聽神經(jīng)鞘瘤及一例枕葉腦膜瘤患者應(yīng)用阿替普酶，均未出現(xiàn)顱內(nèi)出血。在Guillan等一項關(guān)于阿替普酶應(yīng)用的回顧性研究中包括3例腦膜瘤，1例膽脂瘤，1例鼻旁腫瘤患者，所有患者并未出現(xiàn)ICH。Hsieh和Chen等報道過腦膜瘤患者使用阿替普酶。Etgen等報道過腦腫瘤患者使用阿替普酶，其中包括12例腦膜瘤，僅有1例多中心膠質(zhì)母細胞瘤患者出現(xiàn)ICH。文獻分析顯示，腦外腫瘤患者應(yīng)用阿替普酶治療后無一例出現(xiàn)ICH。

多中心膠質(zhì)母細胞瘤及其他膠質(zhì)瘤患者應(yīng)用阿替普酶治療后顱內(nèi)出血率不同。Garcia等報道一例疑似缺血性卒中的患者應(yīng)用阿替普酶治療，后證實為多中心膠質(zhì)母細胞瘤。Guillan等報道1例多中心膠質(zhì)母細胞瘤和1例膠質(zhì)增生的疑似卒中患者應(yīng)用阿替普酶后均發(fā)現(xiàn)ICH。而Grimm和DeAngelis報道應(yīng)用阿替普酶后僅有多中心膠質(zhì)母細胞瘤出現(xiàn)ICH；且出血發(fā)生在應(yīng)用阿替普酶20 d后，出血部位在腫瘤內(nèi)部，出血與應(yīng)用阿替普酶后溶血系統(tǒng)亢進并無明顯關(guān)聯(lián)性。關(guān)于伴有顱內(nèi)腫瘤的卒中患者應(yīng)用阿替普酶治療是否合適的討論詳見下文。

對于伴有顱內(nèi)腫瘤的卒中患者，溶栓可能增加出血的風險。Rubinshtein等報道了2例伴有垂體微腺瘤的心肌梗死患者，使用阿替普酶及鏈激酶治療后均未發(fā)現(xiàn)出血。Han等報道伴有多中心膠質(zhì)母細胞瘤的肺栓塞患者使用阿替普酶治療后未發(fā)現(xiàn)出血。

盡管目前有關(guān)顱內(nèi)腫瘤患者應(yīng)用阿替普酶僅限于幾篇病例報道，但溶栓治療在顱內(nèi)腦外腫瘤患者中是安全的。盡管多中心膠質(zhì)母細胞瘤可輕度增加ICH的風險，但多中心膠質(zhì)母細胞瘤導致的急性意識障礙則對臨床提出了挑戰(zhàn)；對于這類患者應(yīng)用阿替普酶治療的報道中大多將多中心膠質(zhì)母細胞瘤誤診為卒中。因此，顱內(nèi)腫瘤并非是阿替普酶的絕對禁忌證。而目前關(guān)于顱內(nèi)轉(zhuǎn)移瘤的出血風險研究，如腎細胞癌、膽管癌、黑色素細胞瘤等，缺乏足夠的數(shù)據(jù)。而腫瘤的組織病理學、部位及其自身出血風險可以為患者使用阿替普酶提供合理的建議。

22.1 伴有顱內(nèi)腫瘤卒中患者的治療建議

（1）對于伴有顱內(nèi)腦外腫瘤的缺血性卒中患者，可以使用阿替普酶進行治療（Ⅱa級推薦；C級證據(jù)）。

（2）對于伴有顱內(nèi)腦內(nèi)腫瘤的缺血性卒中患者，使用阿替普酶治療可能存在潛在的風險（Ⅲ級推薦；C級證據(jù)）。

23 嚴重共患病

FDA指出，對于下列患者使用阿替普酶治療提出警告：凝血系統(tǒng)功能缺陷（如繼發(fā)于嚴重的肝功能障礙）、腎臟疾病、其他可引起嚴重出血的疾病。但在2013版的AHA/ASA指南中并未提到此點。

8.3%～14%的卒中患者伴有嚴重的系統(tǒng)性疾病，不能使用阿替普酶治療。在一項納入73例嚴重系統(tǒng)性疾病患者的研究中發(fā)現(xiàn)，9例患者（12.3%）由于嚴重的預(yù)后不良而不能使用阿替普酶治療（其中8例患者存在癡呆）。此外，一些其他的系統(tǒng)性疾病是否可以使用阿替普酶治療有待討論，包括嚴重的肝腎疾病、癡呆、惡性腫瘤及卒中復發(fā)。

23.1 先前存在的癡呆

FDA和2013版AHA/ASA指南中均未將先前存在癡呆列入缺血性卒中阿替普酶治療的禁忌證中。

先前存在癡呆的卒中患者很少使用阿替普酶治療，即使接受再灌注治療，發(fā)病前伴有癡呆的卒中患者預(yù)后更差。由于可能伴有淀粉樣血管病變或微出血，因此，癡呆是否可以預(yù)測溶栓治療后并發(fā)癥的風險目前尚未確定。在一項涉及全國住院患者的病例對照研究中，將伴有癡呆的溶栓患者與不伴有癡呆的溶栓患者相比，兩組之間ICH風險（5.8%vs4.5%，P=0.45）和致死率（17.4%vs14.5%，P=0.31）的差異無顯著性。但與未接受溶栓治療的患者相比，接受溶栓治療的癡呆患者出血風險（OR2.8，95%CI1.82～4.32）及致死率（OR2.13，95%CI1.43～3.17）更高。此外，癡呆還是阿替普酶治療后死亡結(jié)局的一個獨立預(yù)測指標。在一項加拿大注冊的卒中研究中，將伴有癡呆的卒中患者與不伴有癡呆的卒中患者進行1∶1匹配研究發(fā)現(xiàn)，在總共接受阿替普酶治療的198例患者中，出血風險[相對風險（relative risk，RR）1.27，95%CI0.69～2.35]、癥狀性出血風險（RR1，95%CI0.47～2.13）、30 d致死率（RR1.27，95%CI0.6～1.55）差異無顯著性。癡呆患者致殘率更高（RR1.22，95%CI0.98～1.52）。

23.2 惡性腫瘤

FDA和2013版AHA/ASA指南中均未將惡性腫瘤列入缺血性卒中阿替普酶治療的禁忌證中。

惡性腫瘤是缺血性卒中不良預(yù)后的獨立預(yù)測指標。一些風險指標將惡性腫瘤作為預(yù)測死亡和殘疾的指標?？紤]到腫瘤患者的生存期，在溶栓及隨訪研究中將已診斷腫瘤的患者排除在外，同時患者從溶栓治療中的獲益也會因其有限的生存期而大打折扣。目前僅有小部分研究報道惡性腫瘤患者阿替普酶的治療。其中一項研究納入38例惡性腫瘤的卒中患者（無腦轉(zhuǎn)移瘤），應(yīng)用阿替普酶治療并未提高sICH風險。而關(guān)于顱內(nèi)腫瘤及心臟內(nèi)腫瘤患者溶栓治療的相關(guān)問題則在其他部分討論。

23.3 卒中復發(fā)

急性腎病、血糖調(diào)節(jié)紊亂、急性系統(tǒng)性感染、醫(yī)源性藥物使用可能使既往罹患卒中的患者卒中復發(fā)甚至加重，使其神經(jīng)系統(tǒng)癥狀進一步惡化。一項研究顯示，在104例表現(xiàn)為卒中癥狀的患者中，11例患者被證實為卒中復發(fā)（10.6%）。出現(xiàn)卒中癥狀的患者可能既往存在卒中或短暫性腦缺血發(fā)作（transient ischemic attack，TIA）病史，或存在認知功能障礙。與明確診斷為卒中的患者相比，這部分患者可表現(xiàn)為半球失語不伴偏癱、急性意識模糊、意識水平下降等卒中非特異性癥狀。

23.4 伴有嚴重系統(tǒng)性疾病卒中患者的治療建議

（1）對于終末期腎病接受血液透析、活化部分凝血活酶時間（activated partial thromboplastin time，aPTT）正常的卒中患者，可以使用阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；C級證據(jù)）。而aPTT升高的患者使用阿替普酶治療出血風險升高。

（2）對于先前存在癡呆的卒中患者，可從阿替普酶治療中獲益（Ⅱb級推薦；B級證據(jù)）?；颊咦陨韺ι钯|(zhì)量的要求及發(fā)病前患者總體功能水平?jīng)Q定了阿替普酶治療是否可提供具有臨床意義的收益。

（3）對于伴有惡性腫瘤的卒中患者，阿替普酶治療的安全性及有效性有待研究（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。如果患者不存在其他禁忌證，如凝血功能正常、近期未接受手術(shù)且無系統(tǒng)性出血傾向，且生存期大于6個月，則患者可從阿替普酶治療中獲益。

24 先前殘疾

FDA和2013版AHA/ASA指南中均未將先前殘疾列入缺血性卒中阿替普酶治療的禁忌證中。

臨床中應(yīng)用阿替普酶應(yīng)考慮患者是否先前存在殘疾。隨著人群年齡的增長及壽命的延長，許多疾病發(fā)病情況逐漸增多，臨床上急性卒中患者發(fā)病前可能存在殘疾。臨床上定義先前殘疾為mRS評分≥2，是卒中結(jié)局及延長住院時間的獨立預(yù)測因素。先前殘疾的發(fā)病率依年齡和國家種族而不同。一項來自巴西的隊列研究顯示（N=2407，平均年齡67.7歲）在卒中患者，先前殘疾（mRS評分≥3）占32.6%。另一項來自英國的阿替普酶治療研究顯示（N=37 151）卒中患者先前殘疾的發(fā)病率隨年齡增長（60歲以下年齡人群為3.8%～8.6%，90歲以上人群33.7%～46.9%）。而接受阿替普酶治療的患者更傾向于沒有先前殘疾，生活尚可自理（mRS評分≤1）。另一項來自加拿大的研究（N=12 686）也支持這一結(jié)論：接受阿替普酶治療的患者沒有先前殘疾的占88.7%，未接受阿替普酶治療的患者沒有先前殘疾的占77.5%（P＜0.001）。瑞典登記的卒中研究顯示（N=2505），0.6%先前殘疾并生活不能自理的患者接受阿替普酶治療，而3.8%無先前殘疾且生活可自理的患者接受阿替普酶治療。無先前殘疾且生活自理可以提高阿替普酶治療率的5倍（OR5.11，95%CI3.29～7.92）。

觀察性研究顯示，卒中前mRS評分每增長1分，相當于年齡增加5歲。另一項研究顯示，年齡及卒中發(fā)病前美國國立衛(wèi)生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS）評分是患者能否出院回家的獨立預(yù)測指標。一項來自澳大利亞的研究顯示（N=566），卒中發(fā)病前的居住條件、行走能力（通過運動評價量表評價）及年齡可以預(yù)測99%的卒中患者能否出院回家，準確率達87.3%。卒中前運動評價量表（Motor Assessment Scale）評分每增加1分，卒中患者便可增加1.66倍的出院回家概率（95%CI1.28～2.27，P＜0.001）。其他影響出院回家的因素還包括患者獨立能力、婚姻狀態(tài)和社會經(jīng)濟情況。

有趣的是，先前殘疾的患者大多被排除在隨機對照研究之外。在NINDSⅡ期研究中，共有48例患者存在先前殘疾（7.7%），其中24例接受阿替普酶治療，另24例接受安慰劑治療。年齡、基線NIHSS評分高、糖尿病及先前殘疾均可降低卒中發(fā)病3個月后的臨床結(jié)局。先前殘疾的卒中患者接受阿替普酶治療3個月后的預(yù)后水平較沒有先前殘疾的卒中患者更差（25%vs52.4%，OR0.2，95%CI0.07～0.62，匹配年齡及基線NIHSS評分）。而對于先前殘疾的卒中患者，接受阿替普酶治療3個月后較接受安慰劑治療更能獲益（25%vs12.5%，OR2.33，95%CI0.51～10.7），但寬的95%CI分布較難解釋。Foell的研究團隊分析了接受阿替普酶治療的卒中患者先前殘疾狀態(tài)對3個月預(yù)后的影響，同時將他們的研究成果與NINDSⅡ期試驗結(jié)果對比發(fā)現(xiàn)，與卒中前肢體功能正常的患者相比，卒中前殘疾的患者具有更高的致死率及致殘率。

目前常用的二分變量分析法（如mRS結(jié)果）具有一定的局限性，特別是對于先前殘疾患者根據(jù)mRS評分分為生活能力自理（mRS評分0～2）及無殘疾（mRS評分0～1）。為了克服這個問題，采用偏移分析方法，根據(jù)卒中前患者mRS評分判定患者神經(jīng)功能的好轉(zhuǎn)情況。在NINDSⅡ期及ECASSⅡ期研究中，與安慰劑組對比，卒中后使用阿替普酶治療6 h以上患者神經(jīng)功能可獲得明顯好轉(zhuǎn)（NINDS研究結(jié)果：OR1.6，95%CI1.21～2.11；ECASSⅡ期研究結(jié)果：OR1.32，95%CI1.02～1.71）。然而不同分層的基線數(shù)據(jù)的差別使得偏移分析的有效性大打折扣，因而與二分變量分析法相比，偏移分析法的優(yōu)勢不甚明顯。Karlinski等針對SITS-EAST研究中7250例患者卒中前是否存在殘疾，判定應(yīng)用阿替普酶治療后患者的不同結(jié)局預(yù)后。研究發(fā)現(xiàn)，5995例患者（82%）卒中前mRS評分為0，791例患者（11%）卒中前mRS評分為1，293例患者（4%）卒中前mRS評分為2，171例患者（2%）卒中前mRS評分≥3。與卒中前mRS評分為0的患者相比，其他患者在卒中就診時年齡偏大，并且有其他的并發(fā)癥，神經(jīng)功能缺損更為嚴重。而卒中前是否存在殘疾與溶栓后是否出血的相關(guān)性無顯著性。而對于卒中前mRS評分為1、2及大于等于3的患者，溶栓治療3個月后死亡率明顯增加（OR分別為1.3，2及2.6），獲得良好預(yù)后的概率降低（評價指標：溶栓后mRS評分恢復為0～2或恢復到卒中前狀態(tài)水平，OR分別為0.8，0.41及0.59）。卒中前mRS評分為2及大于等于3的患者溶栓治療后獲得良好預(yù)后的概率相當（34%vs29%），盡管兩組患者的死亡率更高（48%vs39%）。

N I N D S研究中傷殘調(diào)整壽命年（disability-adjusted life-year，DALY）分析顯示，在校準卒中前殘疾狀態(tài)后，使用阿替普酶治療可使患者平均增加1.3年壽命。對于阿替普酶治療獲益的患者人群（約占整體研究患者人群的1/3），阿替普酶治療可使壽命增加平均4.5年。

24.1 療養(yǎng)護理、預(yù)期壽命及其他混雜因素

其他影響生活質(zhì)量的卒中前因素包括療養(yǎng)護理及預(yù)期壽命。對于長期接受療養(yǎng)護理的患者，溶栓治療存在爭議。由于長期接受療養(yǎng)護理的患者其生活需要他人照料，限制了這部分患者參與隨機對照研究，因此這部分的研究資料非常有限。觀察性研究顯示，長期接受療養(yǎng)護理或生活需要他人照料的患者，接受阿替普酶治療的比例較低。如在瑞典登記的卒中研究顯示（N=70 705），僅有1%（N=30）的來自福利機構(gòu)的患者接受阿替普酶治療，而另外有3.7%（N=2498）的來自非福利機構(gòu)的患者接受阿替普酶治療（P＜0.001）。

聯(lián)合委員會建議，預(yù)期壽命小于12個月的患者是阿替普酶治療的相對禁忌證。大多數(shù)預(yù)期壽命較短的患者，多伴有惡性腫瘤，具體情況正如上文所述。

先前存在神經(jīng)系統(tǒng)或精神系統(tǒng)癥狀的患者，在急診就診時，可能表現(xiàn)為類似卒中的癥狀，這部分患者的具體情況詳見下文。

24.2 先前殘疾的卒中患者的治療建議

先前殘疾并不是增加阿替普酶治療后顱內(nèi)出血的獨立危險因素，但可降低溶栓治療后神經(jīng)功能的恢復并增高死亡率。對于先前殘疾的急性卒中患者（mRS評分≥2）溶栓治療是合理的，但決策時除了mRS評分外，還應(yīng)考慮其他相關(guān)因素，包括生活質(zhì)量、社會支持、療養(yǎng)護理條件、溶栓治療后是否有監(jiān)護人、患者及家屬的意愿、護理的目標（Ⅱb級推薦；B級證據(jù)）。

25 血糖

2013版的AHA/ASA指南建議，血糖是阿替普酶治療前應(yīng)考慮的因素。NINDS2研究的入組標準中，阿替普酶治療的允許血糖范圍50～400 mg/dl。而最新的AHA/ASA指南中僅建議血糖低于50 mg/dl不適于阿替普酶治療。FDA重申了NINDS的標準“對于血糖低于50 mg/dl（2.7 mmol/L）或高于400 mg/dl（22.2 mmol/L）的患者，當出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀時，應(yīng)反復考慮是否符合卒中的診斷標準”。因此，對于血糖過低或過高的患者，當出現(xiàn)局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀，類似卒中發(fā)作的情況下，應(yīng)反復考慮是否可診斷為卒中。此外，GWTG卒中研究中血糖水平異常為阿替普酶治療禁忌證的1%左右。而此點禁忌證已被最新的FDA指南移除。

雖然低血糖導致的局灶性神經(jīng)性缺損癥狀少見，但在臨床上容易發(fā)生，系由于對能量需求較高的腦組織在低血糖狀態(tài)下產(chǎn)生無氧酵解，進而導致缺血性病變。在一項基于影像學的meta分析中，約20%的低血糖患者腦DWI呈現(xiàn)彌散受限改變，為腦組織缺血及低血糖的共同影像學改變。但低血糖患者往往當出現(xiàn)意識改變、癲癇發(fā)作及大汗等癥狀情況下才會出現(xiàn)某些卒中類似癥狀。研究顯示，在疑似卒中的癥狀中，僅有小于1%的癥狀可由低血糖解釋。此外，另一項大規(guī)模的研究中（N=1460），4例高血糖患者（0.3%）出現(xiàn)類似卒中癥狀。而其他研究發(fā)現(xiàn)，由于血糖紊亂導致的毒性代謝綜合征，占急性卒中臨床癥狀的2.9%。其他的由血糖紊亂導致的類似卒中癥狀將在下文闡述。

在NINDS2研究中，為了避免類卒中癥狀患者的隨機效應(yīng)，研究更多關(guān)注患者的不良預(yù)后，包括自發(fā)性腦出血，后者被認為是高血糖的結(jié)果之一。此外，高血糖還會加重卒中后腦組織的缺血并降低血管再生的概率。值得關(guān)注的是，除了基線期高血糖外，卒中后的持續(xù)性高血糖在預(yù)測上述不良結(jié)局中占更大比例。對于血糖水平極低或極高的卒中患者，應(yīng)用阿替普酶治療意味著增加顱內(nèi)自發(fā)出血的風險。在SITS-東歐（SITS-Eastern Europe，SITSEAST）研究中（N=5461），14例患者（0.2%）血糖大于400 mg/dl，1例患者血糖小于50 mg/dl，這些患者在應(yīng)用阿替普酶治療后顱內(nèi)自發(fā)出血風險（未校正的OR5.91，P=0.03）及不良結(jié)局發(fā)生率（未校正的OR8.59，P=0.064）升高。在虛擬國際卒中試驗檔案（Virtual International Stroke Trials Archive，VISTA）研究中，6例血糖大于400 mg/dl及5例血糖小于50 mg/dl患者接受阿替普酶治療，與對照組相比，這些患者顱內(nèi)出血風險及不良結(jié)局事件與血糖水平并未明顯相關(guān)性?？紤]到急性卒中患者存在血糖水平異常的比例很低、阿替普酶治療的安全性、卒中后持續(xù)性高血糖對預(yù)后的不良影響，以及糖尿病患者出現(xiàn)缺血性卒中時血糖異常，對于血糖異常的卒中患者（血糖小于50 mg/dl或大于400 mg/dl）在應(yīng)用阿替普酶治療時應(yīng)控制血糖在正常水平范圍內(nèi)（如靜脈輸注葡萄糖或使用胰島素），同時對這類患者神經(jīng)系統(tǒng)查體應(yīng)在短暫時間內(nèi)快速完成（15 min內(nèi)）。對于血糖水平正常的持續(xù)性神經(jīng)系統(tǒng)缺血癥狀患者，阿替普酶為合理的治療手段。但目前關(guān)于這方面的研究仍然缺乏。

25.1 血糖水平異常的卒中患者的治療建議

（1）推薦基線血糖水平大于50 mg/dl的患者應(yīng)用阿替普酶治療（Ⅰ級推薦；A級證據(jù)）。

（2）血糖過低或過高均可導致類似卒中癥狀，在應(yīng)用阿替普酶治療前應(yīng)注意血糖水平。如果沒有血管不良事件，不推薦使用阿替普酶（Ⅲ級推薦；B級證據(jù)）。

（3）對于基線血糖大于400 mg/dl的卒中患者，如果血糖水平恢復正常，應(yīng)用阿替普酶治療是合理的（Ⅱb級推薦；C級證據(jù)）。

26 卒中發(fā)作時伴癲癇發(fā)作

最初FDA指南將卒中發(fā)病時癲癇發(fā)作列為阿替普酶治療的禁忌證，而2013版AHA/ASA指南將癲癇發(fā)作后遺留神經(jīng)功能障礙列為阿替普酶的相對排除標準。而最新的FDA指南則刪除了在癲癇發(fā)作下應(yīng)用阿替普酶的禁忌證及警告。

傳統(tǒng)觀點認為，癲癇發(fā)作為起病形式的卒中綜合征是阿替普酶治療的禁忌證。在這種情況下，局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀可能由癲癇發(fā)作后Todd麻痹造成，而與缺血性損傷關(guān)系不大。但這種情況并不能作為嚴格意義上的禁忌證，因為急性缺血性卒中伴發(fā)癲癇發(fā)作的概率較低。此外，對于類似卒中癥狀的患者溶栓治療后顱內(nèi)自發(fā)出血風險較低。而致癇灶的組織學特點較易造成混淆。在一項納入326例卒中患者的回顧性研究中，9例患者發(fā)病時出現(xiàn)癲癇發(fā)作，其中5例是由缺血灶直接導致的。

在已經(jīng)登記的卒中研究中，回顧性分析以癲癇發(fā)作起病的患者應(yīng)用阿替普酶治療的統(tǒng)計情況見表16。

英語語種的文獻報道中，總共有300例以癲癇發(fā)作起病的卒中患者應(yīng)用阿替普酶治療。這些患者中，僅有2例患者報道出現(xiàn)自發(fā)性ICH，其中1例曾有過腦腫瘤切除史，術(shù)后病灶為溶栓后出血病灶。如果臨床上以局灶性神經(jīng)系統(tǒng)癥狀起病的癲癇發(fā)作患者，在病因診斷上遇到困難疑惑的條件下，CT或MRI灌注學檢查有利于輔助治療決策的確定，但關(guān)于這方面目前缺乏系統(tǒng)性的臨床研究，而且對于大多數(shù)患者不能因等待輔助檢查結(jié)果而耽誤阿替普酶的溶栓治療。

從目前登記注冊的前瞻性卒中研究中看，急性卒中時癲癇發(fā)作不應(yīng)列為阿替普酶治療的絕對禁忌證。

表16 以癲癇發(fā)作起病的大于5例的卒中接受阿替普酶治療患者的統(tǒng)計

26.1 癲癇發(fā)作起病的卒中患者的治療建議

對于以癲癇發(fā)作起病的卒中患者，如果臨床證實癲癇由卒中造成且局灶性神經(jīng)系統(tǒng)缺損癥狀與發(fā)作后無關(guān)，則可以使用阿替普酶治療（Ⅱa級推薦；C級證據(jù)）。