楊曉平，牛爭平

?

利培酮對抽動穢語綜合征的臨床療效評價

楊曉平1，牛爭平2

1.山西醫(yī)科大學(xué)2013級神經(jīng)內(nèi)科碩士研究生(太原 030001)；2.山西醫(yī)科大學(xué)第一醫(yī)院

摘要：目的探討利培酮治療抽動穢語綜合征(GTS)的臨床療及安全性。方法對臨床診斷為GTS的患兒采用利培酮治療，并進行開放性自身對照臨床試驗，觀察期為1年～5年。結(jié)果19例經(jīng)臨床確診的GTS，服用利培酮后，顯效9例，有效6例，無效4例。結(jié)論利培酮治療GTS療效肯定，安全性高，可用于治療GTS。

關(guān)鍵詞：抽動穢語綜合征；利培酮；Tourette綜合征

抽動穢語綜合征(gillesdela tourette syndrome，GTS)又稱Tourette綜合征，是一種兒童期起病以慢性運動和發(fā)生抽動為特征的神經(jīng)發(fā)育性疾病，其典型臨床表現(xiàn)為多發(fā)性抽動、不自主發(fā)聲、語言及行為障礙等，常與注意缺陷多動障礙、自閉癥和強迫癥等共病，給患兒及家庭造成了巨大的精神壓力和心理障礙。GTS的患病率高達1%，男性高于女性，男女比例4∶1[1]。該病病因和發(fā)病機制尚不明確，臨床表現(xiàn)具有多樣性，目前研究認為與遺傳、感染、神經(jīng)免疫、環(huán)境和社會心理等因素有關(guān)，說明GTS的臨床表現(xiàn)是多因素綜合作用的結(jié)果，這也導(dǎo)致了臨床藥物療效的差異性。能夠找到一種療效確切且不良反應(yīng)少的藥物，無疑是GTS患兒的福音。本研究對2006年6月—2015年4月經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科門診確診為GTS且隨訪資料較完整的病人19例，采用自身開放對照法進行隨訪觀察，現(xiàn)報道如下。

1資料與方法

1.1一般資料2006年6月—2015年4月經(jīng)我院神經(jīng)內(nèi)科門診確診為GTS的病人19例，所有病人均符合美國《精神疾病診斷統(tǒng)計手冊》(DSM-5)的GTS診斷標準[2]：①發(fā)病年齡2歲～21歲；②復(fù)發(fā)性不自主的快速重復(fù)的無目的運動，涉及多組肌肉；③多發(fā)性發(fā)音抽動；④可受意志控制達數(shù)分鐘至數(shù)小時；⑤數(shù)周或數(shù)月內(nèi)癥狀可有波動；⑥病程至少持續(xù)1年。本組19例病人中男14例，女5例，發(fā)病年齡2歲～17歲，病史1年～11年。所有病人均無早產(chǎn)、產(chǎn)傷和顱腦外傷史，有13例為足月順產(chǎn)，但其中3例娩出后哭聲不好，2例有羊水窒息，另外6例為足月剖宮產(chǎn)。1例女性患兒父母近親結(jié)婚，其祖父年少時有類似癥狀發(fā)生，其余病人否認家族史。19例病人中不自主眨眼、皺眉起病者16例，以聳肩、轉(zhuǎn)頭起病者3例，之后出現(xiàn)不同程度的顏面局部運動痙攣，如眼球上翻、內(nèi)翻、外斜、張口、努嘴、抽動鼻子、做鬼臉、點頭、甩頭等，其中12例伴有上肢痙攣，3例伴有軀干痙攣，2例伴有腹部痙攣，1例伴甩腿，9例有“吭聲”，2例伴有不安、躁動及輕度注意力缺陷，1例表現(xiàn)為全身型。8例患兒進行頭部磁共振成像(MRI)，其中1例左側(cè)顳極囊腫，1例有大枕大池，1例一側(cè)腦室輕度擴大，1例有局限性右側(cè)額葉萎縮。19例病人均行腦電圖(EEG)檢查，其中2例有一側(cè)頂區(qū)尖波發(fā)放，3例有α波泛化，5例背景波節(jié)律欠佳呈非特異改變。

接受利培酮治療前病人的診療情況：9例為首診，未接受過任何藥物治療，家長對患兒的表現(xiàn)未過多關(guān)注，以為淘氣、搗亂、逗樂等。10例曾就診于兒童醫(yī)院、中醫(yī)醫(yī)院等多家醫(yī)院，其中6例曾服用氟哌啶醇，但因嗜睡作用均自行停藥，2例接受匹莫齊特治療，效果欠佳；4例接受中藥治療，療效差；1例女性患兒在當?shù)蒯t(yī)院一直按癲癇治療，給予口服苯妥英、丙戊酸鈉等，效果時好時壞，最后發(fā)展為全身型，因此休學(xué)半年余；2例曾服用“拉莫三嗪”有效，停藥后再次出現(xiàn)面部局限性抽動癥狀。

1.2給藥方法利培酮起始劑量0.25 mg/d，根據(jù)病情加大劑量，最小維持劑量0.25 mg/d，最大維持劑量2 mg/d。

1.3療效評定標準以治療前 4 周患兒的臨床表現(xiàn)為基線，與利培酮治療后1年～5年的臨床表現(xiàn)進行比較，依據(jù) Harcherik等[3]提出的療效標準進行治療前后的評價： ①不自主運動(A)；②不自主發(fā)音(B)； ③強迫性行為障礙(C)； ④工作或?qū)W習(xí)情況(D)；⑤抽動頻度(E)?？傇u分=1/2(A+B)+2/3(C+D+E)，分值越高，癥狀越重。分值減少≥75%為顯效；分值減少≥50%為有效；治療后分值變化在±25%，甚至臨床癥狀加重或癥狀增多為無效。

1.4安全性評定觀察在利培酮治療期間，可能出現(xiàn)的藥物常見不良反應(yīng)，如失眠、焦慮、頭痛、頭暈、口干；少見不良反應(yīng)，如嗜睡、疲勞、注意力下降、惡心、嘔吐、腹痛以及椎體外系癥狀等。同時觀察影響患兒/病人生活和學(xué)習(xí)的藥物不良反應(yīng)。

2結(jié)果

2.1臨床療效療程1年以上，總有效率為78.9%，顯效9例，有效6例，無效4例。其中1例全身型女性病人用藥后癥狀明顯緩解，恢復(fù)正常上學(xué)。4例無效病人中，有1例脫落，其余3例患兒為按照加藥原則，利培酮加至3 mg/d～4 mg/d時，連續(xù)服用2周后出現(xiàn)嚴重副反應(yīng)，視為無效。

2.2安全性評價5例病人在用藥早期有嗜睡現(xiàn)象，其中2例患兒影響到上課聽講，給予添加胞磷膽堿片0.2 g與利培酮同服后，嗜睡現(xiàn)象明顯緩解。3例患兒早期有輕度頭痛、頭暈，繼續(xù)服用后癥狀消失。2例有輕微腹痛，繼續(xù)服藥后癥狀未再加重，病人可耐受。

3討論

GTS的病因和發(fā)病機制至今尚不十分明確，目前研究認為，各種病因引起皮質(zhì)-新紋狀體-背側(cè)丘腦-皮質(zhì)環(huán)路發(fā)育不成熟導(dǎo)致其功能紊亂是GTS的發(fā)病基礎(chǔ)。一項關(guān)于GTS病人功能成像(fMRI)的研究表明：抽動障礙是由運動通路的活性過高和皮質(zhì)-新紋狀體-背側(cè)丘腦-皮質(zhì)調(diào)控環(huán)路的活性過低引起[4]。該觀點在一系列關(guān)于GTS病人的尸檢研究中得到支持，Kataoka等[5]觀察到在GTS病人的紋狀體內(nèi)膽堿能中間神經(jīng)元減少；Kalanithi等[6]發(fā)現(xiàn)GTS病人蒼白球內(nèi)側(cè)部的神經(jīng)元數(shù)量比蒼白球外側(cè)部的多，提示蒼白球外側(cè)部GABA神經(jīng)元發(fā)育異常，另外還發(fā)現(xiàn)有海馬、杏仁核、殼以及胼胝體擴大和皮質(zhì)變薄等異常。造成皮質(zhì)-新紋狀體-背側(cè)丘腦-皮質(zhì)環(huán)路發(fā)育不成熟的因素很多，包括遺傳、感染、免疫、環(huán)境以及社會心理因素。Price等[7]關(guān)于GTS遺傳學(xué)的研究顯示：53%單卵雙胎GTS患兒的臨床表型一致，而雙卵雙胎的表型一致率只占8%，說明該病的發(fā)病機制既有遺傳因素又有非遺傳因素的參與。Fernandez等[8]對GTS病人的全基因組拷貝數(shù)變異(CNVs)檢測結(jié)果進行分析發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，GTS病人常含有涉及NRXN、 CTNNA3等基因的罕見CNVs，這些CNVs亦常見于其他類型的神經(jīng)精神疾病，如孤獨癥、精神分裂癥等，提示他們之間有共同的遺傳學(xué)基礎(chǔ)。在遺傳易感性基礎(chǔ)上，鏈球菌等病原體感染后的自身免疫反應(yīng)也可對運動調(diào)節(jié)通路造成損害[9]。此外，圍產(chǎn)期不良事件、低體重出生兒、社會心理壓力等雖然不是GTS的觸發(fā)因素，但都可以增加癥狀的嚴重程度和發(fā)作頻率以及與ADHD、OCD等共病的風險[10-11]。各種致病因素引起中樞神經(jīng)系統(tǒng)神經(jīng)遞質(zhì)紊亂是GTS的病理生理基礎(chǔ)，多巴胺活動過度或多巴胺受體超敏、5-羥色胺(5-HT)水平降低、去甲腎上腺素(NE)功能失調(diào)、谷氨酸水平的升高、γ-氨基丁酸抑制功能降低、乙酰膽堿活性降低等均可導(dǎo)致皮質(zhì)-新紋狀體-背側(cè)丘腦-皮質(zhì)環(huán)路功能紊亂[12]。

GTS診斷主要依據(jù)臨床表現(xiàn)及各種診斷標準，如本組采用的美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊第五版(DSM-5)。對于GTS的治療，臨床常用經(jīng)典型抗精神病藥，如氟哌啶醇、匹莫齊特、泰必利等，非典型抗精神病藥如利培酮、阿立哌唑等。其中利培酮為ESSTS推薦的用于治療GTS的一線用藥[13]。本組應(yīng)用利培酮實驗性治療 GTS 19例，取得滿意療效(78.9%)，并且未出現(xiàn)嚴重不良反應(yīng)。其中1例病人(6歲發(fā)病)因誤診為癲癇而使用抗癇藥導(dǎo)致發(fā)展為全身型，在改用利培酮治療(13歲時)后，癥狀明顯改善，且恢復(fù)正常上學(xué)。另有1例患兒持續(xù)服用利培酮時間最長(5+年)，6歲發(fā)病時給予匹莫齊特治療，效果欠佳，8歲時改用利培酮治療一直持續(xù)至今(14歲)，癥狀控制良好。本組中包含2例牛爭平等[14]曾報道過的GTS患兒，曾服用拉莫三嗪有效，停藥后再次出現(xiàn)面部局限性抽動癥狀，后改用利培酮治療，癥狀明顯控制。該結(jié)果與文獻報道的臨床療效系統(tǒng)性評估結(jié)果一致[15]。

利培酮為二代非典型抗精神病藥物，是在氟哌啶醇和利坦色林的化學(xué)結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)上研制而成的化合物，是一種高選擇性單胺能受體拮抗劑，對5-HT受體和DA2受體有較強的阻斷作用，具有氟哌啶醇的治療作用，但錐體外系副反應(yīng)明顯少于后者，同時對改善認知、情感及強迫癥狀有一定的作用，對GTS伴注意缺陷多動障礙、孤獨癥、強迫癥等有很好的療效。利培酮治療GTS療效可靠，用藥劑量小，副反應(yīng)小，病人的依從性好。但GTS病因復(fù)雜，不同病人對同一藥物的療效差異性很大，對利培酮治療無效或不耐受的患兒，應(yīng)及時尋找其他有效的治療藥物或方法。

參考文獻：

[1]Tagwerker GF，Walitza S.Tic disorders and tourette syndrome： current concepts of etiology and treatment in children and adolescents[J].Neuropediatrics，2016，47(2)： 84-96.

[2]American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (DSM-5)[M].5th ed.Washington，DC： American Psychiatric Publishing，2013：1-5.

[3]Harcherik DF，Leckman JF，Detlor J，et al.A new instrument for clinical studies of Tourette's syndrome[J].J Am Acad Child Psychiatry，1984，23(2)：153-160.

[4]Wang Z，Maia TV，Marsh R，et al.The neural circuits that generate tics in Tourette's syndrome[J].Am J Psychiatry，2011，168(12)：1326-1337.

[5]Kataoka Y，Kalanithi PS，Grantz H，et al.Decreased number of parvalbumin and cholinergic interneurons in the striatum of individuals with Tourette syndrome[J].J Comp Neurol，2010，518(3)：277-291.

[6]Kalanithi PS，Zheng W，Kataoka Y，et al.Altered parvalbumin-positive neuron distribution in basal ganglia of individuals with Tourette syndrome[J].Proc Natl Acad Sci USA，2005，102(37)：13307-13312.

[7]Price RA，Kidd KK，DJ Cohen DJ，et al.A twin study of Tourette syndrome[J].Arch Gen Psychiatry，1985，42(8)：815-820.

[8]Fernandez TV，Sanders SJ，Yurkiewicz IR，et al.Rare copy number variants in tourette syndrome disrupt genes in histaminergic pathways and overlap with autism[J].Biol Psychiatry，2012，71(5)：392-402.

[9]Leckman JF，King RA，Gilbert DL，et al.Streptococcal upper respiratory tract infections and exacerbations of tic and obsessive-compulsive symptoms： a prospective longitudinal study[J].J Am Acad Child Adolesc Psychiatry，2011，50(2)：108-118.

[10]Mathews CA，Scharf JM，Miller LL，et al.Association between pre-and perinatal exposures and Tourette syndrome or chronic tic disorder in the ALSPAC cohort[J].Br J Psychiatry，2014，204(1)：40-45.

[11]Bos-Veneman NG，Kuin A，Minderaa RB，et al.Role of perinatal adversities on tic severity and symptoms of attention deficit/hyperactivity disorder in children and adolescents with a tic disorder[J].J Dev Behav Pediatr，2010，31(2)：100-106.

[12]Harris K，Singer HS.Tic disorders：neural circuits，neurochemistry，and neuroimmunology[J].J Child Neurol，2006，21(8)： 678-689.

[13]Roessner V，Plessen KJ，Rothenberger A，et al.European clinical guidelines for Tourette syndrome and other tic disorders.Part Ⅱ： pharmacological treatment[J].Eur Child Adolesc Psychiatry，2011，20(4)：173-196.

[14]牛爭平，侯玉立.拉莫三嗪對抽動穢語綜合征的治療作用研究[J].中西醫(yī)結(jié)合心腦血管病雜志，2008，5(10)：1169-1170.

[15]Hollis C，Clinical effectiveness and patient perspectives of different treatment strategies for tics in children and adolescents with Tourette syndrome： a systematic review and qualitative analysis[J].Health Technology Assessment，2016，20(4)：1-450.

(本文編輯郭懷印)

通訊作者：牛爭平，E-mail:nzp105@sina.com

中圖分類號：R749.94R259

文獻標識碼：B

doi：10.3969/j.issn.1672-1349.2016.11.041

文章編號：1672-1349(2016)11-1300-03

(收稿日期：2016-02-18)