汪凜，陳禮學(xué)，夏旭輝，萬(wàn)書(shū)平

作者單位： 430060　湖北省天門(mén)市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科

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重組人腦利鈉肽改善慢性心力衰竭利尿劑抵抗的作用及機(jī)制研究

汪凜，陳禮學(xué)，夏旭輝，萬(wàn)書(shū)平

【摘要】目的探討重組人腦利鈉肽(rhBNP)對(duì)慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者的治療效果及其作用機(jī)制。方法選取2014年8月—2015年4月慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者62例，按入院順序隨機(jī)分為觀察組(n=28)與對(duì)照組(n=34)。2組分別予以基礎(chǔ)治療、基礎(chǔ)治療加rhBNP治療，記錄2組患者的生命體征、電解質(zhì)、每日清晨體質(zhì)量及液體出入量，觀察心功能的改善情況。心臟彩色多普勒測(cè)定左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)、左室收縮/舒張末內(nèi)徑(LVESD/LVEDD)。測(cè)定血清血管緊張素II(AngII)、醛固酮(ALD)、去甲腎上腺素(NE)、血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平及抗利尿激素(ADH)水平。隨訪患者3個(gè)月內(nèi)的再入院率。結(jié)果治療后，觀察組總有效率82.1%高于對(duì)照組的35.3%(χ2= 13.709,P<0.01)。治療后，2組LVEF、HR均較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，而觀察組LVEF、HR改善更明顯(P<0.05)。LVEDD、LVESD在治療前后變化不大(P>0.05)，但仍顯現(xiàn)出一定的下降趨勢(shì)。觀察組從治療當(dāng)天開(kāi)始，患者尿量明顯增多，隨著時(shí)間的推延，利尿效果更加明顯，至第4～5天時(shí)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，但仍能保持較好的利尿效果；而對(duì)照組患者利尿收益有限，觀察組效果優(yōu)于對(duì)照組(t1d=9.853、t2d=8.426、t3d=10.646、t4d=10.166、t5d=8.580,P<0.01)。治療后，觀察組患者體質(zhì)量降低較為明顯改善，優(yōu)于對(duì)照組，至第4～5天時(shí)仍顯示出較好的體質(zhì)量下降趨勢(shì)(t1d=4.897、t2d=7.837、t3d=7.030、t4d=7.800、t5d=6.981,P<0.01)。治療后，2組血尿素氮、血肌酐、血清鈉等指標(biāo)上均較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，且觀察組血尿素氮、血肌酐較對(duì)照組顯現(xiàn)出更好的治療效果(P<0.01)。而血清鉀2組均變化不大(P>0.05)。與治療前比較，治療后對(duì)照組患者血清ALD及NT-proBNP下降明顯(P<0.01)，而觀察組神經(jīng)內(nèi)分泌因子4項(xiàng)均明顯下降(P<0.01)。與對(duì)照組比較，觀察組明顯降低血清AngⅡ、NE及NT-proBNP水平(P<0.01)?；颊叱鲈汉?個(gè)月隨訪，對(duì)照組再住院14例(41.2%)高于觀察組的5例(17.9%)(χ2=3.929,P<0.05)。結(jié)論重組人腦利鈉肽可迅速改善心力衰竭癥狀、減少水鈉潴留、緩解利尿劑抵抗、降低再入院率，其作用機(jī)制可能與其利尿協(xié)同作用及神經(jīng)內(nèi)分泌因子拮抗作用相關(guān)。

【關(guān)鍵詞】重組人腦利鈉肽；心力衰竭；利尿劑抵抗；神經(jīng)內(nèi)分泌因子

慢性心力衰竭作為一種臨床綜合征，是目前心血管疾病的主要死因[1]。患者往往伴有利尿劑抵抗，常規(guī)治療反應(yīng)欠佳，鈉水潴留嚴(yán)重[2]。而鈉水潴留又進(jìn)一步加重心力衰竭，形成惡性循環(huán)。改善利尿劑抵抗對(duì)心力衰竭的防治至關(guān)重要。腦利鈉肽(BNP)是一種由32個(gè)氨基酸組成的多肽類(lèi)神經(jīng)激素，廣泛分布于人體腦、脊髓、心肺等組織中,尤以在心臟中含量最高,心室為合成、分泌BNP的主要場(chǎng)所,心房主要起儲(chǔ)存作用[3]。重組人腦利鈉肽(新活素,rhBNP)系以大腸桿菌為生產(chǎn)菌種,利用脫氧核糖核酸(DNA)基因重組技術(shù)生產(chǎn)的高純度注射用滅菌粉末,它與內(nèi)源性腦利鈉肽具有由32個(gè)氨基酸組成的相同的序列,因此它們有相同的作用機(jī)制[4]。目前有關(guān)腦利鈉肽治療慢性心力衰竭的基礎(chǔ)及臨床研究已較多，但有關(guān)其對(duì)慢性心力衰竭利尿劑抵抗的研究尚不足，且無(wú)有關(guān)中國(guó)患者的研究數(shù)據(jù)。基于上述研究背景，現(xiàn)探討腦利鈉肽對(duì)慢性心力衰竭利尿劑抵抗的治療效果及其對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌因子的影響，報(bào)道如下。

1資料與方法

1.1臨床資料選取2014年8月—2015年4月于湖北省天門(mén)市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科住院的慢性心力衰竭利尿劑抵抗患者62例，所有患者既往治療史、家族遺傳史等均無(wú)特殊。根據(jù)患者家屬是否愿意使用腦利鈉肽，分為觀察組和對(duì)照組。其中觀察組28例，男15例，女13例；年齡47～71(60.6±10.1歲)；心功能III級(jí)18例，IV級(jí)10例。對(duì)照組34例，男18例，女16例，年齡45～70(60.5±10.2)歲；心功能III級(jí)22例，IV級(jí)12例。2組性別構(gòu)成比、年齡差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)，具有可比性。患者均簽署知情同意書(shū)，并通過(guò)我院倫理委員會(huì)審核。

1.2選擇標(biāo)準(zhǔn)(1)納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合慢性心力衰竭利尿劑抵抗的診斷標(biāo)準(zhǔn)[5]，原發(fā)病包括：冠心病、擴(kuò)張型心肌病、高血壓心臟病、肺源性心臟病等。利尿劑抵抗的診斷參考Kittleson等[6]提出的診斷標(biāo)準(zhǔn)：慢性分級(jí)心力衰竭患者口服利尿劑治療的日需求量分別為呋塞米>80 mg，托拉塞米>40 mg，布美他尼>2 mg，使用超過(guò)3 d每日尿量小于500 ml者。(2)排除標(biāo)準(zhǔn)： 不符合納入標(biāo)準(zhǔn)者；血流動(dòng)力學(xué)不穩(wěn)定；安裝輔助循環(huán)裝置；急性心肌梗死、肥厚型心肌病、甲狀腺功能亢進(jìn)性心臟病、心肌炎、心肌淀粉樣變性，重度主動(dòng)脈瓣狹窄、重度肺動(dòng)脈高壓；1月內(nèi)有血栓事件；高死亡風(fēng)險(xiǎn)因素，如惡性心律失常、心源性休克等；嚴(yán)重肝腎功能不全者；明顯感染及惡性腫瘤者。(3)終止標(biāo)準(zhǔn)：研究對(duì)象出現(xiàn)嚴(yán)重藥物不良反應(yīng)、嚴(yán)重并發(fā)癥需特殊處理、特殊生理反應(yīng)等。

1.3治療方法心力衰竭患者均遵循2013美國(guó)慢性心力衰竭診斷治療指南[5]規(guī)范化藥物治療，其他包括休息、限鹽、利尿劑、洋地黃類(lèi)制劑、擴(kuò)血管藥、ACEI/ARB、β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等，并根據(jù)基礎(chǔ)病因的不同酌情調(diào)整治療方案。觀察組在應(yīng)用利尿劑基礎(chǔ)上加用腦利鈉肽(成都諾迪康生物制藥有限公司生產(chǎn)，規(guī)格：0.5 mg×1支)1.5 μg/kg 靜脈沖擊療法，再以0.007 5 μg·kg-1·min-1的速度持續(xù)泵入72 h。5 d為1個(gè)療程。

1.4觀察指標(biāo)設(shè)計(jì)臨床試驗(yàn)觀察表，由專(zhuān)人記錄患者病情變化及各指標(biāo)的變化。(1)心功能測(cè)定：由我院心臟彩色超聲室專(zhuān)人測(cè)量，以Philip公司生產(chǎn)的LOGIQ E9心臟彩色多普勒儀，采用改良Simpson法測(cè)定左室收縮末內(nèi)徑(LVESD)及左室舒張末內(nèi)徑(LVEDD)，并經(jīng)體表面積校正后，計(jì)算相應(yīng)的左室射血分?jǐn)?shù)(LVEF)；(2)利尿效果、體質(zhì)量測(cè)定；(3)腎功能生化指標(biāo)：治療前后抽取清晨空腹肘靜脈血5 ml，4℃離心送檢驗(yàn)科，全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)血尿素氮、血肌酐、血清鈉及鉀；(4)神經(jīng)內(nèi)分泌因子：采用放射免疫法測(cè)定血管緊張素II(AngII)、醛固酮(ALD)、去甲腎上腺素(NE)，ELISA法檢測(cè)血清氨基末端腦鈉肽前體(NT-proBNP)水平，試劑由羅氏公司提供；(5)再住院率(患者在出院后3個(gè)月均行隨訪)；(6)藥物不良反應(yīng)等。

1.5藥物療效評(píng)定按NYHA分級(jí)方法，根據(jù)患者臨床癥狀變化情況評(píng)定心功能療效：(1)顯效，心力衰竭基本控制或心功能提高2級(jí)以上；(2)有效，心功能提高1級(jí)尚不足2級(jí)；(3)無(wú)效，心功能提高不足1級(jí)；(4)惡化，心功能惡化1級(jí)或1級(jí)以上?？傆行?(顯效例數(shù)+有效例數(shù))/總例數(shù)×100%。

2結(jié)果

2.1心功能療效比較治療后，觀察組總有效率高于對(duì)照組的35.3%(χ2=13.709,P<0.01)。見(jiàn)表1。

表1　2組治療后心功能改善療效比較　[例(%)]

注：與對(duì)照組比較，aP<0.05

2.2心功能參數(shù)比較治療前，2組LVEF、HR、LVEDD及LVSDD比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組LVEF均較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，且觀察組LVEF、HE改善優(yōu)于對(duì)照組(t=2.468、4.456，P<0.05)。2組LVEDD與LVSDD在治療前后變化不大(P>0.05)，但仍顯現(xiàn)出一定的下降趨勢(shì)。見(jiàn)表2。

表2　2組對(duì)心功能改善的影響　±s)

2.3利尿效果及體質(zhì)量比較觀察組從治療當(dāng)天開(kāi)始，患者尿量明顯增多，隨著時(shí)間的推延，利尿效果更加明顯，至第4～5天時(shí)達(dá)到穩(wěn)定狀態(tài)，但仍能保持較好的利尿效果；而對(duì)照組患者利尿收益有限。觀察組利尿效果優(yōu)于對(duì)照組(t1d=9.853,t2d=8.426,t3d=10.646,t4d=10.166,t5d=8.580,P<0.01)，見(jiàn)圖1。隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，2組患者體質(zhì)量逐漸降低。治療后，觀察組患者體質(zhì)量降低較為明顯、鈉水潴留明顯改善，優(yōu)于對(duì)照組，至第4～5天時(shí)仍顯示出較好的體質(zhì)量下降趨勢(shì)(t1d=4.897,t2d=7.837,t3d=7.030,t4d=7.800,t5d=6.981, P<0.01)，見(jiàn)圖2。

注：與對(duì)照組比較，aP<0.01圖1　2組利尿效果比較

注：與對(duì)照組相比，aP<0.05圖2　2組體質(zhì)量改變比較

2.4腎功能及電解質(zhì)比較治療前，2組血尿素氮、血肌酐及血清鈉、鉀比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；治療后，2組血尿素氮、血肌酐、血清鈉等指標(biāo)均較治療前明顯好轉(zhuǎn)(P<0.05)，且觀察組血尿素氮、血肌酐較對(duì)照組改善(t=2.032、4.149，P<0.01)。而2組血清鈉、鉀均變化不大(t=0.819、t=0.598，P>0.05)。見(jiàn)表3。

表3　2組腎功能及電解質(zhì)指標(biāo)較　±s)

注：與治療前比較，t對(duì)照組=4.077,3.448,2.295,aP<0.05，t觀察組=6.251,7.208,2.542,aP<0.05；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.01

2.5神經(jīng)內(nèi)分泌因子比較治療前，2組血清神經(jīng)內(nèi)分泌因子4項(xiàng)比較，差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P>0.05)；與治療前比較，對(duì)照組治療后患者僅血清ALD及NT-proBNP下降明顯(P<0.01)，而觀察組神經(jīng)內(nèi)分泌因子4項(xiàng)均明顯下降 (P<0.01)。與對(duì)照組比較，觀察組血清AngII、NE及NT-proBNP水平明顯降低(t=6.989、3.347、6.439，P<0.01)。這可能與腦利鈉肽能改善血流動(dòng)力學(xué)進(jìn)而影響腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)的分泌有關(guān)。見(jiàn)表4。

表4　2組治療前后血清神經(jīng)內(nèi)分泌因子的比較　±s)

注：與治療前比較，t對(duì)照組=4.351,8.872,aP<0.01；t觀察組=7.733、4.731、4.291、12.706,aP<0.01；與對(duì)照組治療后比較，bP<0.01.

2.6再住院率比較患者出院后隨訪3個(gè)月，對(duì)照組再住院14例(41.2%)，高于觀察組的5例(17.9%)(χ2= 3.929,P<0.05)，說(shuō)明腦利鈉肽能減少短期內(nèi)再住院率，提高患者生活質(zhì)量。

2.7藥物不良反應(yīng)在整個(gè)藥物使用過(guò)程中未見(jiàn)明顯藥物不良反應(yīng)。

3討論

rhBNP作為新型藥物已經(jīng)成為治療急性心力衰竭的一線推薦藥物。目前藥理實(shí)驗(yàn)證實(shí)rhBNP抗心力衰竭的主要作用機(jī)制包括[7~9]:(l)拮抗腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)；(2)舒血管作用,減輕心臟后負(fù)荷；(3)擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈循環(huán)及肺循環(huán)血管床；(4)利鈉、利尿；(5)改善心室重構(gòu)；(6)保護(hù)缺血心肌細(xì)胞,增強(qiáng)心肌細(xì)胞抗缺血缺氧能力等。此外，rhBNP沒(méi)有正性肌力及正性頻率作用,不增加氧耗,無(wú)致心律失常作用。因此，指南也推薦其用于心力衰竭的治療。

盡管rhBNP在國(guó)外被廣泛應(yīng)用，其作用機(jī)制中也有減輕鈉水潴留等[10~12]。不過(guò)，有關(guān)其對(duì)利尿劑抵抗的改善效應(yīng)研究不充分。我們認(rèn)為其神經(jīng)拮抗機(jī)制及舒張血管作用均有利于緩解利尿劑抵抗。為此我們?cè)诔Ｒ?guī)治療的基礎(chǔ)上加用了rhBNP，結(jié)果證實(shí)使用rhBNP后患者心力衰竭癥狀明顯緩解，利尿效果明顯加強(qiáng)，體質(zhì)量減輕。這說(shuō)明rhBNP有協(xié)同利尿作用，且這一作用在24 h內(nèi)就較為明顯，并能持續(xù)數(shù)天。這可能與我們持續(xù)泵入新活素相關(guān)。超聲指標(biāo)也再次證實(shí)rhBNP肽能夠改善心功能，主要表現(xiàn)為提高射血分?jǐn)?shù)，盡管觀察組LVEDD與LVSDD與對(duì)照組差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，但仍有下降趨勢(shì)。我們認(rèn)為其可能與減輕了鈉水潴留及改善血流動(dòng)力學(xué)相關(guān)，但我們觀察時(shí)間尚短，需進(jìn)一步隨訪。此外，rhBNP還改善了腎功能及低鈉血癥，這可能與其擴(kuò)血管作用及協(xié)同利尿作用相關(guān)。心力衰竭患者心率管理非常重要，快心室率增加死亡風(fēng)險(xiǎn)及再住院率[13，14]。在研究中我們觀察到rhBNP減慢了心室率，盡管隨訪3個(gè)月未見(jiàn)明顯的終點(diǎn)事件收益，但再住院率顯著下降。

心力衰竭的發(fā)生發(fā)展伴有神經(jīng)內(nèi)分泌因子的激活，抑制其激活有助于心力衰竭的長(zhǎng)期防治[15~17]。為此我們進(jìn)一步研究了患者體內(nèi)神經(jīng)內(nèi)分泌因子的相關(guān)表達(dá)。我們的研究顯示，rhBNP顯著降低了AngII、ALD、NE及NT-proBNP的血清水平。因此，我們認(rèn)為rhBNP表現(xiàn)出來(lái)的心功能改善作用及利尿劑抵抗緩解作用可能最終歸因于對(duì)神經(jīng)內(nèi)分泌因子的拮抗效應(yīng)。

患者出院后3個(gè)月，我們對(duì)其進(jìn)行了隨訪，發(fā)現(xiàn)觀察組患者的再入院率明顯低于對(duì)照組，說(shuō)明rhBNP可以減少近期的再入院率，提高患者的生活質(zhì)量。我們認(rèn)為這可能是由于rhBNP早期改善了心力衰竭，減少了其并發(fā)癥，且減緩了心室重構(gòu)的進(jìn)展，進(jìn)而降低了短期的再住院率。

綜上所述，rhBNP能夠迅速改善利尿劑抵抗，減輕鈉水潴留，改善心力衰竭癥狀，糾正低鈉血癥[18]。這些抗心力衰竭作用可能與拮抗神經(jīng)體液因子密切相關(guān)，有助于慢性心力衰竭的臨床治療。長(zhǎng)期隨訪，rhBNP能減少再入院率，提高患者生活質(zhì)量，值得臨床進(jìn)一步推廣與研究。

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論著·臨床

The effect of rhBNP on chronic heart failure with diuretic resistanceWANGLin,CHENLixue,XIAXuhui,WANShu-ping.DepartmentofCardiology,TianmenFirstPeople'sHospital,Tianmen431700,China

Correspondingauthor:WANShuping,E-mail:wanshuping2014@163.com

【Abstract】Objective To investigate the effect of recombinant human brain natriuretic peptide (rhBNP) in patients with resistance of diuretics and chronic heart failure and its mechanism.MethodsSelect from August 2014 to April 2015, 62 cases of chronic heart failure patients with diuretics resistant, depending on admission sequence of, they were randomly divided into control group (n=34) and observation group (n=28). Basic treatment and basic treatment plus rhBNP treatment were given respectively, the 2 groups of patients' vital signs, electrolytes, daily morning body mass and liquid volume were recorded, observe the improvement of heart function. The left ventricular ejection fraction (LVEF), left ventricular end-systolic/diastolic diameter (LVESD/LVEDD) were measured by cardiac color Doppler. The levels of serum vascular nervous angiotensin II (Ang II), aldosterone (ALD), norepinephrine (NE), serum N-terminal pro brain natriuretic peptide precursor (NT-proBNP) and antidiuretic hormone (ADH) were determined. The rate of re-entry in 3 months were followed-up.ResultsAfter treatment, the total effective rate of observation group was 82.1% higher than the control group (35.3%,χ2=13.709,P<0.01).After treatment,compared with before treatment,2 groups' LVEF,HR significantly improved (P<0.05),and the observation group's LVEF, HR improved more obviously (P<0.05). LVEDD and LVESD changes before and after treatment were not significant (P>0.05), but still showed a decreasing trend. Observation group from begins of treatment, the urine volume increased significantly, and gradually diuretic effect became more obvious, to 4-5 days, the effect reached the steady state, but still maintain a good diuretic effect, while the control group patients with limited diuretic effect. Curative effect in observed group is better than control group (t1d=9.853,t2d=8.426,t3d=10.646,t4d=10.166,t5d=8.580,P<0.01). After treatment, observe groups of patients with body mass decreased more markedly, better than the control group, until 4 to 5 days still shows better body quality decline trend (t1d=4.897,t2d=7.837,t3d=7.030,t4d=7.800,t5d=6.981,P<0.01). After treatment, 2 groups of blood urea nitrogen, serum creatinine, serum sodium indexes were compared with those before treatment showed significantly improvement (P<0.05), and observation of blood urea nitrogen (BUN), blood creatinine compared with the control group showed better therapeutic effect (P<0.01). The 2 groups had little change in serum potassium (P>0.05). Compared with before treatment, after treatment in control group, serum ALD and NT-proBNP significantly decreased (P<0.01), and the observation group's nerve endocrine factor 4 was significantly decreased (P<0.01). Compared with the control group, the observation group significantly decreased of the serum Ang II, NE, and NT proBNP level (P<0.01). Patients were discharged after a follow-up of 3 months, the control group's re-hospitalization were 14 cases (41.2%), which were higher than in the observation group of 5 cases (17.9%) (χ2=3.929,P<0.05).ConclusionRecombinant human brain natriuretic peptide can rapidly improve the symptoms of heart failure, reduce the retention of water and sodium, alleviate diuretic resistance, lower readmission rate and its mechanism may be related to its diuretic collaborative function and neurohormonal antagonism.

【Keywords】Recombinant human brain natriuretic peptide; Heart failure; Diuretic resistance; Neuroendocrine factor

收稿日期：(2015-06-28)

【DOI】10.3969 / j.issn.1671-6450.2015.12.001

通信作者：萬(wàn)書(shū)平，E-mail:wanshuping2014@163.com

作者單位： 430060湖北省天門(mén)市第一人民醫(yī)院心內(nèi)科