楊中良　楊秀云★　黃飛華　張永建　郭梅鳳　孫寶玲

·綜述·

重型顱腦外傷伴應(yīng)激性高血糖強(qiáng)化胰島素調(diào)控效果的Meta分析

楊中良楊秀云★黃飛華張永建郭梅鳳孫寶玲

重癥顱腦損傷患者由于重大創(chuàng)傷的有害刺激引起應(yīng)激反應(yīng)，下丘腦—垂體—腎上腺皮質(zhì)軸和交感—腎上腺髓質(zhì)系統(tǒng)的激活，許多相關(guān)激素和神經(jīng)遞質(zhì)分泌增加，進(jìn)而出現(xiàn)應(yīng)激性高血糖［1］。應(yīng)激性高血糖可對(duì)創(chuàng)傷性顱腦損傷患者預(yù)后產(chǎn)生不良影響。本文通過(guò)文獻(xiàn)檢索，應(yīng)用Meta分析法，對(duì)強(qiáng)化胰島素治療調(diào)控重型顱腦損傷伴發(fā)應(yīng)激性高血糖的效果及相關(guān)低血糖風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行系統(tǒng)評(píng)價(jià)，為臨床合理調(diào)控重型顱腦損傷伴應(yīng)激性高血糖提供指導(dǎo)。

1　臨床資料

1.1納入標(biāo)準(zhǔn) 納入標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）重型顱腦外傷患者，GCS ≤ 8分。（2）入住ICU時(shí)連續(xù) 2 次空腹血糖＞6.9mmol/L，或隨機(jī)血糖＞11.1 mmol/L，排除糖尿病史。（3）年齡≥18歲，性別不限。（3）采用隨機(jī)對(duì)照研究。（4）干預(yù)措施為強(qiáng)化胰島素治療（強(qiáng)化組）和常規(guī)胰島素治療（常規(guī)組），強(qiáng)化組采用短效胰島素加入液體靜脈注射，目標(biāo)血糖值為3.9～8.3 mmol/L。常規(guī)組患者采用胰島素皮下注射或靜脈注射，目標(biāo)血糖值為4.4～12.0 mmol/L。（5）結(jié)局指標(biāo)為：平均血糖，ICU住院時(shí)間，低血糖（＜4.4 mmol/L）。

1.2排除標(biāo)準(zhǔn) 排除標(biāo)準(zhǔn)包括：（1）專家經(jīng)驗(yàn)總結(jié)，綜述，評(píng)價(jià)性文章。（2）無(wú)隨機(jī)對(duì)照。（3）動(dòng)物試驗(yàn)。（4）不良反應(yīng)報(bào)道。（5）藥理學(xué)或藥代動(dòng)力學(xué)等非臨床試驗(yàn)研究。

1.3資料檢索 計(jì)算機(jī)檢索PubMed、Cochrane Library、Embase、CNKI及WanFang Data，同時(shí)手工檢索相關(guān)專業(yè)雜志并追溯納入文獻(xiàn)的參考文獻(xiàn)。檢索詞：顱腦外傷、腦外傷、應(yīng)激性高血糖、強(qiáng)化胰島素治療、常規(guī)胰島素治療、住院時(shí)間、低血糖、traumatic brain injury、 stress hyperglycemia、intensive insulin therapy、conventional insulin therapy、length of stay、hypoglycemia。

1.4納入文獻(xiàn)的方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià) 由兩位評(píng)價(jià)者分別對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行評(píng)價(jià)，遇分歧時(shí)通過(guò)討論或征求第三位評(píng)價(jià)者意見(jiàn)進(jìn)行解決。采用Jadad評(píng)分法［2］對(duì)納入研究的方法學(xué)質(zhì)量進(jìn)行分析。對(duì)每項(xiàng)試驗(yàn)質(zhì)量從 4 個(gè)方面評(píng)價(jià)：（1）是否采用隨機(jī)方法及隨機(jī)方法是否正確。（2）是否做到分配隱藏及方法是否正確。（3）是否采用盲法。（4）是否采用意向性分析（ITT）來(lái)解決失訪或退出的情況。上述4 條質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)均完全滿足，則該研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)最?。ˋ 級(jí)）；其中任意 l 條或多條標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，則該研究的偏倚風(fēng)險(xiǎn)為中等（B 級(jí)）；其中任意 1 條或多條標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則該研究偏倚風(fēng)險(xiǎn)為高度（C 級(jí)）。

1.5統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用RevMan 5.2 軟件進(jìn)行分析。計(jì)數(shù)資料采用相對(duì)危險(xiǎn)度（RR）或優(yōu)勢(shì)比（OR）及其95%可信區(qū)間（95% CI）表示。計(jì)量資料以（x±s）及其95% CI表示。納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)分析［3］，以 I2 值判斷異質(zhì)性大小。若各研究結(jié)果之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，采用固定效應(yīng)模型（fixed effect mode，F(xiàn)E）進(jìn)行Meta分析；否則在排除明顯臨床異質(zhì)性的影響后，采用隨機(jī)效應(yīng)模型（random effect mode，RE）進(jìn)行Meta分析。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2　結(jié)果

2.1一般資料 最初檢索462篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題和摘要，不符合文獻(xiàn)納入標(biāo)準(zhǔn)而排除431 篇；閱讀全文，按照納入與排除標(biāo)準(zhǔn)，排除重復(fù)文獻(xiàn) 10 篇；按照本研究采用的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法，排除 Jadad 評(píng)分為0分的文獻(xiàn)5篇，僅有16篇納入本項(xiàng)系統(tǒng)評(píng)價(jià)，共計(jì)患者 2050 例，強(qiáng)化組和常規(guī)組分別為 1024 例和 1026 例。所納入的 16 篇［1，4～18］文獻(xiàn)的基本信息及質(zhì)量分析，見(jiàn)表 1、2 。

2.2平均血糖的Meta分析 最終納入 4 個(gè)研究，共239例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=1.27，P=0.74，I2=0 %，說(shuō)明納入的研究結(jié)果間無(wú)明顯異質(zhì)性，采用FE模型進(jìn)行Meta分析，MD=-2.59（95% CI： -2.91～-2.28），效應(yīng)合并值的假設(shè)檢驗(yàn)，Z=16.02，P＜0.00001，表明強(qiáng)化胰島素治療相比于常規(guī)胰島素治療可明顯降低重型顱腦外傷伴發(fā)的應(yīng)激性高血糖

2.3ICU住院天數(shù)的Meta分析 最終納入 9 個(gè)RCT研究，共1419例患者。異質(zhì)性檢驗(yàn)，χ2=186.47，P=＜0.00001，I2=96 %，說(shuō)明納入研究結(jié)果間有明顯異質(zhì)性，采用 RE 進(jìn)行Meta分析，MD=-2.78（95% CI： -4.08～-1.48）。效應(yīng)合并值假設(shè)檢驗(yàn)，Z=4.18，P＜ 0.0001，提示強(qiáng)化胰島素治療可使ICU住院時(shí)間平均縮短＞2.5d。

2.4低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的Meta分析 最終納入11個(gè)研究，共1533例患者。因統(tǒng)計(jì)學(xué)同質(zhì)性以 FE 進(jìn)行 Meta 分析，RR=3.11（95% CI： 2.25～4.31）。效應(yīng)合并值檢驗(yàn)，P＜ 0.00001，表明強(qiáng)化胰島素治療可使低血糖風(fēng)險(xiǎn)增加＞3倍。

表1　納入文獻(xiàn)的基本信息s）

表1　納入文獻(xiàn)的基本信息s）

注：T：強(qiáng)化組（即強(qiáng)化胰島素治療組），C：常規(guī)組（即常規(guī)胰島素治療組）；ivvp：微泵靜脈注射；NS：生理鹽水；SC：皮下注射；①：平均血糖；②：ICU住院時(shí)間；③：低血糖

納入研究n（T/C）年齡（T/C，歲）干預(yù)措施（目標(biāo)血糖，mmol/L）結(jié)局指標(biāo)療程（d）觀察組對(duì)照組倪海濱 2006［4］32/3255.9±5.0，51.9±4.5胰島素+NS，ivvp（3.9～6.1）胰島素+NS，ivvp（＜11.1）①ICU期間張錚2007［5］32/32不清楚胰島素+NS，ivvp（3.9～6.1）胰島素常規(guī)治療（＜11.0）①②ICU期間胡青2010［6］32/3345±13 46±12胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素+NS，ivvp（8.3-11.1）①③ICU期間趙曉東 2006［7］23/2334±9 36±12胰島素+NS，ivvp（4～6）胰島素+NS，ivvp（＜11.1）①②ICU期間Bilotta 2008［8］48/4953±10 50±11胰島素+NS，ivvp（4.44～6.66）胰島素+NS，ivvp（＜8.3）②③ICU期間Bilotta 2009［9］241/24157±12 55±10胰島素+NS，ivvp（4.44～6.11）胰島素+NS，ivvp（＜11.94）②③ICU期間Coester2010［10］42/4658±9 61±10胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素，SC（＜10.0）②③ICU期間張赟華2007［1］40/4539±11 43±9胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素常規(guī)治療（＜12.0）②ICU期間李叔國(guó)2007［11］129/12940±15優(yōu)泌林70/30+NS，ivvp（4.44～6.11）優(yōu)泌林70/30+NS，ivvp（10.0-11.1）②ICU期間梅濤2010［12］103/9944±11 45±10胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素+NS，ivvp（6.1-11.1）②③ICU期間黃國(guó)河2009［13］46/50不清楚胰島素+NS，ivvp（4.0～6.11）胰島素+NS，ivvp（10.0-11.1）②③ICU期間Arabi 2008［14］47/4749±10 51±11胰島素+NS，ivvp（4.44～6.1）胰島素，SC＜11.0）①③ICU期間Green2010［15］45/3646±11 51±13胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素+NS，ivvp（＜8.3）③ICU期間丁碩2012［16］68/6841±12 42±10胰島素+NS，ivvp（4.4～8.3）胰島素+NS，ivvp（4.4-11.1）③ICU期間馮建航2015［17］58/5843.1 42.5胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素+NS，ivvp（10.0-11.1）③ICU期間陳軍 2010［18］38/3840±12 39±8胰島素+NS，ivvp（4.4～6.1）胰島素+NS，ivvp（10.0-11.1）①③ICU期間

表2　納入文獻(xiàn)的質(zhì)量分析

2.5發(fā)表偏倚分析 對(duì)納入研究的低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)指標(biāo)進(jìn)行漏斗圖分析，結(jié)果顯示兩側(cè)明顯不對(duì)稱，說(shuō)明存在明顯的發(fā)表偏倚，見(jiàn)圖1。

2.6敏感性分析 在ICU住院時(shí)間這一結(jié)局指標(biāo)的Meta分析分析中，異質(zhì)性檢驗(yàn)提示納入研究結(jié)果間有明顯異質(zhì)性，去掉變異較大的Coester 2010研究后統(tǒng)計(jì)結(jié)果無(wú)明顯變化，RE改用FE后結(jié)果亦無(wú)明顯變化，說(shuō)明ICU住院時(shí)間這結(jié)局指標(biāo)分析結(jié)果可靠。

圖1　低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的meta分析漏斗圖

3　討論

應(yīng)激性高血糖是指急性疾病時(shí)新出現(xiàn)的血糖升高現(xiàn)象［19］，即血糖＞7.8 mmol/L，且糖化血紅蛋白＜6.5%［20］。顱腦損傷后繼發(fā)缺血缺氧時(shí)，持續(xù)升高的血糖可使腦組織無(wú)氧代謝增強(qiáng)，產(chǎn)生大量的乳酸與氧離子蓄積，而造成細(xì)胞內(nèi)酸中毒，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞的繼發(fā)性損害，同時(shí)自由基產(chǎn)生增加，血腦屏障破壞，細(xì)胞內(nèi)鈣超載，進(jìn)一步加重腦損害［21］。

本研究遵循Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)原則，采用Meta分析法對(duì)強(qiáng)化胰島素治療調(diào)控重型顱腦外傷伴應(yīng)激性高血糖與平均血糖、ICU住院時(shí)間及低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系進(jìn)行分析。共納入16個(gè) RCI 計(jì)2050例患者，其中 5 個(gè)來(lái)自國(guó)外，11 個(gè)來(lái)自國(guó)內(nèi)。結(jié)果顯示強(qiáng)化胰島素治療較常規(guī)胰島素治療可更好地控制應(yīng)激性高血糖，縮短ICU住院時(shí)間，但明顯增加低血糖發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，值得重視，防止嚴(yán)重后果發(fā)生。

本研究存在以下不足：所納入的大多數(shù)研究文獻(xiàn)未對(duì)隨機(jī)方法進(jìn)行描述，所有文獻(xiàn)均未描述分配隱藏和盲法，檢索文獻(xiàn)限定為中、英文存在發(fā)表偏倚，因此文獻(xiàn)方法學(xué)質(zhì)量不高，不可避免會(huì)產(chǎn)生偏倚。這些局限性，均可能影響本研究結(jié)論的可靠性，因此本研究結(jié)論應(yīng)謹(jǐn)慎看待。

綜上所述，強(qiáng)化胰島素治療對(duì)重型顱腦疾病伴應(yīng)激性高血糖調(diào)控效果明顯優(yōu)于常規(guī)胰島素治療，并可縮短ICU住院時(shí)間，但可增加低血糖風(fēng)險(xiǎn)。本結(jié)論需要進(jìn)行隨機(jī)雙盲、描述分配隱藏的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照研究進(jìn)一步證實(shí)。

1 張赟華， 陳儉.早期胰島素強(qiáng)化治療在重型顱腦損傷中的應(yīng)用.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2007，9（4）：520.

2 Jadad AR，Moore RA，Carroll D，et al.Assessing the quality of reports of randomized clinical trials： is blinding necessary？ Control Clin Trial，1996，17（1）：1～12.

3 Higgins JP，Thompson SG.Quantifying heterogeneity in a meta-analysis. Stat Med，2002，21（11）：1539～1558.

4 倪海濱，張錚，劉漢.危重顱腦疾病患者胰島素強(qiáng)化治療后營(yíng)養(yǎng)狀況及感染發(fā)生率的變化.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2006，26（11）： 806～808.

5 張錚，劉漢，倪海濱，等.危重顱腦疾病患者胰島素強(qiáng)化治療高血糖與預(yù)后相關(guān)性的研究.中國(guó)急救醫(yī)學(xué)，2007，27（6）： 527～529.

6 胡青，許小林，陳益番，等.強(qiáng)化胰島素治療對(duì)重型顱腦損傷患者預(yù)后的影響.吉林醫(yī)學(xué)，2010，31（13）：1752～1753.

7 趙曉東，梁華平，孟海東，等.胰島素強(qiáng)化治療對(duì)急性重型顱腦損傷患者腦脊液乳酸代謝的影響.第三軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào)，2006，28（6）： 559～561.

8 Bilotta F，Caramia R，Cernak I，et al.Intensive insulin therapy after severe traumatic brain injury： a randomized clinical trial.Neurocritical Care，2008， 9（2）：159～166.

9 Bilotta F，Caramia R，Paoloni FP，et al.Safety and efficacy of intensive insulin therapy in critical neurosurgical patients.Anesthesiology， 2009，110（3）：611～ 619.

10 Coester A，Neumann CR，Schmidt MI.Intensive insulin therapy in severe traumatic brain injury： a randomized trial.J Trauma，2010，68（4）：904～911.

11 李叔國(guó)，章華萍，楊玉敏，等.重型顱腦損傷患者的強(qiáng)化胰島素治療.現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2007，16（19）：2678～2679.

12 梅濤，馬建榮.強(qiáng)化胰島素控制血糖對(duì)重度顱腦外傷患者的療效及分析.中南大學(xué)，2010.393～396.

13 黃國(guó)河，陳漢民，余錦剛，等.重型顱腦損傷強(qiáng)化胰島素治療探討.臨床軍醫(yī)雜志，2009，37（3）： 468～469.

14 Arabi YM，Dabbagh OC，Tamim HM，et al.Intensive versus conventional insulin therapy： a randomized controlled trial in medical and surgical critically ill patients.Crit Care Med，2008，36（12）：3190～3197.

15 Green DM，O'Phelan KH，Bassin SL，et al.Intensive versus conventional insulin therapy in critically ill neurologic patients.Neurocrit Care，2010，13（3）： 299～306.

16 丁碩，李梅，渠時(shí)學(xué)，等.短期胰島素強(qiáng)化治療在重型顱腦損傷應(yīng)激性高血糖患者中的應(yīng)用.河北醫(yī)藥，2012，34（17）：2570～2572.

17 馮建航，李建華，林球潤(rùn)，等.強(qiáng)化胰島素治療重型顱腦損傷的前瞻性研究.嶺南現(xiàn)代臨床外科，2015，15（2）：175～178.

18 陳軍，岑斌，晏峰.強(qiáng)化胰島素方案在重度顱腦損傷中的應(yīng)用.華北煤炭醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2010，12（5）：666～667.

19 Dungan KM，Braithwaite SS，Preiser JC.Stress hyperglycemia.Lancet，2009， 373（9677）：1798～1807.

20 American Diabetes Association.Standards of Medical Care in Diabetes-2014. Diabet Care，2014，37（suppl 1）： s14～80.

21 Jeremitsky E，Omert LA，Dunham CM，et al.The impact of hyperglycemia on patients with severe brain injury.J Trauma，2005，58（1）： 47～50.

上海市衛(wèi)生和計(jì)劃生育委員會(huì)科研基金（201440472）；上海市浦東新區(qū)科技發(fā)展基金創(chuàng)新資金（醫(yī)療衛(wèi)生）項(xiàng)目（PKJ2015-Y27）

200125 上海市浦東新區(qū)浦南醫(yī)院重癥監(jiān)護(hù)室（楊中良郭梅鳳 孫寶玲）

310012 浙江省立同德醫(yī)院內(nèi)科（楊秀云 黃飛華）

314300 浙江省海鹽縣中醫(yī)院內(nèi)科（張勇建）