陳　中，王　階，郭麗麗，李俊平

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NF-κB與動脈粥樣硬化炎癥機制

陳中1，2，王階1，郭麗麗1，李俊平1

核轉錄因子(NF-κB)是“Rel”家族中一個重要轉錄因子，NF-κB介導的信號轉導通路可通過對炎癥相關因子的表達進行調控，參與某些炎性疾病如動脈粥樣硬化的發(fā)生發(fā)展過程。抑制這些途徑可以降低炎癥的負擔，從而減少炎癥，防止動脈粥樣硬化及其并發(fā)癥的發(fā)生。

動脈粥樣硬化；核轉錄因子；炎癥

核轉錄因子(nuclear factor-kappa B，NF-κB)是一個具有多向性轉錄調節(jié)作用的序列特異性DNA 結合蛋白家族。細胞內外的許多刺激信號都能夠激活 NF-κB，從而啟動多種活性物質(如細胞因子、黏附分子、炎性因子、免疫相關受體等)的基因表達，參與許多病理過程的發(fā)生與發(fā)展。

1　NF-κB蛋白與NF-κB信號通路

NF-κB蛋白家族廣泛存在于真核細胞中，分為兩類共5個亞單位，分別為Rel (cRel)、p65 (RelA，NF-κB3)、RelB和p50(NF-κB1)、p52(NF-κB2)。所有的NF-κB蛋白在N末端共享一個Rel同源域，負責與 DNA的結合、形成二聚體以與相應蛋白的交互作用。Rel類蛋白在C末端有一個反式激活結構域[1]，可直接作用于轉錄設備而激活基因轉錄。因此，缺少該反式激活機構域的p50(NF-κB1)和p52(NF-κB2)就無法激活基因轉錄，只能作為一種抑制性分子存在于細胞內。p50和p52蛋白擁有大型前體，被稱為p105和 p100，它們在C末端通過蛋白酶體途徑和退化的錨蛋白重復轉化為成熟的NF-κB蛋白p50和 p52[2]。通過五個不同亞單位的活動，NF-κB以不同的二聚體形式對不同的基因表達進行相應調節(jié)[3]。

NF-κB信號通路包括NF-κB二聚體、IκB蛋白因子、IκB激酶、受體及其近端信號銜接蛋白。在正常細胞中，大部分的NF-κB二聚體通過與細胞質中的3個IκB因子(IκBα、IκBβ、IκBε)中的某一個結合并以無活性的狀態(tài)存在[4]，這種失活狀態(tài)使其不能發(fā)揮調節(jié)作用[5]。當細胞受到外界刺激后，IκB激酶被激活，IκB因子發(fā)生磷酸化、泛素化，進而從NF-κB 二聚體上解離使NF-κB二聚體得到釋放，通過各種修飾作用后NF-κB被激活并進入細胞核中，與DNA 鏈上的特異部位結合，啟動基因轉錄，從而發(fā)揮生物效應。根據激活NF-κB信號通路的二聚體不同，可以將其激活途徑分為經典和非經典通路[6]。經典通路即前述IκB蛋白降解激活p65/p50NF-κB 二聚體通路，非經典通路則是通過前體P100到P52的加工處理從而激活信號通路，如CD40配體、B細胞活化因子能夠通過激活NF-κB激酶和IKKα激活非經典通路[7]。此外，某些其他機制也可激活NF-κB通路，如紫外線光可通過激活絲裂原活化蛋白激酶P38、酪蛋白激酶Ⅱ等通路激活P65[8]。

2　動脈粥樣硬化炎癥機制

動脈粥樣硬化(atherosclerosis，AS)以病灶內有大量脂質和壞死細胞形成的“粥樣”成分為特征，其發(fā)病機制復雜，迄今為止已有血栓形成、脂質浸潤、損傷反應、氧化應激等多種學說，但仍不能全面揭示該病發(fā)病機制[9]。1999年Ross首次提出動脈粥樣硬化是一種炎性疾病[10]。該學說由損傷反應學說發(fā)展而來并得到廣泛認同。目前認為，動脈粥樣硬化是一個大量炎癥細胞和炎癥介質參與其中的慢性炎癥過程。

研究表明：動脈粥樣硬化與多種炎癥細胞相關。包括巨噬細胞、淋巴細胞等。在動脈粥樣硬化過程中，巨噬細胞可通過分化而表達多種受體，最經典的為清道夫受體(SRs)?；罨木奘杉毎赏ㄟ^清道夫受體吸收氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)，造成以膽固醇為主的脂類物質聚集，同時吸收的ox-LDL又可阻止巨噬細胞內的膽固醇外流，膽固醇在巨噬細胞內的聚集使巨噬細胞轉變?yōu)榕菽毎鸞11]。此外，大量研究證實：淋巴細胞在AS的發(fā)展過程中起到重要作用[12]。斑塊中含有大量T細胞，以CD4+T細胞為主，其余包括T細胞1型(Th1)、2型(Th2)等輔助細胞。兩類輔助細胞可分泌大量細胞因子，兩者之間相互作用相互抑制，共同參與AS過程[13]。近年研究表明：T細胞亞型Th17以及調節(jié)性T細胞Treg等都對動脈粥樣硬化疾病發(fā)展具有重要作用。

除炎癥細胞外，大量研究證實了細胞因子、黏附分子、趨化因子等炎癥介質參與了AS。如C反應蛋白(CRP)可通過活化單核細胞源性樹突細胞并誘導T細胞活化從而在AS發(fā)展過程中發(fā)揮作用[14]。血管細胞黏附分子-1(VCAM-1)、細胞間黏附分子-1(ICAM-1)、選擇素等可介導炎癥細胞與血管內皮細胞的黏附，進而損傷內皮細胞[15]。此外，白細胞介素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)等多種細胞因子間的相互作用可促進黏附分子的表達、炎癥細胞的聚集，從而增加了AS的發(fā)病風險。

3　NF-κB與動脈粥樣硬化炎癥機制

3.1NF-κB與炎癥反應中性粒細胞聚集是炎癥產生的重要介質，在這一過程中NF-κB發(fā)揮了重要作用。NF-κB負責多種炎癥細胞因子和趨化因子的基因轉錄，如TNF-α，產生的TNF-α作用于血管內皮細胞，促使白細胞聚集；同時也可反向激活NF-κB。又如通過NF-κB通路和絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路，激活IKKβ、P38和c-Jun氨基末端激酶，單核細胞趨化蛋白1(MCP-1)和巨噬細胞炎性蛋白B(MIP-1B)在CD14+單核細胞上得以表達，從而導致滑囊炎的發(fā)生與發(fā)展[16]。此外，NF-κB調節(jié)黏附分子的表達，從而促使循環(huán)中黏附分子向白細胞相應感染部位外滲[17]。

NF-κB介導的炎癥反應過程通常分為4個階段：潛伏階段、誘導階段、應答階段和消退階段。在潛伏階段，NF-κB活化引起相應細胞因子如白介素、黏附分子的基因進行低量的表達。在誘導階段，各類促炎因子、整合素、TNF-α等誘導物刺激NF-κB的活化，與NF-κB的各個亞單位形成復雜混合物，從而完成各類蛋白的表達，即應答階段。所表達的蛋白同樣能活化NF-κB，最終形成惡性循環(huán)。消除這種惡性循環(huán)的首要方法就是使炎癥消退，使促炎因子濃度降低，減少NF-κB的活化，使其表達逐漸減退，才能防止炎癥反應產生不利后果[18]。

NF-κB同樣可參與抗炎過程。例如NF-κB可促進產生內在抑制因子肝細胞生長因子(HGF)，該因子具有抗炎作用[19]。實驗研究表明：HGF可有效抑制NF-κB信號通路的阻斷，同時抑制NF-κB介導的黏附分子ICAM-1和VCAM-1的表達從而抑制白細胞聚集[20]。

3.2NF-κB與動脈粥樣硬化NF-κB在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中起重要作用。有研究表明動脈粥樣硬化病變斑塊部位可見激活的NF-κB[21]。內皮細胞的活化和促炎因子的表達均需要NF-κB信號通路的調節(jié)作用[22]。

NF-κB 可通過調控細胞因子的表達參與調節(jié)動脈粥樣硬化斑塊形成，包括組織因子(TF)、基質金屬蛋白酶(MMPs)和炎性細胞因子等[22]。內皮細胞上NF-κB的表達誘導炎癥反應，產生的白細胞介素-1(IL-1)、TNF-α、CD40、氧化型低密度脂蛋白等因子促使血管炎癥負擔長期放大，從而促進動脈粥樣硬化的形成。如內皮細胞上的NF-κB 通過JNK-ATF2通路刺激炎癥反應，干擾動脈血液流動[23]。此外NF-κB的表達可影響到血管黏附分子VCAM-1、選擇素P、選擇素E，造成內皮細胞的損傷；損傷的內皮細胞釋放單核細胞趨化蛋白-1，這一過程同樣受到NF-κB的調控，進而啟動了MCP-1mRNA 的轉錄和表達[24]。MCP-1與單核細胞表面的趨化因子CCR2結合，促使單核細胞趨化黏附，進而形成泡沫細胞。

炎癥介質可反向刺激NF-κB。如高濃度的氧化低密度脂蛋白可抑制NF-κB激活炎癥反應從而具有免疫抑制作用[25]。血管緊張素Ⅱ(Ang Ⅱ)可與AT1受體結合后，激活血管內皮細胞膜上的NADP/NADPH 氧化酶，產生超氧陰離子，誘發(fā)血管平滑肌發(fā)生慢性炎癥反應，使NF-κB 活化，從而影響動脈粥樣硬化[26]。此外，有研究發(fā)現(xiàn)NF-κB 可被C反應蛋白激活，進而引起纖溶酶原激活抑制因子-1的表達明顯增加[27]。

4　結　語

NF-κB通路是動脈粥樣硬化發(fā)病機制中的一個關鍵轉導通路，NF-κB通過調節(jié)炎性因子的基因表達參與AS過程中的炎癥反應。作為重要的免疫調節(jié)因子，NF-κB在動脈粥樣硬化炎癥機制中的作用為臨床治療提供了新的思路。已有相當一部分NF-κB通路抑制劑被應用于臨床試驗。如低濃度的番茄紅素可有效降低動脈中層厚度，因此一定量的番茄紅素攝入可減少心血管疾病和癌癥的發(fā)生[28]。另有研究證實在內皮細胞中，強心苷、洋地黃毒苷可通過tak-1 / IKK通路阻斷NF-κB從而產生抗炎和血管保護作用[29]。由此可見，作為一個新型的抗炎靶點，NF-κB將成為未來治療動脈粥樣硬化的研究熱點。盡管可作為新型治療靶向，NF-κB通路可與其他通路進行整合，對機體進行整體調節(jié)，因此不能完全對該通路進行抑制。在動脈粥樣硬化的發(fā)生、發(fā)展過程中，NF-κB通路的每一過程都需更加深入的研究。

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(本文編輯郭懷印)

1.中國中醫(yī)科學院廣安門醫(yī)院(北京 100053)；2.北京中醫(yī)藥大學

王階，E-mail：bingqian0711@sina.com

R543.5R256.2

Adoi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．14．017

1672-1349(2016)14-1619-03

2015-12-12)