郭鳳梅 邱海波

●述 評(píng)

思考與解讀Sepsis新定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

郭鳳梅 邱海波

病原微生物侵入人體無(wú)菌部位引起感染，Sepsis則是感染導(dǎo)致器官功能障礙的臨床綜合征。隨著醫(yī)療技術(shù)水平的進(jìn)步，Sepsis患者的治療期得到延長(zhǎng)，且越來(lái)越多的患者需要在ICU進(jìn)行治療，疾病的嚴(yán)重性和醫(yī)療費(fèi)用的增長(zhǎng)使得Sepsis一直受到臨床診療的關(guān)注。十多年來(lái)，隨著對(duì)Sepsis器官與細(xì)胞功能障礙研究及病理生理機(jī)制認(rèn)識(shí)的深入，對(duì)Sepsis定義和診斷更新的需求日益迫切。

1 Sepsis的傳統(tǒng)概念和診斷標(biāo)準(zhǔn)

1991年美國(guó)胸科醫(yī)師學(xué)會(huì)（ACCP）和美國(guó)危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（SCCM）召開(kāi)聯(lián)席會(huì)議，定義Sepsis為感染引起的全身炎癥反應(yīng)綜合征（SIRS）（Sepsis 1.0）。當(dāng)Sepsis患者出現(xiàn)器官功能障礙時(shí)定義為重癥感染（severe sepsis），而感染性休克則是severe sepsis的特殊類(lèi)型，即重癥感染導(dǎo)致的循環(huán)衰竭，表現(xiàn)為經(jīng)充分液體復(fù)蘇仍不能糾正的低血壓和組織低灌注[1]。2001年SCCM/歐洲危重病醫(yī)學(xué)會(huì)（ESICM）/ACCP等舉行了華盛頓聯(lián)席會(huì)議，對(duì)Sepsis 1.0進(jìn)行修訂，細(xì)化Sepsis的診斷，提出了包括感染或可疑感染、炎癥反應(yīng)、器官功能障礙、血流動(dòng)力學(xué)或組織灌注指標(biāo)的診斷標(biāo)準(zhǔn)，即Sepsis 2.0[2]，但實(shí)質(zhì)上Sepsis診斷的核心仍是感染及其引起的SIRS。

2 Sepsis新定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)

2.1 背景 隨著研究和認(rèn)識(shí)的深入，以感染和SIRS為核心的Sepsis診斷標(biāo)準(zhǔn)逐漸受到質(zhì)疑。質(zhì)疑的主要焦點(diǎn)為SIRS在Sepsis診斷中的作用。越來(lái)越多的研究顯示，感染不僅引起機(jī)體產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，而且導(dǎo)致免疫反應(yīng)、凝血、神經(jīng)內(nèi)分泌等的變化。因此，SIRS可能不足以客觀(guān)、特異地體現(xiàn)感染引起的機(jī)體反應(yīng)，導(dǎo)致其對(duì)Sepsis診斷的敏感性和特異性下降。近年有研究顯示，依據(jù)Sepsis 1.0的診斷標(biāo)準(zhǔn)，2003—2011年Sepsis的診斷率提高了170%，而同期最常見(jiàn)的感染、肺炎的診斷率卻下降了22%[3]，提示并非所有被診斷的患者均是Sepsis。來(lái)自澳大利亞和新西蘭的研究則顯示，感染伴發(fā)器官功能衰竭的患者中，有1/8的患者并不符合SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)[4]。提示基于SIRS的Sepsis診斷標(biāo)準(zhǔn)的敏感性和特異性均不理想。

另外，感染性休克作為重癥感染的特殊類(lèi)型，雖然定義為經(jīng)充分液體復(fù)蘇仍不能糾正的低血壓和組織低灌注，但在臨床實(shí)際中液體復(fù)蘇、低血壓和組織低灌注的評(píng)價(jià)缺乏統(tǒng)一的標(biāo)準(zhǔn)。不同研究中診斷感染性休克所采用的血壓標(biāo)準(zhǔn)、乳酸水平、血管活性藥物和液體復(fù)蘇量等均存在差異，因而導(dǎo)致研究間產(chǎn)生明顯的異質(zhì)性，不利于對(duì)感染性休克的深入探討。因此，更新和修訂Sepsis的定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)被提上日程。

2.2 方法 2014年1月，來(lái)自SCCM和ESICM的19名感染和流行病學(xué)等領(lǐng)域的專(zhuān)家組成專(zhuān)家組，旨在探討和修訂Sepsis定義與診斷標(biāo)準(zhǔn)，以改善Sepsis的早期診治，并有利于Sepsis流行病學(xué)調(diào)查、治療研究等的同質(zhì)性的提高。

Sepsis診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定基于臨床病例大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。專(zhuān)家組納入賓夕法尼亞州12家醫(yī)院2010—2012年間共130萬(wàn)例患者中的可疑感染患者，采用Sepsis相關(guān)器官功能衰竭評(píng)分（SOFA）、SIRS標(biāo)準(zhǔn)、logistic器官功能障礙系統(tǒng)（LODS）評(píng)分、以及采用獨(dú)立樣本通過(guò)多因素logistic回歸分析構(gòu)建的快速SOFA（qSOFA）評(píng)分[qSOFA評(píng)分包括3項(xiàng)評(píng)價(jià)指標(biāo)：收縮壓≤100mmHg（1 mmHg＝0.133kPa），呼吸頻率≥22次/min，意識(shí)改變]，對(duì)預(yù)測(cè)患者預(yù)后的效度進(jìn)行比較，并采用2008—2013年165家醫(yī)院的70余萬(wàn)份病歷的4個(gè)數(shù)據(jù)集對(duì)結(jié)果進(jìn)行確證分析，以制定Sepsis的診斷標(biāo)準(zhǔn)。

其次，專(zhuān)家組對(duì)美國(guó)1992—2015年發(fā)表的成年感染性休克患者的觀(guān)察性研究進(jìn)行系統(tǒng)回顧及Meta分析，以獲得影響感染性休克診斷和預(yù)后判定的指標(biāo)，通過(guò)Delphi過(guò)程確定低血壓、血乳酸水平及升壓藥物治療作為隊(duì)列研究的驗(yàn)證指標(biāo)進(jìn)行驗(yàn)證，最后制定感染性休克的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]。

2.3 新定義和診斷標(biāo)準(zhǔn) 新定義指出，Sepsis指宿主對(duì)感染產(chǎn)生的失控反應(yīng)，并出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙。該定義強(qiáng)調(diào)了感染導(dǎo)致器官功能損害的機(jī)制及其嚴(yán)重性，臨床治療中需要對(duì)患者進(jìn)行及時(shí)識(shí)別和干預(yù)。針對(duì)ICU和非ICU患者，Sepsis新的診斷標(biāo)準(zhǔn)有所區(qū)別。對(duì)于ICU的感染或可疑感染患者，當(dāng)SOFA評(píng)分≥2分時(shí)，診斷為Sepsis；對(duì)于非ICU感染或可疑感染患者，qSOFA評(píng)分出現(xiàn)兩項(xiàng)（收縮壓≤100mmHg，呼吸頻率≥22次/ min，意識(shí)改變）或兩項(xiàng)以上陽(yáng)性時(shí)診斷為Sepsis（Sepsis 3.0）。

新定義指出，感染性休克指感染導(dǎo)致的循環(huán)衰竭和細(xì)胞代謝異常，是Sepsis的一個(gè)亞型。診斷標(biāo)準(zhǔn)為Sepsis患者經(jīng)積極液體復(fù)蘇后仍需要升壓藥物維持平均動(dòng)脈壓≥65 mmHg，并且血乳酸＞2mmol/L（Sepsis 3.0）[5]。

Sepsis 3.0強(qiáng)調(diào)Sepsis是宿主對(duì)感染產(chǎn)生的失控反應(yīng)，并出現(xiàn)危及生命的器官功能障礙，體現(xiàn)了對(duì)Sepsis認(rèn)識(shí)的進(jìn)步。專(zhuān)家組認(rèn)為SIRS不能特異性地反映機(jī)體對(duì)感染產(chǎn)生的失控反應(yīng)，因此，Sepsis 3.0不再采用SIRS概念。新定義中包含器官功能損害，因此Sepsis 1.0中的重癥感染的定義和診斷被取消，不再沿用。

3 爭(zhēng)議與挑戰(zhàn)

Sepsis 3.0是繼Sepsis 2.0后15年來(lái)進(jìn)行的定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的更新，體現(xiàn)了對(duì)感染及其導(dǎo)致的機(jī)體反應(yīng)失控和器官功能損害的思考，反映了臨床研究和診療的進(jìn)步。一經(jīng)發(fā)布，即引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的廣泛關(guān)注。新定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)的制定將有利于規(guī)范Sepsis的診斷，有助于臨床研究及流行病學(xué)調(diào)查的開(kāi)展和同質(zhì)性的提高。但感染導(dǎo)致的機(jī)體失控反應(yīng)機(jī)制目前尚未完全闡明，新的診斷標(biāo)準(zhǔn)來(lái)源于復(fù)雜的回顧性研究，故Sepsis 3.0一經(jīng)發(fā)表即遭到質(zhì)疑和挑戰(zhàn)[6]。

質(zhì)疑指出：（1）SOFA評(píng)分是疾病嚴(yán)重程度評(píng)分，作為診斷標(biāo)準(zhǔn)是否合理，值得商榷；而當(dāng)感染患者SOFA評(píng)分≥2分時(shí)往往病情已較為嚴(yán)重，此時(shí)才做出Sepsis的診斷，可能不利于早期識(shí)別和處理。（2）qSOFA評(píng)分源于非ICU患者的回顧性研究分析結(jié)果，通常ICU外患者的臨床信息難以較全面采集，可能導(dǎo)致qSOFA評(píng)分的制定缺乏全面客觀(guān)的數(shù)據(jù)信息基礎(chǔ)；當(dāng)前qSOFA評(píng)分可能敏感性過(guò)高而特異性不足，如基礎(chǔ)血壓低于100 mmHg患者，疼痛、煩躁等導(dǎo)致呼吸頻率≥22次/min即達(dá)qSOFA標(biāo)準(zhǔn)，可能導(dǎo)致Sepsis的過(guò)度診斷。（3）有專(zhuān)家認(rèn)為新的診斷標(biāo)準(zhǔn)未涉及感染的診斷，重癥患者非感染性疾病也可產(chǎn)生器官功能損害而達(dá)到SOFA評(píng)分≥2分，如果對(duì)非感染性疾病不加鑒別而診斷為可疑感染，則導(dǎo)致Sepsis的過(guò)度診斷。（4）不同Sepsis患者基礎(chǔ)疾病不同、感染受損器官不同，其病理生理改變、疾病嚴(yán)重程度等可能存在差異，新定義和診斷標(biāo)準(zhǔn)不能充分體現(xiàn)不同Sepsis患者對(duì)感染的反應(yīng)程度和疾病嚴(yán)重程度等的區(qū)別。

4 思考

對(duì)Sepsis 3.0的質(zhì)疑和挑戰(zhàn)體現(xiàn)了認(rèn)識(shí)的進(jìn)步與審慎思考，也反映出Sepsis的復(fù)雜性和臨床診療的重要性。盡管如此，Sepsis和感染性休克的新定義較以往的定義更深入地概述了感染導(dǎo)致機(jī)體產(chǎn)生失控反應(yīng)和器官功能損害的病理生理機(jī)制，顯示了對(duì)該病探索和研究的進(jìn)展與進(jìn)步。

Sepsis 3.0診斷標(biāo)準(zhǔn)的產(chǎn)生基于臨床大數(shù)據(jù)的統(tǒng)計(jì)學(xué)分析結(jié)果，其對(duì)Sepsis診斷的時(shí)效性需前瞻性研究以進(jìn)一步驗(yàn)證。人體多部位多器官可發(fā)生感染，而感染病原體種類(lèi)繁多，不同病原體感染導(dǎo)致的臨床特征各不相同，因此，Sepsis診斷標(biāo)準(zhǔn)很難對(duì)感染做出全面的易于臨床可操作的判定依據(jù)；而事實(shí)上當(dāng)患者出現(xiàn)器官功能損害時(shí)，應(yīng)考慮感染的可能并進(jìn)行篩查。但對(duì)Sepsis而言，疾病進(jìn)展源于感染，隨后機(jī)體產(chǎn)生失控反應(yīng)，病程中出現(xiàn)器官功能損害，病情進(jìn)展則導(dǎo)致器官功能損害加重并危及生命?？梢?jiàn)，Sepsis與休克類(lèi)似，是病情隨著時(shí)間逐漸發(fā)生發(fā)展的過(guò)程，因此，以SOFA評(píng)分為診斷標(biāo)準(zhǔn)可能導(dǎo)致延遲診斷，同時(shí)也不能涵蓋并體現(xiàn)病情變化的過(guò)程。Sepsis 3.0中SIRS診斷標(biāo)準(zhǔn)雖不再沿用，但機(jī)體對(duì)感染所產(chǎn)生的反應(yīng)仍客觀(guān)存在。相信隨著研究的繼續(xù)與進(jìn)步，未來(lái)會(huì)制定出恰當(dāng)?shù)脑\斷標(biāo)準(zhǔn)以體現(xiàn)感染及其導(dǎo)致的機(jī)體失控反應(yīng)，從而有助于實(shí)現(xiàn)Sepsis的早期識(shí)別和診斷，并體現(xiàn)病情動(dòng)態(tài)變化的特征。隨著感染細(xì)胞分子生物學(xué)研究的進(jìn)展，將有助于實(shí)現(xiàn)以分子生物學(xué)導(dǎo)向的Sepsis診斷，從而提高診斷的敏感性和特異性，并有助于分層診斷。而感染基因組學(xué)的進(jìn)展，必將實(shí)現(xiàn)Sepsis預(yù)測(cè)、診療和預(yù)后評(píng)價(jià)等的個(gè)體化和精準(zhǔn)化。

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（本文轉(zhuǎn)載自《中華內(nèi)科雜志》2016年第55卷第6期）

210009 南京，東南大學(xué)附屬中大醫(yī)院重癥醫(yī)學(xué)科

邱海波，E-mail：haiboq2000@163.com