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    免疫治療:卵巢癌治療福音

    2016-01-27 09:39:42于金江,崔玉蘭
    疑難病雜志 2015年12期
    關(guān)鍵詞:免疫治療紫杉醇卵巢癌

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    免疫治療:卵巢癌治療福音

    于金江綜述崔玉蘭審校

    【關(guān)鍵詞】卵巢癌;免疫治療

    卵巢癌是最致命的女性惡性疾病,當前對于其治療仍局限于手術(shù)結(jié)合放療、化療等方法。這些方法只能清除部分實體腫瘤細胞,而對殘存及播散腫瘤細胞效果甚微。腫瘤免疫治療是目前公認的、有望徹底消滅殘存癌細胞的生物治療方法[1]。本文將對近幾年關(guān)于卵巢癌免疫治療中研究較多的幾種方法作一闡述。

    1被動抗體治療

    在過去的數(shù)年間,基于抗體療法在白血病及實體腫瘤治療中得到了完美闡釋。繼利妥昔單抗被美國食品與藥品監(jiān)督局(FDA)批準可應(yīng)用于耐藥性非霍奇金淋巴瘤以來,越來越多的抗體被發(fā)現(xiàn)可用于卵巢癌治療。

    1.1貝伐株單抗(bevacizumab avastin)貝伐株單抗是重組人源化抗血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)單抗。其通過抑制VEGF與相應(yīng)受體結(jié)合,影響腫瘤脈管回歸過程,從而延緩腫瘤進展[2]??筕EGF療法已被證明對非小細胞肺癌、膠質(zhì)細胞瘤等多種癌癥亞型都有效[3],III期AURELIA試驗證明給予鉑類耐藥卵巢癌患者治療,患者無進展生存期(PFS)由3.4個月延長到了6.7個月,總緩解率(OS)由11%提高到了27%[4]。對鉑敏感復(fù)發(fā)性卵巢癌OCEANS試驗證明,貝伐株單抗可延長患者FPS,而對OS無效[5]。

    1.2西妥昔單抗和帕尼單抗(cetuximab and panitumumab)西妥昔單抗是一類針對表皮生長因子受體(EGFR)的嵌合IgG1單抗,通過阻礙EGFR信號傳導(dǎo)通路并促進受體內(nèi)化過程來發(fā)揮抗腫瘤作用[6]。西妥昔單抗起初用于治療轉(zhuǎn)移性結(jié)腸癌或頭頸部腫瘤,然而超70%卵巢腫瘤及所有卵巢癌亞型中EGFR陽性,這預(yù)示著以EGFR為靶點的單抗可用于卵巢癌治療。在一項鉑劑聯(lián)合西妥昔單抗治療卵巢癌II期試驗中也表現(xiàn)出可喜結(jié)果,29例患者中有客觀反應(yīng)者9例,8例病情得到維持[7]。帕尼單抗是一種具有極強抗EGFR抗體。在一項帕尼單抗聯(lián)合聚乙二醇脂質(zhì)體阿霉素化療治療鉑類耐藥卵巢癌II期試驗報道中,9%患者達到部分緩解,19%病情得到穩(wěn)定[8]。

    1.3曲妥珠單抗和帕妥珠單抗(trastuzumab and pertuzumab)曲妥珠單抗是一種靶向人類表皮生長因子受體2(HER-2/neu)胞外結(jié)構(gòu)域并抑制其陽性腫瘤細胞增殖的人源性單抗。在一項卵巢癌試驗中,單藥曲妥株單抗表現(xiàn)出低免疫反應(yīng)性,無進展期中位數(shù)僅為2個月[3],在II期試驗聯(lián)合紫杉醇及卡鉑治療7例耐紫杉醇/卡鉑及HER-2/neu過表達卵巢癌,結(jié)果表現(xiàn)出良好的臨床反應(yīng)性,3個患者中位PFS為2.9個月,OS為12.3個月[9]。帕妥株單抗作為HER抑制劑,發(fā)揮抑制腫瘤細胞生長作用。單藥治療復(fù)發(fā)性卵巢癌期試驗結(jié)果顯示,僅有4.3%患者表現(xiàn)出反應(yīng)性,6.8%患者病情平穩(wěn)達6個月[10],在聯(lián)合吉西他濱治療鉑耐藥患者中,其反應(yīng)性升至13.8%[11]。

    2免疫檢查點阻滯劑

    免疫檢查點是一類抑制性分子,它主要通過抑制活化T細胞抗原提呈及協(xié)同共刺激信號,從而調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)的強度及廣度,以避免自體組織損傷。而腫瘤細胞可表達免疫激活通路蛋白,抑制免疫,從而逃避免疫系統(tǒng)攻擊。

    2.1程序性死亡受體1(PD-1)和配體(PD-L1)PD-1與PD-L1可以針對性地扭轉(zhuǎn)腫瘤介導(dǎo)的免疫抑制[12]。在一項小鼠細胞毒性試驗中看到,在上皮卵巢癌ID8細胞中的PD-L1過表達,能夠抑制細胞毒性T細胞(cytotoxic lymphocyte,CTL)脫顆粒及減少CTL介導(dǎo)腫瘤裂解,而PD-L1阻斷恰好可逆轉(zhuǎn)這種局面[13]。有研究顯示,在卵巢癌患者血液及腹水單核細胞中的PD-L1表達量與不良預(yù)后有關(guān)[14]。

    3過繼細胞治療(adoptive cell therapy,ACT)

    4疫苗

    疫苗是當前研究最為活躍的治療藥物,其治療機制主要是通過啟動癌患者自身免疫系統(tǒng),增加腫瘤相關(guān)抗原(tumor-associated antigen, TAA)提呈,活化產(chǎn)生記憶性CTL,以達清除腫瘤細胞的目的。

    4.1樹突狀細胞(dendritic cell,DC)疫苗DC是最有潛能的抗原提成細胞(antigen presenting cell,APC),負責(zé)提呈癌細胞抗原及肽片段給T/B淋巴細胞及NK細胞。DC疫苗主要是通過加強DC攝取及TAA提呈作用來實現(xiàn)抗腫瘤作用。研究發(fā)現(xiàn),糖基化跨膜蛋白-1(MUC-1)高表達于卵巢癌中[24]。MUC-1自體樹突狀細胞治療(CVAV)在上皮卵巢癌II期治療CAN-003研究表明,治療后第2次完全緩解(CR)63例,CR緩解率為33.3%,PFS得到了顯著改善[25]。早期關(guān)于卵巢癌臨床有效的案例還有間皮素—人熱應(yīng)激蛋白70(MSLN-Hsp70)的應(yīng)用[26]。

    4.4重組病毒疫苗重組基因疫苗是利用轉(zhuǎn)基因病毒作為載體將TAA編碼DNA導(dǎo)入人體細胞中。病毒作為抗原運載系統(tǒng),其免疫原性誘發(fā)免疫細胞募集到APC與新引入的TAA相遇的地方,然后APC進入到吸收和表達TAA的淋巴結(jié),從而誘導(dǎo)腫瘤特異性細胞或體液免疫[31]。腫瘤睪丸抗原NY-ESO-1是目前有證可循的靶向治療卵巢癌及多種癌癥的疫苗。重組NY-ESO-1疫苗和雞痘病毒載體被用作II期臨床試驗,得到了出人意料的可喜結(jié)果[32]。PANVAC作為癌癥疫苗可刺激免疫系統(tǒng)表達癌胚抗原(CEA)及MUC-1,并被稱作共刺激分子三聯(lián)體IRICOM(B7.1/ICAM-1/LFA-3)[33]。在一項PANVAC治療卵巢癌研究中顯示,疾病進展時間中位數(shù)為2個月,中位OS為15個月[34]。

    5腫瘤免疫基因療法

    6展望

    卵巢癌是常見的婦科腫瘤,由于缺乏敏感、特異的早期診斷方法,病死率一直徘徊在45%左右。近幾年隨著免疫基礎(chǔ)理論的的發(fā)展,為卵巢癌臨床治療帶來了無限生機。然而,在治療中也發(fā)現(xiàn)了其中不足,即在治療中如何把握度、如何避免免疫微環(huán)境的抑制作用、如何抑制免疫逃逸機制等問題,值得我們?nèi)ニ伎肌,F(xiàn)階段,以免疫療法為載體聯(lián)合光動力學(xué)治療、納米載藥系統(tǒng)治療、輻射治療、干細胞治療以及中醫(yī)中藥治療卵巢癌的綜合策略也在進一步試驗中,相信隨研究的進一步深入,聯(lián)合治療克服卵巢癌及其他癌癥指日可待。

    參考文獻

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    綜述

    收稿日期:(2015-04-20)

    【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.032

    作者單位: 150086哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院婦產(chǎn)科

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