王余萍， 袁源智

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院眼科，復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，上海 200032

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青光眼視神經(jīng)損害機(jī)制

王余萍， 袁源智*

復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院眼科，復(fù)旦大學(xué)循證醫(yī)學(xué)中心，上海 200032

青光眼是一組以視神經(jīng)萎縮和視野缺損為共同特征的進(jìn)行性的視神經(jīng)退行性疾病。視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell, RGC)的漸進(jìn)性死亡和軸突的丟失是青光眼的重要特征，嚴(yán)重時(shí)導(dǎo)致患者不可逆視力喪失。目前認(rèn)為，青光眼視神經(jīng)損害(glaucomatous optic neuropathy , GON)可由多種因素引起，除了機(jī)械學(xué)說和缺血學(xué)說，還有神經(jīng)因素、氧化應(yīng)激作用、免疫因素等多種因素的參與，遺傳和生活方式也可能影響其發(fā)生發(fā)展。GON的發(fā)病機(jī)制尚未闡明。本文就近年來GON機(jī)制的研究作一綜述，以期為視神經(jīng)損害的預(yù)防及治療提供參考依據(jù)。

青光眼；視神經(jīng)病變；機(jī)制

青光眼是致盲率居全球第2位的不可逆致盲性眼病[1]。青光眼不單指一種疾病，它泛指一類疾病，一般分為原發(fā)性青光眼和繼發(fā)性青光眼。青光眼所致的視神經(jīng)損害具有進(jìn)行性和不可逆性的特點(diǎn)，隨著病情的進(jìn)展會(huì)嚴(yán)重影響患者的生活質(zhì)量。各種類型青光眼發(fā)病機(jī)制各異，目前青光眼視神經(jīng)損害(glaucomatous optic neuropathy, GON)的發(fā)病機(jī)制也尚未闡明。雖然并非所有青光眼患者的眼壓會(huì)異常升高，但眼壓仍是目前公認(rèn)的造成視神經(jīng)損害的最重要因素，控制眼壓也是目前青光眼最有效的治療措施。然而，臨床上部分患者即使眼壓得到良好控制，其視神經(jīng)損害仍持續(xù)進(jìn)展，說明除了眼壓因素，還可能存在其他導(dǎo)致GON的因素，如神經(jīng)因素、氧化應(yīng)激、免疫因素。此外，遺傳因素和生活方式也可能與GON的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。

1 機(jī)械壓力

1.1 單純眼壓作用 眼壓是GON發(fā)病的危險(xiǎn)因素之一。青光眼有多個(gè)危險(xiǎn)因素，其中，眼壓升高是目前公認(rèn)的最主要因素，可以進(jìn)行干預(yù)。鞏膜篩板處缺少鞏膜，是眼球纖維層最薄弱的部位，較容易受到損害。機(jī)械學(xué)說認(rèn)為，高眼壓直接壓迫視神經(jīng)纖維，阻斷軸漿運(yùn)輸，從而損傷視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞(retinal ganglion cell, RGC)[2]。研究[3-4]證實(shí)，高眼壓對(duì)視神經(jīng)有直接損害作用。Sakata等[5]研究表明，正常眼壓青光眼患者24 h的眼壓峰值、眼壓波動(dòng)幅度與其視野損害程度正相關(guān)。由此說明，青光眼患者無論眼壓高低與否，眼壓值的高低及其波動(dòng)幅度的大小都影響其視功能，是視神經(jīng)損害發(fā)生發(fā)展的重要影響因素。

1.2 跨篩板壓力差 鞏膜篩板處的視神經(jīng)和血管同時(shí)受到眼壓和來自蛛網(wǎng)膜下腔的與顱內(nèi)壓等值的壓力的作用[6]。這兩個(gè)壓力分居于篩板前后，篩板后視神經(jīng)周圍的腦脊液壓力與篩板前眼內(nèi)壓之間形成壓力差，稱為“跨篩板壓差”[3]。該壓力差的改變可能影響視神經(jīng)的存活。王寧利教授帶領(lǐng)的北京ICO研究組通過一系列臨床病例研究、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究以及流行病學(xué)研究提出跨篩板壓力差致GON理論。該理論將高眼壓導(dǎo)致GON的概念轉(zhuǎn)變?yōu)榱丝绾Y板壓力差導(dǎo)致GON。研究表明，正常眼壓青光眼患者的顱內(nèi)腦脊液壓力偏低，可能是發(fā)生視神經(jīng)損害的主要危險(xiǎn)因素[7]，而跨篩板壓力差增大是導(dǎo)致GON的主要原因[8]，篩板壓力差值與青光眼患者視野缺損程度的相關(guān)性也較強(qiáng)[9]。無論是降低眼壓后視神經(jīng)損害仍進(jìn)展的患者還是正常眼壓青光眼患者，均可能是由于顱內(nèi)壓力偏低導(dǎo)致跨篩板壓力差增大而發(fā)生持續(xù)的視神經(jīng)損害。

1.3 線粒體DNA機(jī)制 RGC能量消耗較多，細(xì)胞內(nèi)的線粒體含量豐富。因此，線粒體的功能變化對(duì)RGC的存亡至關(guān)重要。線粒體DNA(mtDNA)由于其結(jié)構(gòu)特點(diǎn)易受到損傷，發(fā)生突變的機(jī)率較高。研究[10]表明，異常升高的眼壓可直接導(dǎo)致mtDNA的損傷和突變，導(dǎo)致線粒體功能障礙、mtDNA修復(fù)酶修復(fù)能力下降，mtDNA由此進(jìn)一步損傷和突變，形成惡性循環(huán)，引起RGC進(jìn)行性凋亡；即使在眼壓恢復(fù)后，這種變化也不會(huì)停止，說明mtDNA損傷和突變一旦發(fā)生就可能不依賴壓力而直接導(dǎo)致RGC凋亡。此外，mtDNA損傷和突變后，RGC變得更加脆弱，若再受到高眼壓和谷氨酸損傷，其凋亡數(shù)量會(huì)進(jìn)一步增加[11]。上述研究表明，線粒體在RGC的凋亡中起關(guān)鍵性的作用，但其具體機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。

2 血管及血液流變機(jī)制

眼球的血液供應(yīng)主要來自于眼動(dòng)脈，其屬于頸內(nèi)動(dòng)脈在顱內(nèi)的分支。視網(wǎng)膜中央動(dòng)脈和睫狀后短動(dòng)脈是眼動(dòng)脈的兩條重要分支，兩者供應(yīng)視神經(jīng)乳頭表面的神經(jīng)纖維層篩板后區(qū)以及篩板區(qū)和篩板前區(qū)。這些區(qū)域的血管血流動(dòng)力學(xué)發(fā)生改變都可能會(huì)影響視神經(jīng)乳頭局部血供。視乳頭的血液調(diào)節(jié)既有自身的特殊性又與全身血液調(diào)節(jié)機(jī)制密切相關(guān)。缺血學(xué)說認(rèn)為，眼部血管異常或血流調(diào)節(jié)機(jī)制異常等造成視神經(jīng)灌注不足、缺血，導(dǎo)致視神經(jīng)損害，使病變持續(xù)進(jìn)展；全身性血管疾病也導(dǎo)致視神經(jīng)缺血損害發(fā)生發(fā)展，尤其是對(duì)于低眼壓的青光眼患者[12]。研究[13]表明，血管內(nèi)皮素能夠使視盤周邊血管收縮，導(dǎo)致視乳頭血液供應(yīng)減少，視神經(jīng)缺血，進(jìn)而使視杯進(jìn)一步擴(kuò)大、加深，視野逐漸縮小，視力逐漸下降。

血液流變學(xué)是研究人和動(dòng)物體內(nèi)的血液流動(dòng)和細(xì)胞變形，血液與血管、心臟之間相互作用，血細(xì)胞流動(dòng)性質(zhì)，以及血液內(nèi)生物化學(xué)成分的一門科學(xué)。隨著生物學(xué)技術(shù)的快速發(fā)展，該學(xué)科的研究目前已深入到分子水平[14]?，F(xiàn)代醫(yī)學(xué)中各種疾病的血液流變性研究提示，血液流變異?？赡苁沁@些疾病發(fā)生的始動(dòng)因素或中間環(huán)節(jié)，對(duì)其研究有利于探討疾病的發(fā)病機(jī)制。血液流變改變會(huì)影響視神經(jīng)的血液供應(yīng)，推測(cè)其可能是導(dǎo)致視神經(jīng)損害的危險(xiǎn)因素之一[15]。

3 機(jī)械力與血管混合學(xué)說

該學(xué)說將機(jī)械學(xué)說與缺血學(xué)說相結(jié)合，更全面和深入地闡釋了視神經(jīng)損害的機(jī)制。眼灌注壓是控制進(jìn)入眼部血流量多少的關(guān)鍵因素，同時(shí)受到動(dòng)脈壓和眼壓的影響，其值等于動(dòng)脈壓和眼壓之差。研究[16]表明，眼灌注壓不足可能是原發(fā)性閉角型青光眼發(fā)病的危險(xiǎn)因素，也更能體現(xiàn)眼局部的血流情況。眼灌注壓的變化可能與GON的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。Sung等[17]通過研究正常眼壓青光眼患者中這兩者之間的關(guān)系，證實(shí)24 h平均眼灌注壓波動(dòng)是導(dǎo)致正常眼壓青光眼中央視野損害的重要原因，而且也是影響其預(yù)后的重要因素。因此，維持眼灌注壓并盡量減少其波動(dòng)對(duì)控制GON的發(fā)生發(fā)展具有重要意義。

4 神經(jīng)因素

隨著研究的進(jìn)展，關(guān)于GON神經(jīng)因素的討論越來越深入，例如谷氨酸的神經(jīng)毒性、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子的剝奪[18]、膠質(zhì)細(xì)胞激活及膠質(zhì)細(xì)胞營(yíng)養(yǎng)供給不足等。這些因素最終會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)元細(xì)胞遠(yuǎn)端軸突變性和調(diào)亡。小膠質(zhì)細(xì)胞的激活可釋放大量的興奮性氨基酸，同時(shí)興奮性氨基酸可進(jìn)一步激活小膠質(zhì)細(xì)胞。而興奮性氨基酸過多產(chǎn)生的興奮毒性可以導(dǎo)致神經(jīng)損傷，包括炎癥、缺血及神經(jīng)退行性變。谷氨酸是中樞神經(jīng)系統(tǒng)介導(dǎo)興奮性突觸傳遞的主要神經(jīng)遞質(zhì)。但是，突觸間過量的谷氨酸會(huì)導(dǎo)致興奮毒性，致使神經(jīng)元損傷甚至死亡，引起各種神經(jīng)病理改變。青光眼患者高眼壓或低血灌流所致缺血缺氧、軸流中斷、神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子剝奪、膠質(zhì)細(xì)胞激活等使得谷氨酸大量聚集，通過谷氨酸受體引起細(xì)胞內(nèi)鈣超載，從而激活凋亡途徑；谷氨酸的局部聚集還可引起半胱天冬酶和腫瘤壞死因子α增加，導(dǎo)致RGC凋亡。高濃度谷氨酸引起RGC興奮毒性損害是導(dǎo)致青光眼患者死亡的主要因素[19]。

5 氧化應(yīng)激作用

氧化還原反應(yīng)是機(jī)體的一種基本的生化反應(yīng)。氧化反應(yīng)過程中會(huì)產(chǎn)生自由基，相對(duì)應(yīng)的抗氧化系統(tǒng)則能將這些自由基清除，使內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)得以維持。但是，當(dāng)各種原因?qū)е聶C(jī)體內(nèi)氧自由基的產(chǎn)生與清除失衡時(shí)，將會(huì)發(fā)生氧化應(yīng)激(oxidative stress，OS)，氧自由基在細(xì)胞內(nèi)蓄積引發(fā)氧化反應(yīng)，從而導(dǎo)致組織發(fā)生氧化損傷[20-21]。活性氧(active oxygen species，ROS)是生物有氧代謝過程中的副產(chǎn)物，包括氧離子、過氧化物和含氧自由基等。ROS種類較多，例如超氧自由基、過氧化氫、氫氧自由基、單線態(tài)分子氧等[22]，過多的ROS蓄積是導(dǎo)致氧化應(yīng)激的主要原因。研究[23-24]表明，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)和ROS產(chǎn)生增多在青光眼的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。ROS可通過損傷小梁網(wǎng)、視乳頭及視網(wǎng)膜而導(dǎo)致眼壓升高及RGC損傷凋亡[25-26]。大量自由基引起組織氧化應(yīng)激反應(yīng)，最終會(huì)導(dǎo)致RGC凋亡。ROS可通過受體依賴的Caspase級(jí)聯(lián)的外源性途徑，或通過破壞線粒體功能的內(nèi)源性途徑對(duì)RGC造成氧化損傷，最終導(dǎo)致RGC凋亡[23]。內(nèi)源性和外源性凋亡途徑并非完全獨(dú)立，兩者之間可以相互促進(jìn)，共同促進(jìn)RGC凋亡。針對(duì)氧化應(yīng)激作用，一般可以通過使用抗氧化藥物等清除自由基，從而阻止或減緩自由基對(duì)視神經(jīng)的損傷。

6 免疫機(jī)制

近年來發(fā)現(xiàn)，免疫系統(tǒng)在GON發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。實(shí)驗(yàn)[27-29]表明，青光眼患者體內(nèi)谷胱甘肽S轉(zhuǎn)移酶、糖胺聚糖抗體和磷脂酰絲氨酸抗體以及熱休克蛋白HSP 27、HSP 60等多種自身抗體增多。這些抗體可通過免疫機(jī)制間接地?fù)p害RGC[30]。

多種細(xì)胞因子參與視神經(jīng)損傷過程。研究[31-32]證實(shí)，原發(fā)性開角型青光眼患者外周血中sIL-2R、IL-4、IL-6、IL-12水平異常，視神經(jīng)損傷程度不同患者體內(nèi)sIL-2R和IL-12存在著顯著差異。轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β (transforming growth factor beta，TGF-β)是一類功能復(fù)雜的細(xì)胞因子，其在原發(fā)性開角型青光眼和新生血管性青光眼患者的房水中異常增多，并且是抗青光眼術(shù)后瘢痕形成的重要細(xì)胞因子。TGF-β2可以通過小梁網(wǎng)TGF-β/Smad 信號(hào)通路來調(diào)節(jié)眼壓變化[33]。TGF-β2是造成小梁網(wǎng)細(xì)胞外基質(zhì)和視神經(jīng)頭結(jié)構(gòu)性變化的一個(gè)關(guān)鍵因素，小梁網(wǎng)細(xì)胞外基質(zhì)的變化很可能會(huì)增加房水流出阻力，從而導(dǎo)致高眼壓；視神經(jīng)頭視神經(jīng)軸突的變形則會(huì)造成軸突運(yùn)輸和神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)障礙，從而導(dǎo)致視神經(jīng)不斷退化[34]。信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄活化因子(signal transducers and activators of transcription,STAT)對(duì)細(xì)胞凋亡起調(diào)控作用，Jak2等相關(guān)細(xì)胞因子可能通過STAT途徑調(diào)控細(xì)胞凋亡[35]。此外，還有多種轉(zhuǎn)錄因子參與RGC凋亡的調(diào)節(jié)，如p53、核因子-κB等。

7 遺傳因素

青光眼是一種具有高遺傳異質(zhì)性的復(fù)雜眼病[36]。原發(fā)性開角型青光眼是最常見的青光眼類型，與其相關(guān)的主要致病基因有MYOC、OPTN基因等[37]， 而WDR36 和NTF4的作用尚有爭(zhēng)議，目前尚未發(fā)現(xiàn)其他關(guān)鍵性致病基因[38]。在有家族史的患者中，青光眼發(fā)病率達(dá)50%[2]，表明青光眼的發(fā)病具有明顯的家族聚集性，遺傳因素與青光眼的發(fā)病密切相關(guān)。隨著生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展，將會(huì)找到更多的青光眼相關(guān)基因靶點(diǎn)，進(jìn)而從基因角度預(yù)防視神經(jīng)損害及保護(hù)視神經(jīng)。

8 生活方式

研究[39]表明，運(yùn)動(dòng)、飲食、吸煙可能與GON的發(fā)生發(fā)展有關(guān)。生活方式與我們的身心健康密切相關(guān)，良好的生活方式可以對(duì)整個(gè)機(jī)體產(chǎn)生積極的影響。因此，適度運(yùn)動(dòng)、合理飲食、盡量避免吸煙等健康生活方式對(duì)防治GON的發(fā)生發(fā)展有重要意義。

綜上所述，GON發(fā)生發(fā)展機(jī)制除了主要的機(jī)械學(xué)說和血管缺血學(xué)說，還有神經(jīng)因素、氧化應(yīng)激、免疫因素、遺傳等多種機(jī)制參與其中。GON是由多種因素共同作用的結(jié)果。然而，GON的上述各種機(jī)制均未完全明確，各種機(jī)制之間的相互關(guān)系存在多種問題，仍需深入研究和證實(shí)。此外，在研究機(jī)制的同時(shí)，希望能為此疾病尋找更多有效的預(yù)防及治療途徑。由于青光眼導(dǎo)致的視力喪失具有不可逆性，早期發(fā)現(xiàn)視神經(jīng)損害并早期治療具有重要意義。降低眼壓仍是目前唯一得到證實(shí)的能夠延緩疾病進(jìn)展的措施。針對(duì)各種視神經(jīng)損害機(jī)制，目前臨床上保護(hù)視神經(jīng)的主要方法仍然是通過藥物、激光或手術(shù)來降低眼壓。此外，改變生活方式對(duì)于防治GON也是有益的[40]。因此，不斷深入研究認(rèn)識(shí)GON發(fā)生發(fā)展的機(jī)制，有助于疾病的防治，防止或減少青光眼眼盲，減輕疾病負(fù)擔(dān)，提高患者生活質(zhì)量。

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[本文編輯] 姬靜芳

Mechanisms of glaucomatous optic neuropathy

WANG Yu-ping, YUAN Yuan-zhi*

Department of Ophthalmology, Zhongshan Hospital, Fudan University, Shanghai 200032, China

Glaucoma is a group of progressive optic neurodegenerative diseases with common features of optic atrophy and visual field defects. Progressive death of retinal ganglion cells and loss of axons are important features of glaucoma, which eventually lead to irreversible visual loss in severe cases. At present, glaucomatous optic neuropathy (GON) can be caused by many factors--apart from the mechanical theory and vascular ischemia theory, the two most prevalent hypotheses on the pathomechanisms of GON, neural factors, oxidative stress and immune factors are also involved. Genetic factors and lifestyle may also affect its occurrence and development. The mechanism of GON has not been fully understood. This article reviews the recent studies on the mechanism of GON, and hopefully provides new insights into the prevention and treatment of optic nerve damage.

glaucoma; optic neuropathy; mechanism

2016-03-17 [接受日期] 2016-07-25

上海市自然科學(xué)基金(11DZ1921206). Supported by Natural Science Foundation of Shanghai (11DZ1921206).

王余萍, 碩士生. E-mail：14211210067@fudan.edu.cn

*通信作者(Corresponding author). Tel: 021-64041990-2684, E-mail: yuan.yuanzhi@zs-hospital.sh.cn

10.12025/j.issn.1008-6358.2016.20160290

綜 述

R 775.2

A