馬曉榮，歐陽天祥

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述 評

腮腺嬰幼兒血管瘤的治療策略

馬曉榮，歐陽天祥

腮腺； 嬰幼兒血管瘤； 普萘洛爾； 手術(shù)治療; 口服藥物治療； 注射治療； 個性化綜合治療

嬰幼兒血管瘤是嬰幼兒常見的良性腫瘤之一，發(fā)病率為1.0%～10.0%，且存在明顯性別差異，女性多于男性，比例為3∶1～5∶1。由于種族不同，其發(fā)病率也稍有差異。高加索人種的發(fā)病率高達5.0%～10.0%；而在非洲裔的嬰幼兒中，發(fā)病率約為2.8%[1]。在早產(chǎn)兒中，低體質(zhì)量出生是嬰幼兒血管瘤發(fā)病的危險因素，體質(zhì)量每減少500 g，患血管瘤的風險可增加40.0%[2]。嬰幼兒血管瘤具有獨特的生命周期，基本分為兩個階段，包括增殖期和消退期。出生后2～4周被患兒家長發(fā)現(xiàn)，4周至6個月內(nèi)快速生長，6～8個月開始消退，80.0%患兒在7～12歲時就基本或完全消退。血管瘤的病因、病理、生長機制和生物學特性迄今尚不完全清楚。特殊部位和特殊類型的血管瘤一直是臨床治療的難題。嬰幼兒血管瘤好發(fā)于頜面頸部，筆者在前期臨床觀察數(shù)據(jù)統(tǒng)計時發(fā)現(xiàn)，約57.0%的嬰幼兒血管瘤發(fā)生于頜面頸部，而唾液腺也是經(jīng)常受累的器官。Batsakis[3]曾報道，累及唾液腺的嬰幼兒血管瘤中，超過90.0%的病例瘤體起源于腮腺組織，腮腺嬰幼兒血管瘤具有其獨特的生物學特性，臨床治療往往相當棘手。

1 腮腺嬰幼兒血管瘤的臨床表現(xiàn)及特點

腮腺區(qū)血管瘤在臨床上比較多見，約占兒童腮腺腫瘤的50.0%左右，病變往往累及單側(cè)腮腺區(qū)，少數(shù)病例累及雙側(cè)腮腺區(qū)，兩側(cè)發(fā)病率并無明顯差異。筆者前期回顧性研究收集了26例患兒，女性19例，男性7例;左側(cè)腮腺區(qū)發(fā)病為12例，右側(cè)腮腺區(qū)發(fā)病為13例，1例患兒累及雙側(cè)腮腺區(qū)[4]。腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤可通過其臨床表現(xiàn)、詢問病史及體格檢查作出初步診斷，核磁共振檢測有利于明確病灶侵犯的范圍以及區(qū)分病變?yōu)榫衷钚曰蚬?jié)段性，便于評估病變的嚴重性或?qū)α鲶w進一步增殖可能產(chǎn)生的并發(fā)癥進行預(yù)測。核磁共振檢測往往在T1加權(quán)顯示等信號，T2加權(quán)顯示高信號；增強檢測后，T1加權(quán)脂肪抑制后可顯示瘤體異質(zhì)性的增強影像。多普勒超聲檢查可以觀測增殖期瘤體滋養(yǎng)動脈，引流靜脈以及復(fù)雜的微動靜脈瘺。與其他部位嬰幼兒血管瘤相比，血管瘤位于腮腺深葉時往往發(fā)病不易被家長早期發(fā)現(xiàn)，而瘤體增殖較大后導(dǎo)致半側(cè)面部不對稱畸形時才引起家長的注意?；旌闲腿賲^(qū)嬰幼兒血管瘤在出生時或出生后不久皮膚即出現(xiàn)明顯的紅斑。病變范圍較小的腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤僅僅表現(xiàn)為局部隆起及紅斑，有30.0%～35.0%腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤往往累及鄰近組織或器官，最終發(fā)展為嚴重問題，包括氣道受壓導(dǎo)致呼吸受限，耳道堵塞引起不同程度的聽力功能受損。涉及同側(cè)眶內(nèi)的瘤體壓迫眼球或視神經(jīng)，可引起視力發(fā)育異常。快速增殖的瘤體內(nèi)存在大量動靜脈微瘺，局部血循環(huán)量明顯增加，導(dǎo)致患兒心臟負荷增加[5]?？焖僭鲋硨?dǎo)致瘤體中央?yún)^(qū)域組織缺血壞死引起潰瘍，并伴發(fā)感染，有研究統(tǒng)計，腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤潰瘍發(fā)生率約為60.0%，遠高于淺表血管瘤5.0%的潰瘍發(fā)生率。巨大的瘤體導(dǎo)致患兒嚴重容貌受損，造成家庭巨大心理、社交壓力。由于巨大深部嬰幼兒血管瘤瘤體內(nèi)存在大量動靜脈微瘺，這可能是血管瘤生長的動力之一。腮腺嬰幼兒血管瘤病理可表現(xiàn)為孤立性、局灶性或節(jié)段性分布腫塊。節(jié)段性血管瘤不同于局灶性血管瘤，更具有侵襲性，增殖期可延續(xù)至生后18～24個月[6]。

2 腮腺嬰幼兒血管瘤的手術(shù)治療

由于嬰幼兒血管瘤具有自我消退的特性，部分學者不建議積極治療，可采取等待觀察的策略。但對于部分巨大血管瘤患兒，由于瘤體本身對其他器官產(chǎn)生壓迫及功能障礙，積極治療已迫不及待，尤其是頭面頸部病灶。腮腺巨大血管瘤所產(chǎn)生的嚴重并發(fā)癥，比如氣道壓迫，使治療顯得更加迫切。在藥物治療無法解決嚴重并發(fā)癥的情況下，手術(shù)切除可能是唯一解救患兒生命或快速減輕嚴重并發(fā)癥的手段。在增殖期階段，手術(shù)指征包括危及生命的氣道梗阻，藥物治療無效情況下的瘤體大量出血以及潰瘍。手術(shù)方式包括瘤體部分切除或同時行腮腺切除術(shù)。然而棘手的問題是，腮腺嬰幼兒血管瘤并沒有完整的包膜組織，往往侵犯周圍組織，這種生長方式迫使瘤體完整切除變?yōu)椴豢赡?。因此，在增殖期間，手術(shù)的目的僅在于解除巨大瘤體產(chǎn)生的并發(fā)癥。此外，殘存的病灶仍會進一步增殖。面神經(jīng)損傷引起的周圍性面癱是手術(shù)切除的最大風險，血管瘤侵犯腮腺和周圍的面神經(jīng)分支時，采用傳統(tǒng)的腮腺切除手術(shù)，面神經(jīng)損傷的概率大幅增加。嬰幼兒面神經(jīng)分支極細，局部解剖結(jié)構(gòu)及解剖平面因巨大瘤體擠壓推移，分支位置變動很大，同時術(shù)中出血導(dǎo)致術(shù)野不清，均會導(dǎo)致面神經(jīng)損傷。神經(jīng)電生理團隊在術(shù)前進行面神經(jīng)走行定位，術(shù)中面神經(jīng)電位連續(xù)監(jiān)測對面神經(jīng)的醫(yī)源性損傷起到保護作用，但為了減少術(shù)中出血，術(shù)區(qū)往往注射含有少許腎上腺素的局部麻醉藥，這對面神經(jīng)電生理檢測存在干擾。對于消退后期殘存的問題，比如纖維組織堆積導(dǎo)致面部臃腫、皮膚松弛下垂、局部紅斑，手術(shù)時機選擇性更大，安全性較高，手術(shù)效果相對明確，對消退后期的腮腺嬰幼兒血管瘤手術(shù)治療基本得到廣大學者的認同。

3 腮腺嬰幼兒血管瘤的口服藥物治療

嬰幼兒血管瘤藥物治療包括皮質(zhì)類固醇激素、干擾素、長春新堿、普萘洛爾等。激素和干擾素在普萘洛爾應(yīng)用前是使用較廣泛的藥物。在治療較小的局限性病灶時，激素局部間質(zhì)注射即可控制。在處理較大病灶時，全身性應(yīng)用激素可使80.0%以上的患兒獲益，包括穩(wěn)定瘤體快速增殖、促進消退以及潰瘍愈合。在全身應(yīng)用激素無效或具有激素治療禁忌證的嬰幼兒血管瘤患兒中，二線用藥干擾素仍對80.0%以上的血管瘤有效，但干擾素也有較多且嚴重的不良反應(yīng)，包括發(fā)熱、白細胞減少、轉(zhuǎn)氨酶升高、神經(jīng)毒性癥狀等，限制了其在臨床上的應(yīng)用。然而，在腮腺嬰幼兒血管瘤中，激素和干擾素的應(yīng)用一直存在著爭議。部分學者認為，激素和干擾素治療腮腺區(qū)血管瘤的療效與治療其他部位血管瘤的療效相似。Greene等[5]通過回顧性研究對100例腮腺嬰幼兒血管瘤患兒的口服藥物療效進行分析，發(fā)現(xiàn)83.0%(56/67)患兒接受(8.8±3.8)個月激素治療后瘤體穩(wěn)定或快速消退。對激素無效的患兒再應(yīng)用干擾素治療，95.0%患兒獲得良好效果。該作者認為，激素和干擾素對腮腺區(qū)嬰幼兒血管瘤的療效與其他部位的血管瘤并無差別。也有學者研究發(fā)現(xiàn)，腮腺血管瘤對激素和干擾素具有抗藥性，這歸因于腮腺自身具有高代謝功能以及外分泌功能，巨大瘤體內(nèi)的大量動靜脈微瘺也使藥物的作用有所減弱。此外，Weiss等[7]對29例接受口服激素治療的腮腺嬰幼兒血管瘤患兒回顧性分析發(fā)現(xiàn)，所有患兒都經(jīng)歷了藥物治療帶來的嚴重并發(fā)癥，并且63.0%的患兒在停藥后瘤體復(fù)發(fā)。自普萘洛爾應(yīng)用于治療嬰幼兒血管瘤以后，口服激素或干擾素治療巨大腮腺嬰幼兒血管瘤已逐漸被放棄。

4 腮腺嬰幼兒血管瘤的普萘洛爾治療

2008年，法國Bordeaux兒童醫(yī)院Leaute-Labreze等[8]報道，使用普萘洛爾治療1例伴重癥血管瘤的心肌病和1例伴血管瘤的心輸出量增加患兒時，意外地發(fā)現(xiàn)血管瘤萎縮變小。此外，9例頜面部血管瘤患兒使用普萘洛爾,用藥后24 h血管瘤顏色變淺，體積呈不同程度地縮小。普萘洛爾幾乎對所有的嬰幼兒血管瘤均有效且并發(fā)癥少，不少學者推薦將普萘洛爾作為治療嬰幼兒血管瘤的首選藥物[9]。Sadykov等[10]報道利用普萘洛爾(2 mg/kg·d)治療71例頜面頸部嬰幼兒血管瘤(含5例腮腺部血管瘤)，隨訪發(fā)現(xiàn)普萘洛爾對所有入選病例均表現(xiàn)出良好療效，且未發(fā)生嚴重不良反應(yīng)。Morais等[11]報道了1例雙側(cè)腮腺嬰幼兒血管瘤伴破潰以及肝臟血管瘤的患兒在使用普萘洛爾(2 mg/kg·d)16個月后，腮腺及肝臟內(nèi)的瘤體已基本完全消退。國人對普萘洛爾的耐受能力較差、敏感性較高，對β受體阻斷藥的敏感性較白種人至少高2倍，因此，臨床應(yīng)用普萘洛爾治療血管瘤的劑量應(yīng)較國外小。前期臨床工作中，筆者應(yīng)用小劑量普萘洛爾(1 mg/kg·d)治療嬰幼兒血管瘤的6個月隨訪研究發(fā)現(xiàn)，49.4%患兒瘤體完全消退，23.6%患兒瘤體絕大部分消退，27.0%患兒瘤體部分消退[12]。小劑量普萘洛爾治療嬰幼兒血管瘤的不良反應(yīng)發(fā)生率較國外文獻報道的使用常規(guī)劑量不良反應(yīng)發(fā)生率低。較高的有效率及較低的不良反應(yīng)發(fā)生率為臨床治療帶來了更多保障。Zheng[13]報道采用普萘洛爾(1.0～1.5 mg/kg·d)治療300余例嬰幼兒血管瘤(包含腮腺嬰幼兒血管瘤)獲得了良好效果。Chang等[14]使用普萘洛爾(1 mg/kg·d)治療87例腮腺嬰幼兒血管瘤，除2例患兒無效外，其余85例患兒瘤體得到控制或消退，停藥后瘤體復(fù)發(fā)率為12.6%。多普勒超聲可檢測到普萘洛爾治療后血管密度明顯下降，血流阻力指數(shù)增加，而在普萘洛爾治療無效的2例患兒中，超聲檢測到的血流動力學未見改善，提示血流動力學對血管瘤的增殖有較大作用，并可作為預(yù)后的監(jiān)測指標。對于普萘洛爾治療腮腺嬰幼兒血管瘤的遠期效果，金云波等[15]發(fā)現(xiàn)，60.0%患兒在隨訪5年以上后仍存在少量瘤體、紅斑和皮膚松弛，需要進一步治療改善外觀。需要注意的是，腮腺區(qū)巨大嬰幼兒血管瘤并發(fā)了多種功能性、器質(zhì)性問題，任何單一的治療手段均無法解決問題，鑒于普萘洛爾的高效、低嚴重不良反應(yīng)發(fā)生率、低治療成本等優(yōu)點，不失為臨床醫(yī)師的首選。

5 腮腺嬰幼兒血管瘤的注射治療

由于腮腺血管瘤手術(shù)風險巨大，對于大部分對腮腺血管瘤切除手術(shù)缺乏豐富經(jīng)驗的單位或醫(yī)師來說，手術(shù)將是巨大的挑戰(zhàn)，同時盲目地手術(shù)切除可能會導(dǎo)致醫(yī)源性腮腺瘺、面神經(jīng)損傷，甚至失血死亡等，加之部分患兒手術(shù)切除獲益并未如預(yù)期，因此，非手術(shù)治療獲得較多臨床醫(yī)師的支持。硬化劑注射作為治療血管瘤的一種有效手段，具有微創(chuàng)、低費用、可靠等優(yōu)點，已經(jīng)被廣泛接受。硬化劑注射分為間質(zhì)注射和血管腔內(nèi)注射，但硬化劑間質(zhì)注射有損傷面神經(jīng)的可能，多數(shù)學者并不主張行間質(zhì)注射。硬化劑包括平陽霉素、聚多卡醇、無水乙醇和魚肝油酸鈉等。平陽霉素可作用 G2期和S期快速分裂內(nèi)皮細胞，抑制DNA合成，誘導(dǎo)DNA降解，平陽霉素注射后內(nèi)皮細胞出現(xiàn)腫脹、空泡，細胞膜連續(xù)性破壞，血管壁增厚，血管腔逐漸狹窄閉塞。即使在血管瘤復(fù)發(fā)時再注射同樣有效，且年齡越小，療效越明顯。平陽霉素注射后常引起過敏及發(fā)熱，注射局部皮膚反應(yīng)較重，容易發(fā)生皮膚局部潰瘍壞死，長期使用后可使肺毛細血管內(nèi)皮細胞損傷而引起間質(zhì)性肺炎和肺纖維化。平陽霉素通常聯(lián)合激素進行注射，激素可防止平陽霉素潛在的過敏反應(yīng)并減少瘢痕形成，同時也可以控制瘤體生長并促進瘤體消退。利用無水乙醇及聚多卡醇等硬化劑進行血管腔內(nèi)注射，可阻斷血管瘤中大量動靜脈微瘺，減少瘤體內(nèi)血流量，消除高壓快速血流加速血管瘤生長的動力作用。注射硬化劑后，再注射激素，使激素滯留在血管瘤腔內(nèi)，加強了激素作用的有效性和持久性，并可減少激素流至全身的不良反應(yīng)。單純使用激素間質(zhì)注射，可以避免長期口服激素引起的不良反應(yīng)，但有效率并不高，Weiss等[7]報道，25例患兒接受激素注射后只有7例獲得滿意效果。

6 腮腺嬰幼兒血管瘤的個性化綜合治療

根據(jù)嬰幼兒血管瘤生長部位、大小、侵犯深度、增殖速度、并發(fā)癥等不同，采取治療的方法也各有不同，臨床工作中往往根據(jù)患兒血管瘤的上述參數(shù)采取個性化治療。腮腺嬰幼兒血管瘤具有瘤體巨大、易侵犯或壓迫鄰近器官產(chǎn)生嚴重并發(fā)癥、存在大量動靜脈微瘺、增殖周期長及腮腺外分泌功能和高代謝引起對藥物治療敏感性降低等特點，結(jié)合治療所需要到達的最終療效(瘤體絕大部分消退，面部外形得到改善，紅斑消失，伴隨的并發(fā)癥根治等)，任何單一治療方案均無法滿足，因此制定腮腺嬰幼兒血管瘤的個性化綜合治療，有望能使患兒獲益更多。前期工作中，筆者聯(lián)合小劑量普萘洛爾口服以及硬化劑和激素瘤體血管腔內(nèi)注射治療了26例增殖期巨大腮腺嬰幼兒血管瘤患兒[4]。普萘洛爾可以迅速收縮微血管，減慢血流速度，在使用普萘洛爾1～2 d行腔內(nèi)注射硬化劑，所形成的微血栓更易穩(wěn)定在微血管中發(fā)揮栓塞作用；同時微血管栓塞以及栓塞引起的腫脹進一步減少了瘤體內(nèi)的血流，穩(wěn)定了血流動力學，減少了快速血流促進血管生長的動力，并使得腮腺中的普萘洛爾濃度相對增高。硬化劑中加入激素，亦可以加強其促進瘤體消退、減輕炎癥和面神經(jīng)損傷的作用。口服普萘洛爾聯(lián)合注射硬化劑，可以減少單一藥物的使用劑量，并降低不良反應(yīng)發(fā)生率，縮短治療周期，減少復(fù)發(fā)概率，使患兒獲益。伴有皮膚紅斑的患兒，可以聯(lián)合激光去除,阻斷其表淺病灶進入快速增生期，為后期整形提供便利。伴有氣道壓迫或呼吸道、外耳道及眼眶受累的患兒，應(yīng)及早與耳鼻喉科和眼科協(xié)同治療。對于消退期后的組織臃腫、顏面部容貌受損、皮膚松弛，手術(shù)干預(yù)是必不可少的。手術(shù)時機的選擇并沒有嚴格限制，甚至部分學者推薦有經(jīng)驗的醫(yī)師可以盡早為患兒施行瘤體切除以恢復(fù)患兒容貌[16]?？傮w而言，腮腺嬰幼兒血管瘤是較多見、復(fù)雜、急切需要治療的疾病，多學科、多方案聯(lián)合的個性化綜合治療有望使患兒獲益更多。

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200092 上海，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 整形外科

馬曉榮(1982-)，男，上海人，主治醫(yī)師，博士.

歐陽天祥，200092，上海交通大學醫(yī)學院附屬新華醫(yī)院 整形外科，電子信箱：txouyang63@sina.com

10.3969/j.issn.1673-7040.2016.06.002

2016-04-21)