孫嶺嶺，牛小媛

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帕金森病排尿障礙的研究進(jìn)展

孫嶺嶺，牛小媛

山西醫(yī)科大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院(太原 030001)，E-mail：sunlinglinghappy@126.com

摘要：帕金森病是一種中老年人常見的神經(jīng)系統(tǒng)變性疾病，除運動癥狀外，目前非運動癥狀中排尿障礙逐漸引起重視，排尿障礙分尿路刺激癥狀和尿路梗阻癥狀，前者更為常見，發(fā)病機制可能為高級中樞對骶自主神經(jīng)反射的抑制作用減弱及谷氨酸、多巴胺通路改變所致，目前治療方法有行為療法、藥物治療及其他療法等。

關(guān)鍵詞：帕金森病；排尿障礙；流行現(xiàn)狀；發(fā)病機制；治療方法

帕金森病(Parkinson disease，PD)又稱震顫麻痹，臨床上包括運動癥狀和非運動癥狀，運動癥狀表現(xiàn)為靜止性震顫、肌強直、運動遲緩和姿勢步態(tài)異常，非運動癥狀包括自主神經(jīng)癥狀(排尿障礙、便秘、流涎、性功能障礙等)、精神癥狀(抑郁、焦慮、認(rèn)知障礙、睡眠障礙、幻覺等)、感覺障礙(嗅覺障礙、疼痛、麻木、不安退綜合征等)。隨著對PD認(rèn)識加深，非運動癥狀引起高度重視，尤其嚴(yán)重影響病人生活質(zhì)量的排尿障礙，現(xiàn)對PD排尿障礙的研究現(xiàn)狀加以綜述。

1流行現(xiàn)狀及臨床表現(xiàn)

PD病人排尿障礙的發(fā)生率為37.9%～70%[1-3]，尿路癥狀包括尿路刺激癥狀和尿路梗阻癥狀，前者包括夜尿增多、尿頻、尿急、尿失禁等，后者包括尿流慢、尿流細(xì)、尿等待、尿不盡等。多項研究[4-6]顯示，夜尿癥狀出現(xiàn)率最高，達(dá)81%，尿頻與尿急也較多見，Sammour等[5]報道，尿急出現(xiàn)率36.3%，尿失禁20.9%，尿等待、尿不盡等尿路梗阻癥狀較少見。

2發(fā)病機制

2.1下尿路神經(jīng)支配及排尿過程帕金森病尿路癥狀主要發(fā)生在下尿路，在解剖上包括膀胱及尿道。膀胱逼尿肌和尿道內(nèi)括約肌受副交感神經(jīng)和交感神經(jīng)的雙重支配，副交感神經(jīng)節(jié)前神經(jīng)元的胞體位于脊髓第2～4骶段，支配逼尿肌和內(nèi)括約肌，刺激副交感神經(jīng)，可引起逼尿肌收縮，內(nèi)括約肌松弛，完成排尿；交感神經(jīng)來自腰段脊髓，可引起膀胱逼尿肌松弛，尿道內(nèi)括約肌收縮而儲尿。陰部神經(jīng)是軀體運動神經(jīng)，支配膀胱外括約肌，故膀胱外括約肌的活動可隨意控制。在發(fā)生排尿反射時，骶段脊髓排尿中樞的傳出信號經(jīng)盆神經(jīng)傳出，引起逼尿肌收縮，尿道內(nèi)括約肌舒張，于是尿液被壓向后尿道，這是一個正反饋過程，直至膀胱的尿液被排完[7]。

2.2PD病人尿路癥狀可能的發(fā)生機制膀胱有豐富的毒蕈堿M2 M3受體及腎上腺β3受體。尿道有豐富的腎上腺α1A、α1D及煙堿受體[8]。下尿路的儲尿及排尿功能，不止依靠于骶自主神經(jīng)反射，并且受大腦控制，人類功能影像學(xué)顯示儲尿功能同時受下丘腦、小腦、基底節(jié)及額葉皮層控制[9]。腦干排尿中樞位于藍(lán)斑核及周圍，儲尿中樞位于排尿中樞的腹側(cè)，導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)被認(rèn)為是由儲尿轉(zhuǎn)為排尿的開關(guān)，其發(fā)出下行神經(jīng)纖維(神經(jīng)遞質(zhì)為谷氨酸)至骶髓支配膀胱的節(jié)前神經(jīng)元，中腦導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)的開關(guān)中樞受更高的大腦中樞控制，例如下丘腦及額葉，其也有儲尿中樞。腦干及以上排尿傳導(dǎo)通路受損，其對排尿反射的抑制作用減弱，可導(dǎo)致逼尿肌反射亢進(jìn)，引起尿路刺激癥狀。PD病人尿路癥狀的產(chǎn)生也有可能是由谷氨酸及多巴胺通路改變所致，功能神經(jīng)影像學(xué)顯示，帕金森合并排尿障礙者多巴胺傳遞功能較無排尿障礙者降低[10]。在實驗動物中電刺激黑質(zhì)致密部會抑制排尿反射并且在儲尿時紋狀體內(nèi)的多巴胺水平會顯著增高[11]。排尿反射同時受多巴胺(D1抑制性遞質(zhì)及D2興奮性遞質(zhì))及抑制性遞質(zhì)(GABA)影響。刺激中腦黑質(zhì)致密部及紋狀體釋放的多巴胺會激活多巴胺D1-GABA能的直接傳導(dǎo)通路，這不止會抑制基底節(jié)釋放神經(jīng)遞質(zhì)，也會通過GABA能抑制排尿反射，尤其是對導(dǎo)水管周圍灰質(zhì)，帕金森病人此傳導(dǎo)通路的破壞會導(dǎo)致逼尿肌反射亢進(jìn)，從而導(dǎo)致尿急尿頻夜尿等尿路刺激癥狀[12]。但對于尿路梗阻癥狀(尿流慢、尿流細(xì)、尿等待、尿不盡等)的發(fā)生機制報道甚少。

3治療方法

帕金森病的排尿障礙癥狀，雖然不具有致死性，但可以嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量，根據(jù)國內(nèi)外相關(guān)資料，目前治療方法有行為療法、藥物療法及其他療法等。

3.1行為療法在疾病起始階段，行為療法或有效或無效，但絕對無副反應(yīng)，它是一種改變生活方式的物理療法，適當(dāng)鍛煉盆地肌肉及憋尿訓(xùn)練，利用生物反饋，從而改善排尿癥狀。Vaughan等[13]通過研究顯示，行為療法能夠使尿失禁的發(fā)作減少83%，尿急下降95%，PD病人具備生物反饋自我調(diào)劑的能力，伴嚴(yán)重認(rèn)知功能損害的病人不適合行為療法，另外，需要留置尿管的尿潴留病人除外。因此，行為療法適用于PD排尿障礙早期病人，晚期癥狀嚴(yán)重或合并認(rèn)知障礙者效果較差。

3.2藥物療法

3.2.1膽堿能藥物抗膽堿藥物是逼尿肌反射亢進(jìn)的一線用藥。但是，在PD病人中必須謹(jǐn)慎服用，因為抗膽堿藥物存在認(rèn)知功能損害的副反應(yīng)，抗膽堿藥物與乙酰膽堿受體相結(jié)合，可以平衡PD病人多巴胺及乙酰膽堿在腦內(nèi)的比例，有助于改善震顫癥狀，抗膽堿藥除了有視力模糊、眼干、口干、腎損害、便秘等不良反應(yīng)，也會導(dǎo)致幻覺及記憶損害。然而M3受體是控制逼尿肌的主要亞型，而M1亞型與認(rèn)知有關(guān)[14]。在選擇抗膽堿藥物時，必須考慮藥物M3亞型的選擇性及血腦屏障的通透性。國內(nèi)外的抗膽堿藥物有奧昔布寧、托特羅定、達(dá)非那新、索利那新、曲司氯銨等。奧昔布寧，是一種非選擇性的抗膽堿藥，且可以通過血腦屏障，多項研究[15-17]顯示其具有較大的認(rèn)知功能損害。托特羅定是一種季胺類物質(zhì)，親脂性較奧昔布寧低30倍，老鼠模型顯示其血腦屏障通透性較低[18]，因此，一些神經(jīng)神經(jīng)學(xué)專家建議托特羅定用于治療膀胱過度活動癥[19]。然而，實際上，托特羅定M1受體選擇性高于M3受體，有報道出現(xiàn)了幻覺及認(rèn)知功能損害，這種副反應(yīng)目前還沒有隨機試驗證實[20]。達(dá)非那新和索利那新對M3受體有較高的選擇性，副反應(yīng)較少[19]。Lipton等[14]對239例大于65歲的病人進(jìn)行研究，結(jié)果顯示，任何劑量的達(dá)非那新均無認(rèn)知功能損害的副反應(yīng)，只有10%出現(xiàn)口干及便秘。Wagg等[17]在索利那新26例大于75歲病人試驗中，結(jié)果顯示基本無認(rèn)知功能損害。近期Zesiewicz 等[21]通過一項隨機對照雙盲試驗探究琥珀酸索利那新在治療PD膀胱過度活動癥中的療效，結(jié)果顯示索利那新可明顯改善PD膀胱過度活動者的尿失禁癥狀。另外曲司氯銨也可以用于治療膀胱過度活動癥，由于曲司氯銨具有親水性，因而基本不可通過血腦屏障[16]。一制藥公司對10名健康的65歲～75歲的老年志愿者進(jìn)行試驗，證實了曲司氯銨無法通過血腦屏障[22]。112名年齡大于75歲的老年男女服用曲司氯銨9個月后，沒有一例出現(xiàn)認(rèn)知功能損害或其他神經(jīng)功能損害，其他口干、眼干、便秘出現(xiàn)率為2%～10%[23]?？傊壳皩τ赑D排尿障礙的用藥建議大部分是基于藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及藥代動力學(xué)的相似性，很少藥物在PD病人進(jìn)行比較與評估，有待進(jìn)一步的大規(guī)模多中心隨機對照試驗以明確抗膽堿藥物對PD排尿障礙的藥物療效，從而更好地指導(dǎo)PD病人的臨床用藥。

3.2.2腎上腺受體激動劑米拉貝隆是一種β3腎上腺受體激動劑，β3受體可以放松逼尿肌并提高膀胱容量。在一項三期臨床藥物試驗中[24]，與安慰劑相比，米拉貝隆可以改善泌尿癥狀，由于其不是抗膽堿藥物，故其沒有認(rèn)知功能損害的副反應(yīng)，最常見的副反應(yīng)是升高血壓。

3.3其他療法

3.3.1肉毒毒素對于抗膽堿藥物無效者，肌注肉毒毒素-A可以改善膀胱容量及逼尿肌反射亢進(jìn)的癥狀。Herschorn等[25]在48例因脊髓或多發(fā)性硬化導(dǎo)致的神經(jīng)源性膀胱病人進(jìn)行隨機雙盲試驗，結(jié)果示尿失禁下降50%，膀胱容量上升至200 mL，其中20%發(fā)生尿潴留。Giannantoni等[26]專門在PD病人中進(jìn)行了研究，對8例PD合并神經(jīng)源性膀胱病人分別肌肉注射100 U的肉毒毒素，日間小便次數(shù)從8次～12次下降至4次～5次，生活質(zhì)量得到了提高，但其中3例殘余尿超過300 mL，需要間斷清潔導(dǎo)尿。肉毒毒素肌注法是一種侵入性檢查，且有較高的尿潴留的副反應(yīng)，臨床應(yīng)用價值不理想。

3.3.2脛后神經(jīng)刺激(PTNS)Kabay等[27]通過對32例PD逼尿肌反射亢進(jìn)病人進(jìn)行脛后神經(jīng)刺激療法，結(jié)果示PTNS可改善膀胱癥狀，膀胱容量較前增加，但此療法目前研究較少，需進(jìn)一步行多中心臨床試驗驗證后才可真正進(jìn)入臨床應(yīng)用。

4帕金森排尿障礙的相關(guān)因素

Winge 等[28]通過研究發(fā)現(xiàn)帕金森排尿障礙與病情嚴(yán)重程度(Hoehn and Yahr分級)相關(guān)，但是與年齡、病程無關(guān)。Magerkurth等[29]研究發(fā)現(xiàn)PD排尿障礙隨病情的加重而加重，并且多伴隨其他自主神經(jīng)癥狀。而Campos-Sousa 等[30]通過研究發(fā)現(xiàn)PD排尿障礙與性別、病程、疾病的嚴(yán)重程度、伴有自主神經(jīng)癥狀、運動癥狀(強直、震顫、運動遲緩)、左旋多巴治療均無關(guān)。目前對此看法不一，有待進(jìn)一步更為嚴(yán)謹(jǐn)?shù)脑囼炓悦鞔_帕金森排尿障礙的相關(guān)因素，以便為其預(yù)防、實施干預(yù)提供理論依據(jù)，進(jìn)一步完善PD排尿障礙的規(guī)范化診斷和治療。

5展望

PD排尿障礙雖然不會影響病人的死亡率，但可以嚴(yán)重影響病人的生活質(zhì)量。目前國內(nèi)醫(yī)生對此癥狀需加大重視，綜合國內(nèi)外文獻(xiàn)，筆者認(rèn)為國內(nèi)有待解決的問題有：①進(jìn)一步行大規(guī)模隨機雙盲藥物試驗，以明確索利那新、達(dá)非那新等抗膽堿藥物及腎上腺受體激動劑對于緩解帕金森病排尿障礙的有效性；②由于多數(shù)老年P(guān)D病人在具備神經(jīng)源性膀胱病變同時具有前列腺增生等泌尿系病變，神經(jīng)科與泌尿科醫(yī)師需要一定的合作，從而更好地解決PD病人的尿路問題；③進(jìn)一步行大規(guī)模試驗以明確帕金森排尿障礙的相關(guān)因素；隨著人類醫(yī)學(xué)研究的不斷深入，相關(guān)帕金森排尿障礙的規(guī)范診斷和治療這一醫(yī)學(xué)難題必將攻破，從而極大地提高帕金森病人的生活質(zhì)量。

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(本文編輯郭懷印)

中圖分類號：R742.5R256.46

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

doi：10．3969/j．issn．1672-1349．2016．11．021

文章編號：1672-1349(2016)11-1249-03

(收稿日期：2015-10-19)