晏玉奎　沈　雙　王　莊

預(yù)測新診斷癲癇患者單藥治療效果的多因素Cox回歸分析

晏玉奎沈雙王莊

目的 分析新診斷癲癇患者藥物治療效果不佳的因素。方法 收集125例新診斷癲癇患者的臨床資料，以開始治療后初次發(fā)作時間和治療失敗時間為觀察指標(biāo)，采用多因素Cox回歸，分析癲癇患者臨床資料對藥物治療效果的影響。結(jié)果 多因素Cox回歸分析顯示：癲癇家族史、治療后腦電圖（EEG）癲癇波樣異常、治療前發(fā)作次數(shù)多是影響治療后初次發(fā)作時間的因素。而治療后EEG癲癇波樣異常、繼發(fā)性癲癇、頭顱影像學(xué)異常、部分性發(fā)作是影響治療失敗時間的因素。結(jié)論 具有EEG癲癇波樣異常、癲癇家族史、治療前發(fā)作次數(shù)多、部分性發(fā)作、繼發(fā)性癲癇、頭顱影像學(xué)異常是新診癲癇患者早期藥物治療效果差的危險因素。

癲癇 單藥治療 初期治療 危險因素

研究發(fā)現(xiàn)初期控制不佳的患者容易發(fā)展為耐藥性癲癇［1］，癲癇的早期治療強(qiáng)調(diào)單一合理的用藥，通過合理的藥物治療能使70%～80%的患者可以得到有效控制，然而在臨床實踐中，不正規(guī)治療、延遲治療等因素制約著新發(fā)癲癇的控制，因此早期正規(guī)合理治療顯得尤為重要。本文擬通過前瞻性研究，觀察影響癲癇患者早期藥物治療效果的因素，為盡早臨床預(yù)測癲癇預(yù)后提供理論依據(jù)，報道如下。

1　臨床資料

1.1一般資料 收集自2010年1月至2012年10月在本院門診就診或住院的新診斷癲癇患者125例，其中男68例，女57例；年齡9～64歲，平均（17.10±8.65）歲。病程13～19個月，平均（48.1±26.5）個月。部分性發(fā)作85例、全面性發(fā)作40例。原發(fā)性癲癇92例、繼發(fā)性癲癇33例。采用癲癇數(shù)據(jù)庫登記患者早期和隨訪期間的信息。所有患者均行腦電圖（EEG）、頭顱CT或MR 、血常規(guī)、肝腎功能等檢查。臨床有明確的非誘發(fā)性癇樣發(fā)作，依照1981年國際抗癲癇聯(lián)盟關(guān)于發(fā)作分類診斷標(biāo)準(zhǔn)確定患者的診斷及發(fā)作類型診斷。排除標(biāo)準(zhǔn)：藥物治療順應(yīng)性差；生活無規(guī)律，有明顯的癲癇誘發(fā)因素，如睡眠剝奪、高熱、長期酗酒戒斷等；全身疾病如低血糖等導(dǎo)致癇樣發(fā)作；惡性病變；進(jìn)行性或變性疾?。蝗焉锘虿溉槠趮D女；有嚴(yán)重的肝腎疾病等患者。參考最新國際抗癲癇聯(lián)盟初期單藥治療癲癇指南［2］，根據(jù)癲癇發(fā)作類型，給予合理抗癲癇藥（AEDs）治療，具體藥物不作要求。所有患者均知情同意。

1.2方法 采用前瞻性研究，觀察影響癲癇患者早期治療效果的因素。觀察登記隨訪指標(biāo)包括：（1）性別、年齡、初次發(fā)作年齡。（2）睡眠中發(fā)作：在整個病程中，有≥50%的癲癇在睡眠中發(fā)作。（3）發(fā)作類型：①部分性發(fā)作或繼發(fā)全面性發(fā)作。②全面性發(fā)作。（4）病因：原發(fā)性、隱源性、癥狀性。（5）癲癇家族史。（6）圍產(chǎn)期異常史：出生時有早產(chǎn)、難產(chǎn)、窒息、缺氧及其他異常影響患者出生時的評分。（7）熱性驚厥史。（8）既往腦損害病史：包括各種原因如腦部感染、外傷、手術(shù)、腫瘤、卒中等所致的腦損害。（9）神經(jīng)功能缺損：客觀癥狀和/或臨床檢查發(fā)現(xiàn)的體征。（10）精神異常：包括抑郁、焦慮等各種情感和行為障礙，AEDs副作用除外。（11）智能低下：癲癇患者早期臨床認(rèn)知檢查發(fā)現(xiàn)的明顯認(rèn)知障礙，AEDs副作用除外。（12）頭顱影像學(xué)異常：與癇樣發(fā)作高度相關(guān)的頭顱影像學(xué)異常。（13）EEG異常：明確的局灶性或多灶性尖（棘）波和（或）棘（尖）慢綜合波發(fā)放。（14）治療前發(fā)作次數(shù)：分為＜10次及≥10次兩個等級。（15）初次發(fā)作至治療時間：分為＜1年及≥1年兩個等級；對治療患者每3個月通過門診或電話進(jìn)行隨訪觀察，詳細(xì)記錄患者的發(fā)病情況。1.3 主要觀察指標(biāo) （1）治療后至穩(wěn)定期第1次發(fā)作時間。（2）治療后至治療失敗時間：治療失敗是指療效不佳或不能耐受不良反應(yīng)，或者兩者均存在，進(jìn)一步需要調(diào)整藥物，其中療效不佳是指治療觀察期3個月，仍需要更換或添加其他AEDs。不能耐受不良反應(yīng)是指出現(xiàn)皮疹等過敏反應(yīng)或者其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)如肝腎功能損害，嚴(yán)重認(rèn)知功能下降等，以及患者或家屬堅持認(rèn)為不能耐受［3］。

1.4統(tǒng)計學(xué)方法 采用SPSS15.0統(tǒng)計軟件。計量資料以（±s）表示，組間比較采用t檢驗，計數(shù)資料采用χ2檢驗。對單因素分析中P＜0.2的因素進(jìn)行Cox多因素回歸分析，對影響患者入組后穩(wěn)定期初次發(fā)作時間及治療失敗時間的因素進(jìn)行多因素分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1影響入組后穩(wěn)定期初次發(fā)作時間的危險因素 單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)P＜0.2的因素有女性、癲癇家族史、治療前發(fā)作次數(shù)、治療后EEG癲癇波樣異常，將上述觀察因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析顯示：癲癇家族史、治療后EEG癲癇波樣異常、治療前發(fā)作次數(shù)是影響治療后穩(wěn)定期初次發(fā)作時間的因素。

3　討論

癲癇患者的早期藥物治療反應(yīng)常預(yù)示患者的預(yù)后，Kwan等［4］在初診的癲癇患者長期隨訪研究中發(fā)現(xiàn)，早期用藥無效的患者隨著不斷換藥，治療效果不佳，最終治療成功率僅為11%。因此，強(qiáng)調(diào)早期正規(guī)、合理的治療癲癇，對于一些治療效果差的患者，可以采取非藥物手段治療，以期達(dá)到滿意的控制效果。為了早期預(yù)測癲癇患者對藥物治療的敏感性，本資料采用穩(wěn)定期初次發(fā)作時間和治療失敗時間作為2個不同觀察指標(biāo)，發(fā)現(xiàn)具有癲癇家族史、治療前發(fā)作次數(shù)多、繼發(fā)性癲癇病因、藥物治療后EEG仍有癲癇波樣異常、頭顱影像學(xué)異常、部分性發(fā)作類型，是影響患者早期治療效果的因素。

流行病學(xué)研究表明遺傳因素是癲癇發(fā)病的基礎(chǔ)，是癲癇發(fā)作獨(dú)立危險因素［5］。藥物干預(yù)后，具有家族史的患者仍具有高度復(fù)發(fā)風(fēng)險。本資料顯示，癲癇家族史是影響癲癇初次藥物治療后再發(fā)的因素，與初次藥物治療失敗無關(guān)，因此對于具有家族史的患者，其總體預(yù)后仍需進(jìn)一步探討。腦電圖是診斷癲癇必備的檢查，也是患者撤藥、預(yù)后判斷的重要參考指標(biāo)。腦電圖異常，尤其是治療后仍有腦電圖癲癇波樣發(fā)放的患者，其治療成功幾率差，本資料顯示治療前EEG癲癇波異常均是影響治療后再發(fā)及單藥治療失敗的獨(dú)立危險因素。另外，治療前發(fā)作次數(shù)多（≥10次）是早期治療后容易復(fù)發(fā)的因素，但不影響整體預(yù)后。同時還發(fā)現(xiàn)繼發(fā)性癲癇以及與癲癇發(fā)作高度相關(guān)的頭顱影像學(xué)異常是患者初次治療失敗的危險因素，嚴(yán)格意義上說，均屬于癥狀性癲癇病因范疇，因此對于有明確病因的患者，其治療效果不佳，預(yù)后差。

1 Baulac M，Patten A，Giorgi L. Long-term safety and efficacy of zonisamide versus carbamazepine monotherapy for treatment of partial seizures in adults with newly diagnosed epilepsy： Results of a phase III，randomized，double-blind study. epilepsia，2014，55（10）：1534～1543.

2 ILAE Subcommission on AED Guidelines.Updated ILAE evidence review of antiepileptic drug efficacy and effectiveness as initial monotherapy for epileptic seizures and syndromes.Epilepsia，2013，54（3）： 551～563.

3 SANAD Study Group.The SANAD study of effectiveness of carb amazepine，gabapentin，lamotrigine，oxcarbazepine，or topiramate for treatment of partial epilepsy： an unblinded randomised controlled trial. Lancet，2007，369（12）： 1000～1015.

4 Kwan P，Brodie MJ.Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med，2000，342（11）： 314～319.

5 吳光聲，高峰，沈征，等.10個全面性癲癇伴熱性驚厥附加癥家系的SCN1A基因突變篩查研究.解放軍醫(yī)學(xué)雜志，2014，39（10）： 804～807.

313000 浙江省湖州市中心醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科

2.2影響入組后治療失敗時間的危險因素 單因素Cox回歸分析發(fā)現(xiàn)P＜0.2的因素有部分性發(fā)作類型、治療前發(fā)作次數(shù)、治療后EEG癲癇波樣異常、頭顱影像學(xué)異常、繼發(fā)性癲癇、睡眠中發(fā)作，將上述觀察因素進(jìn)行多因素Cox回歸分析顯示：治療后EEG癲癇波樣異常、繼發(fā)性癲癇、頭顱影像學(xué)異常、部分性發(fā)作是影響入組后治療失敗時間的因素。