李紅波 彭磊

氧自由基失衡微環(huán)境對骨關節(jié)炎進展的影響

李紅波 彭磊

氧自由基；自由基；骨關節(jié)炎；關節(jié)炎；關節(jié)疾病

骨關節(jié)炎 ( osteoarthritis，OA ) 主要表現為病變關節(jié)的關節(jié)軟骨退行性變、繼發(fā)性骨質增生，可累及病變關節(jié)滑膜、關節(jié)囊和關節(jié)其它毗鄰結構[1]，涉及關節(jié)軟骨的侵蝕、 骨贅形成、軟骨下硬化以及滑膜和關節(jié)囊的一系列生化和形態(tài)學改變的慢性遷延性疾病[2]。骨關節(jié)炎自被發(fā)現以來，其定義一直存在爭議，osteoarthritis 最初由 John Spender 于 1886 年講到類風濕關節(jié)炎的更適合名稱時提出的術語[3]。隨著分子生物學對骨關節(jié)炎研究的深入，人們開始重視關節(jié)軟骨和生物力學方面的研究。Bennett Waine和 Bauer[4]于 1942 年把關節(jié)軟骨放在界定 OA 最重要的位置。不同亞學科如流行病學、病理學、影像學等均從不同角度給予 OA 充分的描述和定義。但對骨關節(jié)炎目前未有公認的標準定義。目前普遍采用美國骨科學院 ( American Academy of Orthopaedic Surgeons ) 和美國國家衛(wèi)生研究所( National Institute of Health ) 主辦的國際會議上正式通過的定義[5]：OA 疾病為機械性及生物性因素相互作用，使關節(jié)軟骨細胞、細胞外基質和軟骨下骨合成與降解的失衡的結果。OA 疾病表現為：關節(jié)軟骨的軟化、纖維化、潰瘍和減少，軟骨下骨硬化和象牙化，骨贅形成和軟骨下骨囊腫。當 OA 臨床表現明顯時，OA 疾病具有關節(jié)疼痛、壓痛、運動受限等癥狀。

OA 發(fā)病原因復雜，生物應力、激素代謝、金屬原子、自由基的失衡、某些細胞因子等被認為與 OA 密切相關。其中氧自由基被認為是 OA 發(fā)展的重要環(huán)節(jié)，線粒體電子傳遞產生的氧自由基有利于維持細胞糖酵解的氧化還原平衡，以此保持關節(jié)軟骨細胞代謝的動態(tài)平衡[6]。關節(jié)組織細胞通過 HIFs 等調節(jié)來維持微環(huán)境里氧自由基穩(wěn)態(tài)，以維持自身的組織特異性功能、結構[7-9]。此外穩(wěn)態(tài)下的活性氧 ( ROS ) 具有免疫和信號傳導過程等功能，但活性氧自由基失衡會引起多種病理改變。有實質性的研究表明活性氧 ( ROS ) 是 OA 軟骨損傷和 OA 的發(fā)展主要原因[10]。亦有學者發(fā)現與健康人相比 OA 患者紅細胞內 SOD ( 超氧化物歧化酶 ) 明顯降低，血漿 LPO ( 脂質過氧化物 )含量明顯增高[11]。另有在 OA 患者中發(fā)現氧化應激水平氧和自由基水平升高[12]。McCord 等[13]提出在 OA 患者中抗氧化防御系統(tǒng)失常是組織易受氧化應激損傷并導致關節(jié)氧化病理損傷重要因素之一。自由基對關節(jié)軟骨損傷作用逐漸被重視[14-15]。

一、失衡的氧自由基參與炎性反應，對細胞、組織產生直接損傷

氧自由基由于其結構和性質對機體產生直接損傷作用，它能夠對氨基酸、多酞、蛋白質等進行化學修飾進而改變其結構和功能，同時增加對相關蛋白水解酶的敏感性，促進細胞表面蛋白的降解，使細胞膜過氧化[16]。細胞膜的嚴重損傷導致細胞的凋亡或壞死。有研究表明氧自由基能增加炎癥反應[17]。氧自由基通過激發(fā)一些炎癥介質，OA 的發(fā)病中重要的關鍵炎癥因[10]IL-1β 和 TNF-α 可直接攻擊蛋白多糖、膠原蛋白分子、基質蛋白及膜蛋白等導致OA 關節(jié)處組織細胞損傷。 有研究表明高水平的 ROS 可導致軟骨退化[18]，通過裂解膠原蛋白、聚集蛋白聚糖和激活基質金屬蛋白酶 ( MMPs ) 導致細胞壞死[19]。體外培養(yǎng)實驗發(fā)現：正?；ぜ毎a生微量的 IL-1，而 OA 患者的滑膜細胞分泌 IL-1 量升高。IL-1 是重要的炎性介質，它可激發(fā)多種炎性反應如刺激滑膜增生、產生膠原酶及前列腺素E2，增加溶質素分泌，促進滑膜細胞黏附因子的高表達，其結局加重 OA 炎性損傷病變[20]。IL-1 可誘導 T 細胞分泌 IL-2 促進 B 細胞增殖，誘導 T、B 細胞前體分化，增強NK 細胞的殺傷作用及巨噬細胞的吞噬功能。氧化應激伴隨的一些炎性介質和細胞因子持續(xù)異常增高會導致炎癥反應的持續(xù)反復，而這可能是最初導致機體組織結構的破壞和功能障礙促進 OA 發(fā)展的原因之一。

二、氧自由基影響 OA 患者軟骨細胞及組織的修復、彈性模量及結構

1.相關生物影響因子：氧自由基可抑制軟骨基質蛋白多糖的合成、促進蛋白多糖和膠原的降解也影響了 OA 的遷延和發(fā)展[15]。體外研究表明[21]，軟骨細胞在高濃度的自由基環(huán)境下，合成和分泌蛋白多糖和膠原的功能發(fā)生改變：蛋白多糖合成減少，膠原的分泌由 II 型轉變?yōu)?I 型，這些異常改變都是軟骨損傷退變的基礎。亦有研究發(fā)現失常的自由基可抑制關節(jié)軟骨細胞 DNA、基質蛋白、多糖及膠原的合成，同時嚴重損傷軟骨細胞[14]。氧化應激產生的一些炎癥反應因子如 TNF ( 腫瘤壞死因子 ) 可進一步促進軟骨細胞產生過氧化反應[13]，誘導膠原酶的產生、PGE的釋放及增加蛋白酶活性。Donohue 等[22]提出，OA 患者體內的非特異性抗體可抑制軟骨細胞 DNA、硫酸多糖和膠原的合成，加重軟骨損傷與退變。過多軟骨細胞結構的暴露可再次激發(fā)自身免疫反應。自由基對軟骨細胞的損傷不僅體現在細胞形態(tài)和結構狀態(tài)上的改變，細胞功能也有所改變。

2.氧化應激導致軟骨細胞修復失常：OA 患者主要表現為軟骨下的改變[23]、關節(jié)邊緣骨贅形成。體外研究表明氧化損傷和關節(jié)軟骨變性之間存在相關性[24]，氧化應激導致軟骨細胞端粒不穩(wěn)定且異化的軟骨基質結構和成分發(fā)生變化。氧自由基誘導的基因組不穩(wěn)定包括端粒不穩(wěn)定和人類軟骨細胞復制衰老和功能障礙。雖然活性氧 ( ROS ) 作為細胞內第二信使分子[25]參與生物過程的各個方面，氧化應激是導致線粒體退化的主要因素，它會導致氧化鏈和線粒體基因組顯著損傷并且降低線粒體 DNA 的修復能力[26]。與氧化應激損傷相關的遺傳物質的損傷或失常引起基因調控和表達的紊亂可能是 OA 患者自我修復及結構異常、組織彈性模量減弱及應力反應性失常、結構機能異常( 可能遵循 wolff 定律 ) 這種惡性循環(huán)的分子水平基礎。在OA 關節(jié)腔低氧微環(huán)境下，關節(jié)軟骨細胞中 HIF- 1α 誘導的VEGF 表達明顯增高，且與 OA 的嚴重程度呈正相關[27]。Chang 等[28]通過長期的研究證實了低氧可以在多方面影響和調節(jié) OA 軟骨下骨的硬化及骨贅生成。在 OA 炎性浸潤的微環(huán)境中高水平的氧化應激損害 MSC 軟骨分化、導致新生軟骨的降解[10]。而這大大減弱了到軟骨細胞自生修復能力。正常關節(jié)負載時，軟骨變形，拱形纖維結構承受沿膠原纖維方向傳導的壓力，并分散到軟骨下骨。卸載時，壓力消失，纖維回復到原狀，在這一過程中，軟骨細胞始終在纖維網格內受到保護[21]。正常的負載會導致軟骨的應力改變。而應力的改變 ( wolff 定律 ) 或 OA 患者遺傳物質的異常表達進一步導致結構異常。而整個修復系統(tǒng) ( 包括去除異常，修復正常的組織形態(tài)結構功能 ) 的失常導致這種錯誤能保留甚至持續(xù)。

三、氧自由基失衡影響軟骨細胞凋亡、自噬

正常關節(jié)軟骨細胞凋亡率極低 ( 2%～5% )，而 OA 關節(jié)軟骨細胞凋亡率則明顯升高為 18%～21%，說明軟骨細胞凋亡參與 OA 的發(fā)生和發(fā)展過程[29]。增加軟骨細胞凋亡相關與人類 OA 軟骨損傷的嚴重程度。凋亡軟骨細胞在軟骨損傷更頻繁地發(fā)現比在非損傷區(qū)域[30]。

細胞凋亡受基因調控，其途徑主要有兩條，一條是通過細胞膜上的死亡受體激活半胱氨酸蛋白酶 caspase，另一條是通過胞質內的線粒體途徑釋放細胞凋亡因子激活半胱氨酸蛋白酶 caspase[31]。這些活化的 caspase 可將細胞內的重要蛋白降解，引起細胞的凋亡。有研究表明[32]AGEs 誘導的氧化應激損傷引起線粒體功能的損傷，同時AGEs 可誘導內質網的應激反應[33-34]。內質網應激的最重要的變化是細胞內線粒體 Ca2+的增加。在線粒體中增加的 Ca2+會破壞電子傳遞鏈和活性氧的存在，導致細胞凋亡和基質金屬蛋白酶的產生。ROS 產生促進 AGEs，進而促進細胞色素 C 的釋放，細胞色素 C 是凋亡的關鍵環(huán)節(jié)，它在 dATP 存在下與 Apaf-1 結合進而激活 caspase-9，caspase-9 作為 caspase家族調控凋亡的中心環(huán)節(jié)，它的活化會進一步激活其它 caspase 如 caspase-3 等活性導致細胞凋亡[33]。Yu 等[35]研究發(fā)現 W FA 誘導細胞內 ROS 的產生如增加 DCF 染色的細胞群，且過多的氧自由基通過激活 P13K / Akt 以及 JNK 通路調節(jié) W FA 誘導的軟骨細胞凋亡。

有研究表明 OA 的后期階段缺乏自體吞噬和增加的細胞凋亡可與軟骨細胞異常鈣化及軟骨損傷相關聯[36]。OA發(fā)病期間凋亡和自噬是復雜的，在初期階段 OA 的自噬大概可以被激活作為避免了細胞死亡的一種適應性反應，而在 OA 的后期，這個過程也可以相互結合與細胞凋亡活化作為替代途徑細胞死亡[37]。

四、氧自由基的失衡影響遺傳物質的表達及調控

1.失衡的氧自由基對 DNA 的損傷：在 OA 患者中，自由基的過度表達導致 DNA 的損傷進而影響關節(jié)損傷及修復，這也可能是骨關節(jié)炎進展中分子水平的關鍵因素。有文獻報道[38]，OA 患者軟骨細胞 DNA 中 8-羥基 -2’- 脫氧鳥苷 ( 8-OHdG ) 明顯增加。8-OHDG 是活性氧自由基如羥自由基、單線態(tài)氧等攻擊 DNA 分子中的鳥嘌呤堿基第8 位碳原子而產生的一種氧化性加合物，可作為內源性及外源性因素對 DNA 氧化損傷作用的生物標志物。DNA 鏈斷裂和 8-OHdG 的增加，導致受累的模板錯讀，引起點突變，使細胞存活力下降?；钚匝踝杂苫?( ROS ) 可直接攻擊 DNA，使其發(fā)生氧化性損傷。增高的 8-OHdG 能引起DNA 復制過程的錯讀，喪失堿基配對的特異性，引起相鄰的嘧啶堿基錯誤復制[39]。自由基介導 DNA 的損傷，氫氧基在 DNA 內引起堿基和糖基的改變[40]。有研究表明骨關節(jié)炎患者的軟骨細胞 DNA 低分子片段增加，出現典型的類似酶切的細胞凋亡梯形改變，氧自由基對信號傳導及遺傳物質的影響在啟動細胞調亡中發(fā)揮作用[38]。此外有研究表明過高 ROS 會增加 OA 軟骨細胞中 mtDNA 損傷進而增加軟骨細胞對 IL-1β 和 TNF-a 的敏感性[41]。OA 軟骨細胞線粒體 DNA 的完整性和線粒體 DNA 修復能力減弱伴隨OA 的遷延、發(fā)展。

2.失衡的氧自由基導致 mic-RNA 水平明顯變化：研究表明表觀遺傳修飾在 OA 的發(fā)生發(fā)展中具有重要作用[42]。表觀遺傳學研究與 DNA 序列無關的基因表達調控，包括 DNA 甲基化、組蛋白修飾、mic-RNA、基因印記等。表觀遺傳調控特別是 mic-RNA 的調控可作為研究 OA 發(fā)病機制的新思路。研究人員應用免疫學檢測方法對 OA 患者軟骨中的 Ec-SOD 分布進行測試，結果發(fā)現細胞外基質中的含量明顯降低，而細胞內含量則相對較高[43]，氧自由基的失衡所伴隨的 mic-RNA 水平明顯變化使得一些學者開始重視氧自由基對 mic-RNA 的影響導致OA 的損傷與失修復。同時，研究人員還發(fā)現除 EC-SOD的 mic-RNA 水平明顯增加外，其它代表氧化損傷程度的誘導型－氧化氮合成酶和神經元型－氧化氮合成酶的含量水平亦有所升高[44]。其中 mic-RNA 作為研究 OA 發(fā)病機制以及作為治療 OA 的新靶點成為當前在分子水平對 OA干預的新熱點。 失衡的氧自由基對 mic-RNA 的影響可以增強 OA 的炎癥反應。有研究表明 mic-RNA-146a 能通過抑制 NF-KB 的活性和影響其靶基因的表達來抑制炎癥反應[44]。而 OA 患者失常的氧自由基對 mic-RNA-146a 功能影響會減弱這種抑制作用從而使 NF-KB 信號放大，炎癥反應增強持續(xù)存在。有文獻報道 mic-RNA 可通過調控細胞信號中某些信號分子如轉錄因子、細胞因子、生長因子促凋亡和抗凋亡基因的表達來調節(jié)細胞代謝和發(fā)育，促進細胞增殖與分化且調控細胞凋亡[45]。Abouheif[46]對小鼠OA 模型的研究表明 mic-RNA-34a 表達受阻可阻止軟骨細胞的凋亡。

五、抗氧化系統(tǒng)的減弱導致正常氧自由基作用的異常

氧化應激在 OA 疾病的發(fā)生和進展中發(fā)揮重要作用，并導致線粒體的變性。有研究發(fā)現骨性關節(jié)炎晚期患者自身抗氧化應激能力的降低[47-48]。

軟骨細胞能夠通過抗氧化酶系統(tǒng)阻止線粒體的變性。有研究表明[49]抗氧化系統(tǒng)的減弱也是導致氧化應激損傷的原因之一。Lane[50]發(fā)現導致 ROS 上升的線粒體代謝的增加伴隨著線粒體的抗氧化劑 SOD2 及 HIF-2α 表達和活性的顯著減少。SOD2 和 HIF-2α 在 OA 期開始時后急性炎癥上調，隨后在疾病進展下調[51-54]。

綜上所述，OA 的發(fā)病和進展中，抗氧自由基系統(tǒng)的失活或氧自由基本身的高水平導致的氧自由基失衡所形成的微環(huán)境通過多種環(huán)節(jié)作用于細胞和組織。目前發(fā)現的氧自由基對 OA 的直接損傷作用會加重炎癥反應，影響細胞因子和膠原蛋白的產生、影響免疫調節(jié)等導致 OA 損傷。這一穩(wěn)態(tài)也叫作微環(huán)境或致病穩(wěn)態(tài)微環(huán)境。其持續(xù)的表達致病因子和損傷變化，組織修復缺失和異常都是導致骨性關節(jié)炎慢性遷延不愈的基礎。其次氧化應激伴隨或導致的OA 自我修復失常及在遺傳物質調控和表達上的改變可能是 OA 的分子水平基礎。而對這些基礎微環(huán)境的研究都將為預防控制 OA 和治療 OA 開辟新的方向。

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( 本文編輯：李貴存 )

Effects of microenvironment imbalance of oxygen free radicals on the progress of osteoarthritis

LI Hong-bo, PENG Lei.
Department of Orthopedics, the Affiliated Hospital of Hainan Medical College, Haikou, Hainan, 570102, PRC

Osteoarthritis ( OA ) mainly manifests as articular cartilage degeneration, secondary osteoarthritis and chronic degenerative diseases involving the joint synovium, joint capsule and other adjoining structures of the joint.Its incidence and progress are more complex.In recent years, with the development of molecular biology, pathology and imaging, the understanding of OA has been deepening.Some factors such as biological stress, hormone metabolism, metal atoms, free radical imbalance and certain cytokines are also gradually considered to be closely related with OA.The imbalance of oxygen free radicals in microenvironment caused by dysfunction of mitochondria is considered to be one of the main causes for the development of OA.The imbalance of oxygen free radicals may aggravate mitochondrial damage under the low expression of antioxidant free radicals, making the microenvironment of oxygen free radicals beyond the self-regulated steady state.It is manifested as inflammatory mediator damage, genetic material damage, weakened repair, disorder of apoptosis and autophagy in the structure and time and weakened role of antioxidant free radical system under the microenvironment imbalance of oxygen free radicals.The series of changes based on microenvironment imbalances will continue through the online response to continuously express the damage effect, which is an important reason for chronic and persistent unhealing of OA.In this paper, under the microenvironment imbalance of oxygen free radicals, the effects of oxygen free radical imbalance on the occurrence and progress of OA are briefly reviewed.

Oxygen radicals; Free radicals; Osteoarthritis; Arthritis; Joint diseases

10.3969/j.issn.2095-252X.2016.12.013

R684.3

國家自然科基金 ( 81460339 )

570102 ?？冢Ｄ厢t(yī)學院附屬醫(yī)院骨科 ( 李紅波、彭磊 )；571199 ?？?，海南醫(yī)學院研究生院 ( 李紅波 )

彭磊，Email: xiaobo197518@163.com

2016-04-15 )