趙振鹿喬月華叢濤李興啟楊仕明趙立東*徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（徐州006）解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，解放軍耳鼻咽喉科研究所（北京00853）

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耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的損傷和再生

趙振鹿1，2喬月華1叢濤2李興啟2楊仕明2趙立東2*
1徐州醫(yī)學院附屬醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（徐州221006）
2解放軍總醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科，解放軍耳鼻咽喉科研究所（北京100853）

【摘要】耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細胞（spiral ganglion cells，SGCs）為雙極神經(jīng)節(jié)細胞，是聽覺傳導通路的第一級神經(jīng)元，其周圍突與毛細胞相連，中樞突則參與組成聽神經(jīng)。螺旋神經(jīng)節(jié)細胞在聲音信號的傳遞與編碼方面具有重要作用，容易在接觸耳毒性藥物、強噪聲、神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTFs）缺乏、衰老、缺血-再灌注等因素而導致不可逆的損傷，并且引起聽力損失。由于螺旋神經(jīng)節(jié)細胞是高度分化的終末細胞，損傷后難以修復，使得神經(jīng)性耳聾的治療更加困難。研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)營養(yǎng)因子和干細胞可以誘導死亡的螺旋神經(jīng)節(jié)細胞再生（Regeneration）。本文將從螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的損傷機制和螺旋神經(jīng)節(jié)細胞再生方面進行綜述。

【關(guān)鍵詞】螺旋神經(jīng)節(jié)細胞；神經(jīng)營養(yǎng)因子；凋亡；再生

Foundation item:National Natural Science foundation of china general project（81271082）; The national 973 program of major scientific research program stem cell project（2012CB967900）; The national 973 plan major scientific problem oriented project （2011CBA01000）; Cultivation and development of Beijing science and technology innovation base（z151100001615050) Declaration of interest:The authors report no conflicts of interest.

耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細胞(Spiral Ganglion Cells,SGCs)位于耳蝸骨螺旋板和蝸軸基部的骨性蝸螺旋管（rosenthal’s canal）內(nèi)，主要包含Ⅰ型和Ⅱ型螺旋神經(jīng)節(jié)細胞，前者約占95%，與內(nèi)毛細胞形成突觸；后者約占5%，與外毛細胞形成突觸。多種因素如耳毒性藥物、強噪聲、神經(jīng)營養(yǎng)因子（NTFs）缺乏、衰老、缺血-再灌注等均可引起螺旋神經(jīng)節(jié)細胞不可逆的損傷。損傷機制主要有氧化應激損傷、凋亡途徑損傷、受體通道和離子通道損傷、延遲性死亡等。螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的數(shù)量和功能狀態(tài)是聽覺信息傳入的關(guān)鍵一環(huán)，對人工耳蝸植入治療極重度感音神經(jīng)性耳聾的效果也有重要影響。近些年，對耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的凋亡和再生的研究一直是受到廣泛關(guān)注，本文就這一領(lǐng)域的現(xiàn)狀和進展進行綜述。

1　螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的損傷機制

1.1氧化應激損傷

在正常生理狀況下，細胞內(nèi)氧化和抗氧化體系處于一種動態(tài)的平衡狀態(tài)。機體存在兩類抗氧化系統(tǒng)，一類是酶抗氧化系統(tǒng)，包括超氧化物歧化酶（SOD）、過氧化氫酶（CAT）、谷胱甘肽過氧化物酶（GSH-Px）等；另一類是非酶抗氧化系統(tǒng)，包括維生素C、維生素E、谷胱甘肽、褪黑素、α-硫辛酸、類胡蘿卜素、微量元素銅、鋅、硒(Se)等。當細胞受到氧化損傷刺激后，體內(nèi)氧自由基增加，抗氧化能力減弱，導致活性氧（Reactive Oxygen Species，ROS）或活性氮（Reactive Nitrogen Species ,RNS）堆積，使平衡被打破引起氧化應激。ROS包括超氧陰離子（O2-）、羥自由基（OH-）和過氧化氫（H2O2）等。RNS包括一氧化氮（NO）、二氧化氮（NO2）和過氧化亞硝酸鹽（ONOO-）等。ROS可以誘發(fā)基因突變、DNA損傷、蛋白質(zhì)變性和脂質(zhì)過氧化，進而損傷溶酶體和線粒體等，最終導致細胞的氧化損傷[1]。

劉國輝[2]等用外源性ROS物質(zhì)H2O2作為凋亡刺激分子作用于體外培養(yǎng)的SGCs，發(fā)現(xiàn)50μmol/L H2O2對SGCs有明顯的毒性作用,并檢測到線粒體的損傷和SGCs的凋亡。姜振東等[3]研究氧化還原因子-l（APE/Ref-l）在H2O2誘導耳蝸SGCs氧化損傷過程中的表達。發(fā)現(xiàn)隨著加入H2O2濃度的升高，SGCs死亡率逐漸上升，當加入H2O2的濃度≥60μmol/L后，細胞的死亡率顯著升高，這時APE/Ref-l在細胞核的表達則明顯減弱。實驗證實了H2O2可以引起SGCs發(fā)生氧化應激損傷，推測APE/Ref-l表達下降可能與SGCs受到氧自由基損傷有關(guān)，由此引發(fā)SGCs DNA修復能力和抗氧化損傷能力隨之下降，細胞受氧化損傷程度進一步加重。研究發(fā)現(xiàn)，老年性聾也與氧化應激有關(guān)。Hongyan Jiang等[4]研究老年雄性CBA/J小鼠耳蝸內(nèi)氧化應激反應，發(fā)現(xiàn)18月齡的小鼠，其耳蝸SGCs線粒體內(nèi)凋亡誘導因子（AIF）和超氧化物歧化酶2（SOD2）大量減少；23個月后，SGCs內(nèi)谷胱甘肽結(jié)合蛋白、4-羥基壬烯醛和3-硝基酪氨酸（分別產(chǎn)生羥基和過氧亞硝基）表達量增加。結(jié)果表明老齡化的耳蝸內(nèi)SGCs發(fā)生了氧化失衡，啟動了氧化應激反應，引起SGCs氧化損傷，導致聽力下降。葉放蕾等[5]探討椎基底動脈缺血-再灌注耳蝸組織損傷方式及損傷機制時發(fā)現(xiàn)，正常情況下耳蝸血管紋、毛細胞及SGCs內(nèi)有誘導型一氧化氮合酶(iNOS)弱表達，而在缺血-再灌注損傷期間iNOS表達增強，同時檢測到SOD活力下降，丙二醛含量升高，因此認為在耳蝸缺血-再灌注期間，自由基大量產(chǎn)生，引起SGCs等細胞發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應。

耳毒性藥物是引起聽力損傷的主要原因之一，并且在受損的內(nèi)耳中可以檢測到大量自由基，表明耳毒性藥物可以誘導或加強耳蝸細胞氧化應激反應，使內(nèi)耳細胞受損，聽力下降。戴德[6]探討氨基糖苷類抗生素導致小鼠耳蝸SGCs毒性作用的機理，發(fā)現(xiàn)慶大霉素能顯著降低小鼠耳蝸SGCs中總超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶活性，使丙二醛含量升高，通過脂質(zhì)過氧化反應引起SGCs損傷。順鉑是一種常用的抗腫瘤藥物，在聯(lián)合高遷移率族蛋白1 （HMG1）抗腫瘤的過程中，會產(chǎn)生嚴重的耳毒性作用。Li G等[7]研究發(fā)現(xiàn)順鉑可以引起耳蝸SGCs內(nèi)HMG1表達增加，HMG1表達增加又會刺激iNOS表達上調(diào)，使之產(chǎn)生大量的自由基，引起SGCs損傷。Banfi B等[8]研究發(fā)現(xiàn)NADPH氧化酶3（NOX3）在SGCs內(nèi)高度表達，是其他組織的50倍以上。當NOX3不與其亞基結(jié)合時，產(chǎn)生少量的ROS，當其被活化或與亞基結(jié)合時，可以產(chǎn)生大量的ROS，而順鉑可以增加NOX3的活性，使其產(chǎn)生大量的過氧化物，引起SGCs發(fā)生氧化損傷。Li A等[9]研究也發(fā)現(xiàn)順鉑可引起SGCs損傷，基因檢測發(fā)現(xiàn)SGCs內(nèi)抗氧化基因Slc7α11和氧化物酶基因Lpo表達增強，提示SGCs內(nèi)發(fā)生了與活性氧增加有關(guān)的氧化還原失衡，順鉑引起SGCs的損傷與氧化應激有關(guān)。

噪聲可以引起人聽覺系統(tǒng)不同程度的損傷，引起噪聲性聽力損失的其原因除了機械損傷、血運障礙外，還與耳蝸內(nèi)產(chǎn)生大量的氧自由基密切相關(guān)。Ohinata Y等[10]實驗觀察到噪聲可引起SGCs結(jié)構(gòu)破壞，數(shù)量減少，并在SGCs內(nèi)檢測到8-異前列腺素生成顯著增加達30倍以上。而停止噪聲刺激后，8-異前列腺素又迅速下降。8-異前列腺素是脂質(zhì)過氧化的產(chǎn)物，它的增加標志著ROS的形成，SGCs發(fā)生了氧化損傷。研究報道NADPH氧化酶可以特異性的在SGCs內(nèi)表達[8]，Ramkumar V等[11]研究發(fā)現(xiàn)在噪聲環(huán)境下耳蝸內(nèi)NADPH氧化酶含量顯著增加，并產(chǎn)生大量的ROS，從而引起SGCs氧化應激損傷。常傲霜等[12]將大鼠暴露于110 dB SPL白噪聲中6 h，連續(xù)10天，透射電鏡觀察到SGCs核染色質(zhì)固縮、邊集，線粒體嵴斷裂、呈空泡狀；SGCs內(nèi)SOD活性降低，MDA含量顯著增加。由此提示，噪聲刺激下SGCs發(fā)生脂質(zhì)過氧化反應引起自由基介導的氧化損傷。Inai S等[13]發(fā)現(xiàn)強噪聲可引起耳蝸底回SGCs內(nèi)iNOS表達量增加，SGCs數(shù)量減少。iNOS可以產(chǎn)生大量的NO，使SGCs發(fā)生氧化應激損傷。

2　凋亡途徑損傷

細胞凋亡指為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)，由基因控制的細胞自主的有序的死亡，是一個主動的過程。當耳蝸遭到損傷因素侵襲時，凋亡途徑被異常激活，可以使具有正常功能的SGCs死亡。研究發(fā)現(xiàn)，凋亡是損傷狀態(tài)下SGCs死亡的重要方式。凋亡主要通過兩條途徑來實現(xiàn)：一條是外源性途徑，又稱為死亡受體途徑，由特定的死亡配體（如Fasl，TNF）與細胞表面的死亡受體（如Fas，TNFR）相互作用介導，從而激活胞內(nèi)的凋亡酶；另一條為內(nèi)源性途徑，又稱為線粒體途徑，通過線粒體釋放凋亡酶激活因子激活Cas?pase，從而引起細胞凋亡。

Caspase是一組在細胞凋亡過程中起著關(guān)鍵作用的酶。Caspase家族成員Caspase-3是凋亡過程中最關(guān)鍵的酶，是凋亡發(fā)生的執(zhí)行者。在正常情況下Caspase-3以無活性的酶原形式存在，當Caspase-3被激活后，形成Caspase自我放大級聯(lián)反應，裂解DNA損傷細胞。Caspase-3的激活通常預示著凋亡的發(fā)生。Feng H等[14]研究發(fā)現(xiàn)，水楊酸可引起SGCs凋亡，并在SGCs內(nèi)檢測到Caspase-3的激活。Fas是一種跨膜蛋白，屬于腫瘤壞死因子（TNF）超家族成員，與其配體Fasl結(jié)合后，可以通過Fas-Fasl途徑誘導細胞凋亡。Gu TW等[15]研究發(fā)現(xiàn)大劑量的谷氨酸可以誘導SGCs凋亡，并檢測到Fasl的大量表達，提示谷氨酸可以通過Fas-Fasl途徑誘導細胞凋亡。通常情況下，細胞的凋亡并不是由單一途徑介導發(fā)生的，而是由多種凋亡相關(guān)基因表達調(diào)控，通過不同途徑共同誘導細胞凋亡。Fu Y等[16]研究發(fā)現(xiàn)毒毛旋花苷可以誘導SGCs凋亡，并呈劑量-時間依賴關(guān)系。RT-PCR檢測到多種凋亡相關(guān)基因家族的表達，如TNF-配體或TNF受體家族，Bcl-2家族，死亡結(jié)構(gòu)域，p53家族等。TNF、Bcl-2和p53分別介導死亡受體通路、線粒體通路和p53相關(guān)通路。

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)蛋白質(zhì)合成的主要場所，同時也是Ca2+的主要儲存庫。Caspase-12是Caspase蛋白家族中唯一一個位于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的蛋白，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上Ca2+平衡的破壞或者是蛋白質(zhì)的堆積都會誘導Cas?pase-12表達，介導細胞凋亡。薛秋紅等[17]研究內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激反應與螺旋神經(jīng)節(jié)細胞凋亡的關(guān)系時發(fā)現(xiàn)，強噪聲可以引起SGCs凋亡，并在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上檢測到了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激蛋白Bip/Grp78和Caspase-12的大量表達，由此可見Caspase-12活化介導內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激也參與了噪聲引起耳蝸SGC凋亡的過程。同時薛秋紅[18]還發(fā)現(xiàn)，JNK通道也是SGCs凋亡的通路之一。噪聲暴露后1 d、4 d、14 d組均可見螺旋神經(jīng)節(jié)內(nèi)P-JNK 和P-c-Jun的表達，P-JNK可以激活Caspase-3，產(chǎn)生細胞凋亡的蛋白酶級聯(lián)反應，誘導SGCs凋亡。

3　經(jīng)受體通道或離子通道損傷

螺旋神經(jīng)節(jié)細胞上存在著多種受體通道和離子通道，這些通道對螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的生長發(fā)育，對聲音信息的編碼及傳遞起著重要作用。它們的異常會引起螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的損傷，引起聽力下降。

α-氨基-3羧基-5甲基異惡唑-4丙酸（AMPA）受體和N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）受體是成年SGCs上主要的興奮性受體[19]。Rachel T等[20]研究發(fā)現(xiàn)谷氨酸可以激活SGCs上的NMDA受體，使Ca2+內(nèi)流。激活后的NMDA受體又可以激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上的RyR門控Ca2+通道，使其大量開放，通過外源性Ca2+誘導內(nèi)源性Ca2+（CICR）釋放途徑，使內(nèi)質(zhì)網(wǎng)釋放大量的Ca2+進入胞漿內(nèi)，引起Ca2+超載。Ca2+超載可引起線粒體氧化磷酸化功能障礙，使胞漿內(nèi)磷脂酶和蛋白酶等激活，導致細胞損傷。肖紅俊等[21]探討喹啉酸對大鼠螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的神經(jīng)興奮毒性作用，發(fā)現(xiàn)高濃度的喹啉酸可過度激活SGCs上的NMDA受體，引起神經(jīng)興奮性毒性，使Ca2+內(nèi)流，Ca2+超載，引起SGCs死亡。γ-氨基丁酸(GABA)受體是SGCs上的抑制性受體，Koo JW等[22]研究GAB?AA受體β3亞基基因敲除的小鼠耳蝸螺旋神經(jīng)節(jié)和前庭神經(jīng)節(jié)生長發(fā)育情況，發(fā)現(xiàn)GABAA受體β3亞基基因敲除的小鼠與對照組相比SGCs發(fā)育不良，細胞胞體小，細胞數(shù)量少。認為GABAA受體β3亞基在SGCs生長分化過程中起重要作用。離子通道通過控制膜內(nèi)外離子的流動，在維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài)方面起重要作用，研究發(fā)現(xiàn)SGCs上存在著鈉通道和多種鉀通道。肖紅俊等[23]利用全細胞電壓鉗技術(shù)觀察到順鉑對SGNs膜上鉀通道有抑制作用，可以使SGNs鉀通道失活，且成濃度依賴性。分析其原因可能是順鉑能引起SGNs上NOS表達量增加，使NO產(chǎn)生過多，NO是一種離子通道調(diào)節(jié)劑，可以抑制SGNs膜上鉀通道，使螺旋神經(jīng)節(jié)細胞動作電位的產(chǎn)生受到影響，導致聽覺障礙，產(chǎn)生耳毒性。

4　延遲性死亡

Kong WJ等[24]研究發(fā)現(xiàn)卡那霉素可引起耳蝸毛細胞、SGCs和雪旺細胞損傷，不同細胞的損傷具有時間依賴性。SGCs和雪旺細胞早期損傷主要是由卡那霉素直接毒性作用引起的，隨著毛細胞的喪失，雪旺細胞的損傷，SGCs會出現(xiàn)繼發(fā)性的損傷加重，出現(xiàn)延遲性死亡，但其損傷機制并沒有明確提出。在隨后研究中，丁大連[25]、高可雷[26]在進行氨基糖苷類抗生素耳毒性研究時發(fā)現(xiàn)，選擇性的破壞內(nèi)耳毛細胞后，由于支持細胞可以發(fā)揮著類似膠質(zhì)細胞的神經(jīng)營養(yǎng)作用，只要支持細胞完整，SGCs仍會繼續(xù)存活。由此推測，氨基糖苷類抗生素只有同時損害了內(nèi)耳的毛細胞和耳蝸的支持細胞，才能真正導致SGCs延遲性死亡，其主要原因是喪失了必要的信號刺激和缺乏必需的神經(jīng)營養(yǎng)因子的支持。

4.1螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的再生

螺旋神經(jīng)節(jié)細胞屬高度分化的終末細胞，凋亡后難以通過自身的分裂增生而補充，是導致感音神經(jīng)性聾的主要原因之一。目前，人工耳蝸植入是治療重度感音神經(jīng)性聾最有效的方法，因為人工耳蝸主要是通過刺激螺旋神經(jīng)節(jié)細胞而發(fā)揮作用的，所以人工耳蝸植入后聽覺康復的效果與殘存螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的數(shù)量密切相關(guān)。因此修復受損的SGCs或補充損失的SGCs成為治療這類耳聾的關(guān)鍵。

Pamela C等[27]提出了兩種可以取代丟失的SGCs的方法。第一種方法是把其他組織神經(jīng)節(jié)神經(jīng)元導入耳蝸，使其發(fā)揮SGCs的功能。第二種方法是通過誘導外源性的干細胞，如胚胎干細胞、神經(jīng)干細胞或是永生的耳蝸細胞分化成有功能的SGCs。

將神經(jīng)元或干細胞導入耳蝸的途徑大致分為兩種：一種是經(jīng)圓窗途徑將細胞直接注入鼓階或中階。這種方法的優(yōu)點是對耳蝸損傷小，操作相對簡單；缺點是導入的細胞在鼓階內(nèi)堆積成團，向蝸管或螺旋器等其他部位遷移的少。另一種方法是將細胞經(jīng)內(nèi)耳道直接注入前庭神經(jīng)干或是耳蝸的蝸管內(nèi)。注入前庭神經(jīng)干的優(yōu)點是移植細胞存活時間比較長，可達3個月；直接注入蝸管的優(yōu)點是解決細胞遷移的問題。但這種方法的缺點是操作比較困難，容易造成前庭神經(jīng)干和蝸管的損傷或斷裂[28]。

要使導入的移植細胞替代損失的SGCs或是分化成SGCs，首先要解決的就是外源性組織或細胞存活的問題。Coleman B等[29]將小鼠的胚胎干細胞經(jīng)圓窗直接注入鼓階，檢測到只有少量移植的胚胎干細胞可以在鼓階存活4周以上。Hu Z等[30]將胚胎背根神經(jīng)節(jié)（DRG）神經(jīng)元和神經(jīng)營養(yǎng)因子（NGF）一起導入成年小鼠耳蝸，6周后發(fā)現(xiàn)耳蝸內(nèi)仍有存活的DRG神經(jīng)元，存活DRG神經(jīng)元軸突廣泛生長；而對照組只導入DRG神經(jīng)元的小鼠，耳蝸內(nèi)卻沒有檢測的存活DRG神經(jīng)元。提示NGF能促進導入的DRG神經(jīng)元存活并刺激其突起的生長。研究還發(fā)現(xiàn)生長的突起可以穿過蝸軸進入螺旋神經(jīng)節(jié)，并與螺旋神經(jīng)節(jié)形成突觸連接，推測導入的DRG神經(jīng)元可能會分化成為聽覺系統(tǒng)的一部分。同時Hu Z等[31]向耳聾的成年小鼠耳蝸內(nèi)導入經(jīng)神經(jīng)營養(yǎng)因子-2轉(zhuǎn)染過的成年小鼠的神經(jīng)干細胞，發(fā)現(xiàn)有極少數(shù)的神經(jīng)干細胞可以在耳蝸內(nèi)存活，并能遷移至聽神經(jīng)的感覺上皮、螺旋器和螺旋神經(jīng)節(jié)。Lang H等[32]將小鼠的胚胎干細胞分別導入損傷內(nèi)耳的蝸管、內(nèi)淋巴和外淋巴后，發(fā)現(xiàn)只有蝸管內(nèi)有少量的胚胎干細胞可以轉(zhuǎn)化為成熟的神經(jīng)元和神經(jīng)膠質(zhì)樣細胞。指出蝸管內(nèi)可以提供特殊的內(nèi)環(huán)境促使胚胎干細胞分化為神經(jīng)細胞。以上研究證實了替代SGCs療法的可行性，NGF和蝸管提供的微環(huán)境可以使移植的細胞在耳蝸內(nèi)存活，并發(fā)現(xiàn)干細胞在耳蝸內(nèi)有分化成神經(jīng)細胞的潛能。但分化成的神經(jīng)細胞是不是SGCs，還需進一步研究確認。

Parker MA等[33]研究發(fā)現(xiàn)，將神經(jīng)干細胞注入由噪聲引起的損傷耳蝸鼓介后，神經(jīng)干細胞可以穿過蝸管遷移至螺旋神經(jīng)節(jié)，并分化成衛(wèi)星細胞和Ⅰ型螺旋神經(jīng)節(jié)細胞神經(jīng)元。Cho YB等[34]用哇巴因建造豚鼠聽神經(jīng)病模型，SGCs大量損傷。隨后將神經(jīng)分化的人類間充質(zhì)干細胞（hMSCs）注入耳蝸的鼓介內(nèi)，6周后發(fā)現(xiàn)耳蝸每個回內(nèi)SGCs數(shù)量普遍增加。用人類特有的細胞核抗體檢測，證明增加的SGCs是由hMSCs分化而來；并且測得的ABR證實有聽力的改善。Jang S等[35]研究也證實了hMSCs確實可以分化成SGCs。

Martinez-Monedero R等[36]指出許多哺乳類動物組織中的干細胞具有自我更新和修復損傷的能力，它們可以分化成多種類型的組織和細胞并可以通過增殖完成自我更新。研究發(fā)現(xiàn)新生小鼠的螺旋神經(jīng)節(jié)形成的細胞球具有干細胞的性能，可以分化成神經(jīng)元。由此提出了可以通過刺激自身內(nèi)源性的干細胞使其分化成SGCs，完成對SGCs的修復和再生。Chen W等[37]研究發(fā)現(xiàn)從胎兒耳蝸中分離出的雙能干細胞（hFASCs），可誘導成兩種形態(tài)不同的耳細胞群體：耳上皮祖細胞（OEPs）和耳神經(jīng)祖細胞（ONPs），在神經(jīng)化條件下ONPs可形成雙極細胞。將ONPs通過圓窗直接注入到由哇巴因引起的沙鼠聽神經(jīng)病動物模型動物的耳蝸軸內(nèi)，發(fā)現(xiàn)植入的ONPs可異位成神經(jīng)元細胞，使螺旋神經(jīng)節(jié)內(nèi)神經(jīng)元的數(shù)量增加，并降低聽神經(jīng)病動物ABRs閾值。該實驗進一步支持了可以通過植入內(nèi)源性的干細胞恢復聽覺神經(jīng)元的功能，治療感音神經(jīng)性耳聾。

綜述所述，多種因素可引起螺旋神經(jīng)節(jié)細胞發(fā)生不可逆的損傷，損傷的機制主要有氧化應激損傷、凋亡途徑損傷、受體通道和離子通道損傷、延遲性死亡等。研究螺旋神經(jīng)節(jié)細胞損傷的機制，阻斷或干擾SGCs損傷途徑，給予相應的保護治療，如抗氧化劑和凋亡抑制劑的應用等，可以保護螺旋神經(jīng)節(jié)細胞使之免受損傷。神經(jīng)營養(yǎng)因子和干細胞可以促使螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的存活和再生已得到證實，近來研究也取得了很大的進展，但干細胞治療仍面臨著許多難題：如怎樣提高植入干細胞的存活時間，怎樣通過簡單的方法使植入的干細胞更多的向蝸管內(nèi)遷移，如何提高干細胞分化成螺旋神經(jīng)節(jié)細胞的概率，如何保證再生的螺旋神經(jīng)節(jié)細胞能與毛細胞和聽神經(jīng)之間形成完整的聽覺通路等。雖然目前干細胞內(nèi)耳移植僅限于動物實驗階段，但干細胞治療的前景是美好，相信未來干細胞治療會為感音神經(jīng)性聾患者帶來新的福音。

參考文獻

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·臨床研究·

Injury and Regeneration of Spiral Ganglion Cells in the Cochlea

Zhenlu Zhao1，2,Yuehua Qiao1,Tao Cong2,Xingqi Li2,Shiming Yang2,Lidong Zhao2*
1 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery,Affiliated Hospital of Xuzhou Medical College,Xuzhou 221006,China.2 Department of Otolaryngology Head and Neck Surgery,Chinese PLA General Hospital,Institute of Otolaryngology,Beijing 100853,China
Corresponding author:ZHAO LidongEmail:plagh@126.com

【Abstract】The cochlear spiral ganglion cells (SGCs) are bipolar ganglion cells,which are the first neurons in the auditory transduction pathway.Their peripheral processes are connected with the hair cells,while the central processes form the auditory nerve.Spiral ganglion cells play an important role in sound signals transmission and coding.When exposed to ototoxic drugs,intense noises,loss of neurotrophic factors (NTFS),aging,ischemic injury and other damaging factors,these cells can be irreversibly damaged and cause hearing loss.As the spiral ganglion cells are highly differentiated cells,their injury is difficult to repair,making treatment of neurosensory deafness difficult.It has been found that neurotrophic factors and stem cells can induce regeneration among dead spiral ganglion cells.This article will summarize on damaging mechanisms and regeneration of spiral ganglion cells.

【Keywords】Spiral ganglion cells; Neurotrophic factor;Apoptosis; Regeneration

收稿日期：（2016-01-04）

通訊作者：趙立東，Email:plagh@126.com

作者簡介：趙振鹿，碩士，研究方向:膽紅素對耳蝸毒性的作用

基金項目：國家自然科學基金面上項目（81271082）；國家973計劃重大科學研究計劃干細胞項目（2012CB967900）；國家973計劃重大科學問題導向項目（2011CBA01000）；北京科技創(chuàng)新基地培育與發(fā)展專項（z151100001615050)

DOI:10.3969/j.issn.1672-2922.2015.04.009

【中圖分類號】R764.4

【文獻標識碼】A

【文章編號】1672-2922（2016）01-43-6