徐玲　趙威　崔鳴　高煒

·綜述·

CYP2C19基因型檢測(cè)在冠心病患者新型抗血小板治療方案選擇中的價(jià)值

徐玲趙威崔鳴高煒

100191北京，北京大學(xué)第三醫(yī)院心內(nèi)科衛(wèi)生部心血管分子生物學(xué)與調(diào)節(jié)肽重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室分子心血管學(xué)教育部重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室心血管受體研究北京市重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

【關(guān)鍵詞】CYP2C19基因多態(tài)性；新型抗血小板治療；冠心??；經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療

當(dāng)前，冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病仍是造成國(guó)人致死和致殘的主要病因之一?？寡“逯委熓枪谛牟≈委煹闹匾M成部分，氯吡格雷與阿司匹林的雙聯(lián)用藥已成為急性冠狀動(dòng)脈綜合征(acute coronary syndrome，ACS)/經(jīng)皮冠狀動(dòng)脈介入治療(percutaneous coronary intervention，PCI)患者的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但仍有大量血栓事件發(fā)生。有研究提示，人體對(duì)氯吡格雷的低反應(yīng)性是導(dǎo)致血栓事件的主要原因之一[1]，而肝中細(xì)胞色素酶CYP2C19的不同基因型通過(guò)影響氯吡格雷的代謝與冠心病患者不良臨床結(jié)局相關(guān)[2]。

近期，針對(duì)CYP2C19基因型的相關(guān)研究成果已被公開[3]。作為野生型的CYP2C19*1等位基因是CYP2C19介導(dǎo)的功能性代謝型，而其失功能性代謝型包括CYP2C19*2～*8，其中最常見(jiàn)的為CYP2C19*2,*3。相反，CYP2C19*17等位基因則被證明與氯吡格雷體內(nèi)轉(zhuǎn)化能力的升高相關(guān)[4]。另由于CYP2C19的等位基因?yàn)槌Ｈ旧w共顯性遺傳[5]，因此，基于確定的CYP2C19基因型，個(gè)體可被分為四類[4](表1)：快代謝型、中間代謝型、慢代謝型、超快代謝型。近年來(lái)多項(xiàng)研究表明，失功能型CYP2C19基因攜帶者發(fā)生不良心血管事件風(fēng)險(xiǎn)更高[6]，且亞洲人群對(duì)不良臨床事件更敏感[2,7-8]。

1CYP2C19基因型與抗血小板治療方案選擇

鑒于氯吡格雷存在生物轉(zhuǎn)化率低、起效慢、人群代謝差異大等缺點(diǎn)，新型口服P2Y12受體抑制藥，即普拉格雷和替格瑞洛應(yīng)運(yùn)而生。與氯吡格雷相比，兩者對(duì)血小板的抑制效果明顯提高，且主要不良心血管事件(major adverse cardiovascular events，MACE)的發(fā)生率降低，同時(shí)還具有起效迅速和人群反應(yīng)差異小等優(yōu)點(diǎn)?！?014年美國(guó)心臟協(xié)會(huì)(AHA)/美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(ACC)非ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征(NSTE-ACS)管理指南》[9]和《2015年歐洲心臟病協(xié)會(huì)(ESC)ACS管理指南》[10]均推薦普拉格雷和替格瑞洛作為雙聯(lián)抗血小板藥物中首選的P2Y12受體抑制藥。但是普拉格雷和替格瑞洛也存在明顯的缺陷：(1)使用時(shí)發(fā)生非冠狀動(dòng)脈旁路移植術(shù)(coronary artery bypass grafting，CABG)相關(guān)主要出血事件的風(fēng)險(xiǎn)均高于氯吡格雷；(2)對(duì)于高齡及低體質(zhì)量患者，使用普拉格雷和替格瑞洛時(shí)的劑量調(diào)整尚不明確[11]。我國(guó)指南尚未對(duì)上述三種藥物的使用給出推薦排序，且鑒于目前普拉格雷在我國(guó)尚未正式上市，而替格瑞洛并未納入醫(yī)療保險(xiǎn)且費(fèi)用相對(duì)昂貴，臨床實(shí)際工作中仍以氯吡格雷為首選的P2Y12受體抑制藥。

由于上述原因，為每一位患者選擇適合的P2Y12受體抑制藥至關(guān)重要。然而，大規(guī)模試驗(yàn)并未發(fā)現(xiàn)血小板功能相關(guān)檢查能為患者提供顯著的益處[11]。因此，希望CYP2C19基因型檢測(cè)可為抗血小板治療方案的選擇指明方向。

1.1普拉格雷

目前證據(jù)表明普拉格雷抗血小板功效不受CYP2C19基因影響，且在失功能型CYP2C19基因攜帶者中，無(wú)論是血小板功能還是不良心血管事件獲益，普拉格雷均優(yōu)于氯吡格雷。

2009年Mega等[12]的研究納入238例受試者，研究結(jié)果證明，無(wú)論CYP酶系的基因型為何種，均不影響普拉格雷藥物代謝水平、血小板抑制程度及臨床心血管事件發(fā)生率。RAPID GENE研究[13]選取187例ACS并行PCI治療或穩(wěn)定型心絞痛患者，將其隨機(jī)分為快速基因檢測(cè)組及標(biāo)準(zhǔn)治療組，快速基因檢測(cè)組依據(jù)CYP2C19基因檢測(cè)結(jié)果，攜帶CYP2C19*2基因者予普拉格雷10 mg、每日1次，未攜帶者予氯吡格雷75 mg、每日1次；標(biāo)準(zhǔn)治療組雖行基因檢測(cè)，但均予氯吡格雷75 mg、每日1次。治療1周后，以Verifynow檢測(cè)P2Y12反應(yīng)單元(P2Y12reactive unit，PRU)為判定標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)果顯示，與標(biāo)準(zhǔn)治療組中攜帶CYP2C19*2的患者相比，快速基因檢測(cè)組中給予普拉格雷的患者血小板高反應(yīng)性(PRU>234)發(fā)生率明顯降低(30%比0，P=0.009)，但兩組臨床不良事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。Sorich等[14]整合2012年以前發(fā)表的關(guān)于CYP基因亞組研究結(jié)果和TRITON-TIMI 38的試驗(yàn)數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，對(duì)于攜帶失功能型等位基因的患者，使用普拉格雷治療較氯吡格雷發(fā)生主要終點(diǎn)事件(心原性死亡、心肌梗死、卒中)的風(fēng)險(xiǎn)明顯減低(RR0.57，95%CI0.39～0.83)，同時(shí)TIMI主要或次要出血風(fēng)險(xiǎn)未顯著增加(RR1.60，95%CI0.8～3.1)。但在快代謝型患者中，使用兩種藥物的臨床復(fù)合終點(diǎn)事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(RR0.98，95%CI0.80～1.20)。

1.2替格瑞洛

替格瑞洛作為新型可逆的P2Y12受體抑制藥，相較于氯吡格雷可以明顯降低心血管主要終點(diǎn)事件的發(fā)生率，且對(duì)于攜帶CYP2C12失功能基因患者，不增加出血風(fēng)險(xiǎn)。

2010年Wallentin等[15]利用PLATO試驗(yàn)中受試者DNA樣本數(shù)據(jù)，分析了在不同CYP2C19基因型的ACS患者中使用替格瑞洛和氯吡格雷的結(jié)局差異，結(jié)果提示，無(wú)論患者CYP2C19基因型為何種，使用替格瑞洛的主要終點(diǎn)事件(心原性死亡、心肌梗死、卒中)發(fā)生率均低于氯吡格雷。亞組分析中，在攜帶失功能型CYP2C19等位基因的患者中使用替格瑞洛者M(jìn)ACE事件發(fā)生率與使用氯吡格雷者的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(8.6%比11.2%，P=0.038)，同時(shí)未觀察到出血事件發(fā)生率的增加；在未攜帶失功能型CYP2C19等位基因的患者中使用替格瑞洛和氯吡格雷，MACE事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.46)。2015年Xiong等[16]將228例攜帶CYP2C19*2純合子基因的ACS患者(即慢代謝型)隨機(jī)分為替格瑞洛組(180 mg、每日1次)和雙倍劑量氯吡格雷組(150 mg、每日1次)，隨訪1個(gè)月，以Verifynow檢測(cè)PRU為標(biāo)準(zhǔn)，評(píng)價(jià)兩組血小板抑制的差異。結(jié)果提示，替格瑞洛較雙倍劑量的氯吡格雷能更好地抑制血小板[(27.9±12.4)比(39.8±37.4)，P=0.001]，同時(shí)觀察時(shí)間內(nèi)氯吡格雷組次要出血事件的發(fā)生率明顯高于替格瑞洛組(20.5%比7.1%，P=0.001)。同年，Shen等[17]根據(jù)受試者是否自愿行CYP2C19基因型檢測(cè)，將628例PCI術(shù)后患者分為常規(guī)治療組(319例)和個(gè)體化治療組(309例)。常規(guī)治療組給予氯吡格雷75 mg、每日1次；個(gè)體化治療組根據(jù)基因型，快代謝者給予氯吡格雷75 mg、每日1次，中間代謝者給予氯吡格雷150 mg、每日1次，慢代謝者給予替格瑞洛180 mg、每日1次。隨訪1年后發(fā)現(xiàn)，個(gè)體化治療組MACE發(fā)生率明顯低于常規(guī)治療組(4.2%比9.4%，P=0.010)，且兩組出血事件發(fā)生率的差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

1.3氯吡格雷的劑量調(diào)整

有研究者擬通過(guò)增加氯吡格雷的負(fù)荷劑量和(或)維持劑量改善抗血小板效力，但目前研究結(jié)果均不支持此方案。

2011年TIMI-56研究[18]結(jié)果提示，在穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈病變患者中，對(duì)于中間代謝型患者，增加氯吡格雷維持劑量至225 mg、每日1次，可使血小板反應(yīng)性達(dá)到非攜帶者使用常規(guī)劑量(75 mg、每日1次)的水平，同時(shí)出血風(fēng)險(xiǎn)未增加；而對(duì)于慢代謝型，即使氯吡格雷維持劑量增加至300 mg、每日1次，也不能達(dá)到理想的血小板功能抑制水平，建議更換藥物。新近一項(xiàng)薈萃分析指出，無(wú)論患者CYP2C19基因型是何種，使用氯吡格雷150 mg、每日1次的患者支架內(nèi)血栓形成風(fēng)險(xiǎn)較常規(guī)劑量(75 mg、每日1次)輕微下降，但兩者M(jìn)ACE事件發(fā)生率近似。同時(shí)，在PCI術(shù)后患者中，無(wú)法通過(guò)高劑量氯吡格雷(150 mg、每日1次)糾正攜帶CYP2C19*2基因?qū)е碌牡涂寡“逍Я19]。

1.4新型抗血小板方案成本效益分析

上述研究結(jié)果提示，對(duì)于攜帶CYP2C19*2基因的患者，普拉格雷和替格瑞洛可以在不增加出血風(fēng)險(xiǎn)的前提下更好地抑制血小板，并改善患者遠(yuǎn)期預(yù)后，而上調(diào)氯吡格雷劑量似乎不能彌補(bǔ)CYP2C19基因突變帶來(lái)的弊端。但是，如前文所述，我們?nèi)孕枳⒁獾绞褂闷绽窭谆蛱娓袢鹇褰o患者帶來(lái)的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。2014年Kazi等[20]對(duì)ACS患者中的各種抗血小板治療方案的成本效益進(jìn)行了分析，將ACS患者分成5組：氯吡格雷組、普拉格雷組、替格瑞洛組、CYP2C19基因檢測(cè)后選用普拉格雷組、CYP2C19基因檢測(cè)后選用替格瑞洛組。研究發(fā)現(xiàn)：當(dāng)CYP2C19基因型與患者血栓事件存在良好相關(guān)性時(shí)，失功能型CYP2C19基因攜帶者中選用替格瑞洛的患者及非攜帶者中選用氯吡格雷的患者成本效益比率最高；若CYP2C19基因型與血栓事件只是中度相關(guān)，所有PCI術(shù)后的ACS患者均使用替格瑞洛將會(huì)是成本效益比率最高的選擇。

2小結(jié)

基因指導(dǎo)治療可以協(xié)助臨床醫(yī)師選擇使患者獲益最大的治療方案，特別是對(duì)于使用氯吡格雷過(guò)程中仍復(fù)發(fā)心血管事件的患者。2011年ESC NSTE-ACS管理指南[21]在抗血小板治療中加入了基因檢測(cè)項(xiàng)目，并歸為Ⅱb類推薦；《2012年美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)基金會(huì)(ACCF)/AHA不穩(wěn)定型心絞痛/NSTEMI管理指南》[22]中也提出，應(yīng)該有針對(duì)性地進(jìn)行失功能型CYP2C19基因的篩查，尤其是對(duì)于已使用氯吡格雷仍再發(fā)急性冠狀動(dòng)脈事件的患者。所以基于CYP2C19的基因型，標(biāo)準(zhǔn)劑量的氯吡格雷(75 mg、每日1次)適合于快代謝或超快代謝型的ACS/PCI患者；對(duì)于慢代謝型患者，在未出現(xiàn)臨床并發(fā)癥的前提下，目前的文獻(xiàn)推薦使用新型抗血小板藥物(普拉格雷、替格瑞洛)[3,23]。而中間代謝型患者在平均水平上擁有更高的治療殘余血小板活性(residual platelet reactivity，RPR)，利用氯吡格雷治療攜帶CYP2C19*2雜合子基因型的ACS/PCI患者會(huì)增加包括支架內(nèi)血栓形成的不良心血管事件發(fā)生率，這似乎支持中間代謝型患者應(yīng)該選用替代性抗血小板藥物，但考慮到個(gè)體差異的廣泛性，作出臨床決策前需要綜合多種因素(血栓形成風(fēng)險(xiǎn)、出血風(fēng)險(xiǎn)等)。雖然目前尚無(wú)確切證據(jù)證明檢測(cè)CYP2C19基因型可以明確指導(dǎo)患者抗血小板方案選擇并改善患者預(yù)后，但相關(guān)的大型前瞻性臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始實(shí)施[10]，期待試驗(yàn)結(jié)果可以更好地指導(dǎo)臨床決策。

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DOI:10.3969/j.issn.1004-8812.2016.05.008

基金項(xiàng)目：中國(guó)心血管醫(yī)師研究基金(2013年)

通信作者：趙威，Email：beate_vv@bjmu.edu.cn

【中圖分類號(hào)】R541.4

(收稿日期:2016-03-12)