王萍 馬予潔 王慶華 路君 譚建明

·綜述·

免疫檢查點(diǎn)阻斷劑促進(jìn)T細(xì)胞應(yīng)答的影響因素

王萍 馬予潔 王慶華 路君 譚建明

抑制免疫調(diào)節(jié)檢查點(diǎn)，比如PD-1/PD-L1與CTLA-4，是癌癥免疫治療的前沿科學(xué)。然而這樣的免疫療法只對(duì)少部分患者的癌癥形成有效。本文通過(guò)分析腫瘤的成瘤原因、微環(huán)境及其自體相關(guān)因素后發(fā)現(xiàn)這些因素均會(huì)導(dǎo)致免疫檢查點(diǎn)阻斷劑在體內(nèi)失去T細(xì)胞免疫應(yīng)答。因此，本文描述了免疫系統(tǒng)與宿主腸道微生物群可調(diào)控癌癥免疫治療的應(yīng)答，并且在使用免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的同時(shí)或之前調(diào)節(jié)腸道微生物群可以?xún)?yōu)化治療效果。

免疫檢查點(diǎn)； 免疫療法； 腫瘤； T細(xì)胞應(yīng)答； 免疫系統(tǒng)

現(xiàn)在有充足的證據(jù)表明在不同類(lèi)型的腫瘤之中，天然或者治療誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)會(huì)對(duì)癌癥抗原產(chǎn)生抵抗，促進(jìn)患者的預(yù)后效果。瘤內(nèi)滲透的免疫細(xì)胞數(shù)量與患者的預(yù)后程度相關(guān)聯(lián)[1-4]，淋巴細(xì)胞在癌癥中的侵入部位與深度已經(jīng)發(fā)展為預(yù)測(cè)免疫系統(tǒng)分值的基本臨床實(shí)踐[5]。在廣泛的實(shí)驗(yàn)證據(jù)的支持下強(qiáng)調(diào)腫瘤免疫監(jiān)視的概念（新興的腫瘤通常是由免疫系統(tǒng)根除癌細(xì)胞時(shí)腫瘤逃脫免疫監(jiān)視而發(fā)生的）。這可以通過(guò)調(diào)控腫瘤微環(huán)境（tumor microenvironment，TME）[6]或通過(guò)免疫編輯[7-8]來(lái)抑制，所以免疫系統(tǒng)本身參與免疫耐受癌細(xì)胞群的選擇。

在過(guò)去十年內(nèi)，癌癥免疫療法獲得了前所未有的崛起，免疫治療發(fā)展之后是免疫檢查點(diǎn)阻斷（immune-checkpoint blockers，ICBs），它獲得成功是由于在許多類(lèi)型的腫瘤中它均存在廣泛的生物活性與耐用性，甚至在轉(zhuǎn)移與化療抵抗的患者中都可以觀察到。在ICBs階段，在臨床上2個(gè)最著名的的靶點(diǎn)是：細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞相關(guān)蛋白（cytotoxic-T-lymphocyte-associated protein 4，CTLA-4）、程序性細(xì)胞死亡（programmed cell death 1，PD-1)和程序性細(xì)胞死亡配體1（programmed cell death ligand 1，PD-L1）。

早期T細(xì)胞的研究領(lǐng)域確定T細(xì)胞在活化的時(shí)候可以調(diào)節(jié)ctla4（CTLA-4編碼）的表達(dá)，CTLA-4與cd28分子的結(jié)構(gòu)同源性很高，他同樣可以結(jié)合B7分子出現(xiàn)抗原呈遞細(xì)胞而且比CD28的親和力更高[9-10]。CTLA-4在隨后的研究中發(fā)現(xiàn)它抑制CD28-B7的交互，它有效阻斷了T細(xì)胞—抗原呈遞細(xì)胞（antigen-presenting cells，APC）的交互，因此T細(xì)胞應(yīng)答被廢除[11]。根據(jù)CTLA-4功能的知識(shí)假設(shè)阻斷其作用會(huì)使得T細(xì)胞應(yīng)答持續(xù)，而在臨床實(shí)驗(yàn)中也恰好發(fā)現(xiàn)了一個(gè)單克隆抗體阻滯人類(lèi)CTLA-4，這樣導(dǎo)致了伊匹單抗（Ipilimumab）的產(chǎn)生[12-13]。除了已經(jīng)意識(shí)到的促聚集有關(guān)的作用，使用CTLA單抗治療時(shí)同樣也會(huì)減少TME中的T-reg細(xì)胞，因?yàn)樵诿庖咭种频腡細(xì)胞群表面會(huì)高表達(dá)CTLA-4，從而減少對(duì)抗腫瘤毒性T淋巴細(xì)胞的（cytotoxic lymphocyte，CTL）激活[14]。CTLA-4阻斷在前臨床和臨床研究中取得了成功，并發(fā)現(xiàn)了許多額外的免疫檢查點(diǎn)，開(kāi)創(chuàng)了一個(gè)新的免疫檢查節(jié)點(diǎn)的治療領(lǐng)域，目前免疫治療中提出了第二個(gè)重要通道途徑PD-1/PD-L1藥物。

PD-1作為免疫功能檢查點(diǎn)建立在它對(duì)PD-L1配體的識(shí)別上[15]。PD-1與CTLA-4一樣會(huì)激活T細(xì)胞表達(dá)，并且已經(jīng)證明他會(huì)通過(guò)激活T細(xì)胞受體（TCR）來(lái)下調(diào)相關(guān)信號(hào)通路[16-19]。PD-1有2個(gè)配體，PD-L1與PD-L2，PD-L2主要表達(dá)在APCs表面。而PD-L1可以在許多細(xì)胞類(lèi)型表面表達(dá)，包括腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞、上皮細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞[10,19]。PD-L1表達(dá)與干擾素（IFN-γ）的暴露相關(guān)，并為癌癥細(xì)胞逃避T細(xì)胞的監(jiān)管提供了一個(gè)有效的途徑[20-21]。PD-L1可以與其他抗體及受體相互作用。比如；PD-L1在T細(xì)胞的表面可以連接CD80分子，同樣PD-L2也可以連接T細(xì)胞表達(dá)RGMb[19，22]。PD-L1，PD-L2，PD-1，CD80與RGMb之間的聯(lián)系有交互作用，在這些交互作用的背后可能會(huì)發(fā)現(xiàn)新的目標(biāo)檢查點(diǎn)阻斷[19]。

截止到目前（作者統(tǒng)計(jì)時(shí)），F(xiàn)DA批準(zhǔn)的ICBs共4個(gè)，分別為：（1）Ipilimumab：CTLA-4單抗，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤；（2）Pembrolizumab：PD-1單抗，用于治療不可切除的轉(zhuǎn)移性黑色素瘤以及PD-L1陽(yáng)性晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌；（3）Nivolumab：PD-1單抗，用于治療不可切除或轉(zhuǎn)移性黑色素瘤、接受含鉑化療治療期間或治療后病情進(jìn)展的晚期轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌以及晚期（轉(zhuǎn)移性）腎細(xì)胞癌；（4）Atezolizumab：PD-L1抗體，用于治療對(duì)含鉑化療不響應(yīng)的局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌[10,19]。這些被允許的ICBs可能得到監(jiān)管部門(mén)的批準(zhǔn)去治療其他癌癥，當(dāng)然也會(huì)有其他的ICBs加入治療癌癥的行列[23]。著名的臨床免疫治療的例子還包括PD-L1靶點(diǎn)，它在黑色素瘤，非小細(xì)胞肺癌和腎細(xì)胞癌[19,24]中均取得了前所未有的療效。雖然它與PD-1的正面競(jìng)爭(zhēng)還未出現(xiàn)，但是抗PD-1與抗PD-L1的單克隆抗體的臨床應(yīng)答與毒素水平幾乎是一致的。

在一些患者中考慮到特殊客觀反應(yīng)率的改善、時(shí)間進(jìn)程和整體生存情況，事實(shí)上大部分患者不對(duì)ICBs進(jìn)行應(yīng)答或者由于免疫相關(guān)不良事件的發(fā)展（immune-related adverse events，irAEs）必須終止治療。對(duì)于ICBs，現(xiàn)有的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)指標(biāo)雖然空前成功，但是迄今為止的臨床數(shù)據(jù)表明，患者使用Ipilimumab治療的反應(yīng)率為15％[25-26]。而 PD-1/PD-L1的應(yīng)答率也很少超過(guò)40％，其中有大量患者只能產(chǎn)生部分應(yīng)答[27-28]。

這里有2個(gè)重要的問(wèn)題：（1）為什么在應(yīng)答ICBs時(shí)會(huì)有一定程度的異質(zhì)性；（2）怎么樣把IBCs擴(kuò)展到大多數(shù)癌癥患者群體中。

通過(guò)進(jìn)一步深入理解和研究TME中的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制，這些問(wèn)題的答案最終會(huì)浮出水面。TME中有很多因素能夠抑制ICBs的治療效果，如Treg細(xì)胞、髓系來(lái)源抑制細(xì)胞（myeloid-derived suppressor cells，MDSCs）以及IDO（indole 2，3-dioxygenase）的活性；同時(shí)，一些腫瘤細(xì)胞自身因素也會(huì)影響ICBs的療效，包括突變負(fù)荷、致瘤信號(hào)通路、PD-L1的表達(dá)以及主要組織相容性復(fù)合體（major histocompatibility complex，MHC）Ⅰ類(lèi)分子表達(dá)下調(diào)等[28-29]。事實(shí)上，腫瘤內(nèi)在的因素并不是影響免疫療法結(jié)果的唯一因素。一些新證據(jù)表明，癌癥免疫療法還受到宿主相關(guān)因素和環(huán)境因素的影響。在這一綜述中，匯總了這些較少被考慮到的但是有可能決定ICBs療法成敗的腫瘤外在因素。同時(shí)鑒于一些新的發(fā)現(xiàn)，特別注意到了腸道微生物群的免疫調(diào)節(jié)潛能。

一 、TME抵抗免疫檢查節(jié)點(diǎn)的阻斷

癌癥的發(fā)生發(fā)展并不是癌癥細(xì)胞的單獨(dú)作用，而是癌癥細(xì)胞、細(xì)胞外基質(zhì)、基質(zhì)細(xì)胞與免疫細(xì)胞共同作用的結(jié)果[30]，而這些統(tǒng)稱(chēng)為T(mén)ME。而TME的組分會(huì)促使慢性炎癥的發(fā)生、免疫抑制與腫瘤內(nèi)血管形成，這些均會(huì)使得癌癥細(xì)胞適應(yīng)性生長(zhǎng)，從而避免了宿主的免疫監(jiān)視作用。

（一）在TME中免疫調(diào)節(jié)發(fā)揮作用的過(guò)程

T細(xì)胞承擔(dān)著大量的免疫監(jiān)視作用，除此以外他們必須：（1）在外周淋巴結(jié)被癌癥抗原提呈細(xì)胞（antigen presentingcells，APCs）完全激活；（2）存在于腫瘤、外滲血管中與內(nèi)滲入間質(zhì)細(xì)胞到達(dá)惡性細(xì)胞部位；（3）需要足夠的腫瘤細(xì)胞接觸肽與MHC結(jié)合克服潛在的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制來(lái)識(shí)別其特異性靶點(diǎn)[6]。癌癥的發(fā)展是逃避了一個(gè)或者多個(gè)上述T細(xì)胞監(jiān)管的過(guò)程。因此，T細(xì)胞提供了一個(gè)有效的ICBs治療的途徑，而逃逸決定了ICBs治療最終失敗。腫瘤在免疫系統(tǒng)監(jiān)管逃逸時(shí)會(huì)上調(diào)TEM中的PD-L1，所以必須使用PD-1/PD-L1阻斷劑抑制逃逸[19]。PD-L1表達(dá)顯示出TEM免疫的激活。有效的應(yīng)答PD-1[31-32]與PD-L1抗體息息相關(guān)[33]。一些研究還表明在瘤內(nèi)T細(xì)胞數(shù)量充足的情況下，瘤內(nèi)Treg細(xì)胞可能負(fù)責(zé)限制抗-PD1抗體的功效[34]。

在TME中色氨酸代謝會(huì)增加抗癌免疫應(yīng)答的抑制作用，色氨酸被限速酶IDO代謝，這種代謝作用會(huì)抑制T細(xì)胞擴(kuò)增，導(dǎo)致凋亡，耗盡體內(nèi)必須氨基酸含量[35]。據(jù)研究，使用IDO抑制劑與ICBs聯(lián)合治療顯示：在TEM中腫瘤侵潤(rùn)性淋巴細(xì)胞（tumor-infltrating lymphocytes，TIL）的數(shù)量增加[36-37]?，F(xiàn)在臨床研究已經(jīng)評(píng)價(jià)了IDO抑制劑與ICBs治療的有效性。（TIL細(xì)胞是一種淋巴細(xì)胞，它是一種新型的抗腫瘤效應(yīng)細(xì)胞，具有高效、特異和副作用小等優(yōu)點(diǎn)）。T-reg細(xì)胞、Th2細(xì)胞與MDSCs均有助于TME的免疫抑制作用，這對(duì)于ICBs治療形成了一個(gè)重大障礙[38]。減少這些細(xì)胞數(shù)量，T-reg細(xì)胞可能可以與ICBs治療聯(lián)合使用。有趣的是PD-L1、IDO與T-reg細(xì)胞對(duì)腫瘤的免疫調(diào)節(jié)作用發(fā)生在T細(xì)胞侵潤(rùn)后，而不是之前[39]。這樣的免疫調(diào)節(jié)機(jī)制可以克服或防止與正確的免疫調(diào)制發(fā)生交互，從而影響現(xiàn)有的T細(xì)胞殺傷腫瘤的能力。

（二）沉默Th1與Tc1趨化因子

TEM中的間質(zhì)細(xì)胞會(huì)阻止T細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞之間的相互作用。這可以通過(guò)TME-介導(dǎo)的免疫監(jiān)管控制T細(xì)胞的生存能力、調(diào)節(jié)T細(xì)胞的空間分布、防止T細(xì)胞到達(dá)新生腫瘤著床部位[6]。表觀遺傳沉默的基因編碼趨化因子Cxcl9和Cxcl10，他們可以直接運(yùn)輸T細(xì)胞到達(dá)腫瘤著床部位。事實(shí)上，沉默趨化因子，增加侵潤(rùn)性的淋巴細(xì)胞會(huì)增強(qiáng)PD-L1的阻斷的治療效果[40]。

（三）Ⅰ型干擾素信號(hào)通路

TEM中嚴(yán)重缺乏Ⅰ型干擾素的樹(shù)突細(xì)胞（dendritic cells，DCs），會(huì)導(dǎo)致有限的抗癌T細(xì)胞激活[41]，所以ICBs治療時(shí)，產(chǎn)生應(yīng)答的T細(xì)胞數(shù)量會(huì)不足。充分的刺激天然感覺(jué)通路，可以誘導(dǎo)產(chǎn)生Ⅰ型干擾素，從而刺激趨化因子CXCL10與TIL在腫瘤中富集[42]。相似的，體內(nèi)研究已經(jīng)證明Ⅰ型干擾素會(huì)增加T細(xì)胞在腫瘤中的侵潤(rùn)與T細(xì)胞應(yīng)答[40-41,43]。在無(wú)免疫細(xì)胞侵潤(rùn)的黑色素瘤小鼠體內(nèi)瘤旁注射免疫刺激性RNA，觀察到在TEM中啟動(dòng)了細(xì)胞毒性炎癥反應(yīng)、抑制腫瘤的生長(zhǎng)、抑制了Ⅰ型干擾素的各種免疫細(xì)胞的反應(yīng)。一些臨床研究已經(jīng)將ICBs與IFNα-2b聯(lián)合使用[23]。

二、癌癥細(xì)胞自身機(jī)制對(duì)免疫檢查點(diǎn)阻斷劑的抵抗作用

（一）致癌信號(hào)通路

腫瘤細(xì)胞自身可能會(huì)導(dǎo)致形成TIL陰性癌癥，癌基因改變可能影響免疫治療的效果。在黑色素瘤中激活促癌通路Wnt已經(jīng)被證明與T細(xì)胞缺失和CD103+DCs內(nèi)滲入到TME有關(guān)。這是由于β-catenin介導(dǎo)抑制趨化因子CCL4[44]。類(lèi)似的，在癌癥中失去PTEN與激活PI3激酶信號(hào)通路可以促進(jìn)抵抗ICBs作用[45]。同時(shí)也發(fā)現(xiàn)在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中增加PD-L1的表達(dá)與免疫抵抗有關(guān)系[46]。其他的一些證據(jù)表明：激活表皮生長(zhǎng)因子受體（epidermal growth factor receptor，EGFR）信號(hào)通路與PD-1、PD-L1、CTLA-4和炎癥細(xì)胞因子的上調(diào)有關(guān)系[47]。而這些會(huì)增加侵潤(rùn)性T淋巴細(xì)胞，增加T細(xì)胞擴(kuò)增到肺癌著床部位[47]。癌癥細(xì)胞下調(diào)Ⅰ型MHC分子與癌癥免疫逃逸的增加使得T細(xì)胞應(yīng)答失效[48]。

（二）突變位點(diǎn)

ICBs治療癌癥的原理為重新激活體內(nèi)T細(xì)胞應(yīng)答來(lái)抵抗新抗原表位。因此癌癥中基因突變會(huì)嚴(yán)重影響ICBs的治療效果[44]?；蚪M學(xué)與生物組學(xué)的途徑已經(jīng)證明在抗PD-1與抗CTLA-4治療后，癌癥新的抗原表位（neo-antigens）是T細(xì)胞攻擊的主要對(duì)象[49]。臨床研究也同樣支持這一觀點(diǎn)，在黑色素瘤[50]與非小細(xì)胞肺癌中[51]ICBs會(huì)增加新表位抗原特異性的T細(xì)胞應(yīng)答。在這一觀察基礎(chǔ)上新型研究也得出：高突變的癌癥對(duì)免疫阻斷抑制劑的作用更敏感[51-53]。

（三）炎癥與代謝

在TME中代謝與炎癥的發(fā)生會(huì)參與ICBs的阻斷作用。癌癥細(xì)胞環(huán)氧加酶（tumor cell cyclooxygenase，COX）激活已經(jīng)被認(rèn)為是免疫抑制的舵手，通過(guò)他的產(chǎn)物前列腺素E2抑制癌癥增殖[54]。相似的，腫瘤細(xì)胞的葡萄糖消耗量會(huì)限制T細(xì)胞進(jìn)入TME中，在T細(xì)胞與相應(yīng)的腫瘤發(fā)展過(guò)程中會(huì)導(dǎo)致mTOR的活性受到抑制、糖酵解與IFN-γ產(chǎn)物增加。目前發(fā)現(xiàn)ICBs治療會(huì)抑制上述結(jié)果的產(chǎn)生，作者預(yù)測(cè)ICBs治療在高糖酵解率的患者中會(huì)更加有效[55]?，F(xiàn)在的證據(jù)也顯示出，膽固醇代謝的變化通過(guò)應(yīng)答CD8+T細(xì)胞同樣可以潛在地抑制癌癥。抑制膽固醇的酯化作用會(huì)富集CD8+T細(xì)胞（而不是CD4+T細(xì)胞）提高對(duì)黑色素瘤生長(zhǎng)的抑制作用。抑制膽固醇代謝關(guān)鍵酶ACAT1與抗PD-1單抗聯(lián)合使用發(fā)現(xiàn)腫瘤控制的作用增強(qiáng)[56]。

（四）前死亡細(xì)胞壓力與損傷相關(guān)的分子模式

內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激（endoplasmic reticulum stress，ERs）與自噬會(huì)導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞免疫原型死亡[57-58]。這些死亡的細(xì)胞會(huì)釋放損傷相關(guān)的分子模式（damage-associated molecular patterns，DAMPs）來(lái)招募專(zhuān)業(yè)APCs（比如DCs）這將會(huì)識(shí)別并且吞噬死亡小體。APCs會(huì)將腫瘤特異性抗原提呈給T細(xì)胞激活T細(xì)胞應(yīng)答，再次使用ICBs治療發(fā)現(xiàn)提高了治療癌癥的效果[59]。最近的臨床研究也發(fā)現(xiàn)免疫原型細(xì)胞死亡釋放的DAMPs與增加淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)相關(guān)[60]。這些研究均說(shuō)明：細(xì)胞免疫原性死亡操控著癌癥免疫治療的成敗，如果在一個(gè)缺少ERs與自噬的人類(lèi)癌癥中將會(huì)出現(xiàn)對(duì)ICBs治療的抵抗作用。

三、宿主相關(guān)的因素對(duì)免疫治療應(yīng)答的影響

（一）年齡

人的年齡會(huì)顯著的限制天然或者誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)[61]。由于癌癥發(fā)生率隨著年齡的增加而增加，比如超過(guò)60％的新發(fā)癌癥患者的年齡均超過(guò)65歲[61]，癌癥的免疫治療必須動(dòng)員衰老的免疫系統(tǒng)激活其功能。年齡相關(guān)的免疫系統(tǒng)的改變包括：（1）減少APCs及其他們的功能；（2）降低淋巴細(xì)胞數(shù)量與潛在的減少免疫監(jiān)視；（3）T細(xì)胞最終分化標(biāo)志物被激活；（4）慢性炎癥信號(hào)通路，包括增加循環(huán)中的炎癥前體細(xì)胞因子類(lèi)，比如：白介素1（interleukin-1，IL-1），IL-6與腫瘤壞死因子（tumor necrosis factor，TNF）；（5）在腫瘤中抑制免疫細(xì)胞主要是抑制MDSCs與Treg細(xì)胞[62]。因此，在前列腺癌與黑色素瘤患者中MDSCs是預(yù)測(cè)對(duì)CTLA-4藥物治療的抵抗作用。最近的Meta分析比較了ICBs在年輕人與老年人（65 ～ 70歲）癌癥中的治療效果，結(jié)果顯示ICBs治療有益于年輕人的生存期的延長(zhǎng)，而對(duì)老年人組沒(méi)有影響[63]。

（二）HLA類(lèi)型

免疫治療是建立在腫瘤相關(guān)抗原（tumor-associated antigen，TAA）應(yīng)答基礎(chǔ)上的，而這會(huì)被Ⅰ型MHC限制，其主要取決于個(gè)人的HLA類(lèi)型[64]。HLA類(lèi)型決定了全長(zhǎng)蛋白抗癌疫苗作用的成敗，臨床上有很好的例子，重組NY-ESO-1抗體疫苗產(chǎn)生CLT應(yīng)答的只有HLA-Cw3與HLA-B35等位基因體。但是患者沒(méi)有這些等位基因時(shí)仍然有CD4+T應(yīng)答[65]。Ⅰ型HLA類(lèi)型是決定免疫治療的關(guān)鍵因素。

（三）基因

不同的種屬免疫細(xì)胞受體多態(tài)性有可能限制免疫治療效果?，F(xiàn)在研究已經(jīng)表明FcγRIII受體多態(tài)性與利妥昔單抗（抗-CD20）治療風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效存在關(guān)系，雖然這些數(shù)據(jù)還未完全確認(rèn)到底是什么樣的關(guān)系[66]。有研究表明，F(xiàn)cγRIII多態(tài)性與曲妥珠單抗治療HER2陽(yáng)性乳腺癌效果有關(guān)系[67]，也與西妥昔單抗治療頭頸癌效果有關(guān)系[68]。

（四）飲食與代謝

患者在進(jìn)行免疫治療時(shí)，需要維持一個(gè)健康飲食，攝取維生素與礦物質(zhì)來(lái)促進(jìn)免疫系統(tǒng)的作用。例如，充足的維生素E的攝取，可能會(huì)對(duì)大部分的癌癥治療有效。研究已經(jīng)表明：在結(jié)腸癌患者中脂溶性的抗氧化劑會(huì)促進(jìn)CD4+T細(xì)胞的數(shù)量與TH1細(xì)胞的功能[69]。一些能量平衡相關(guān)宿主因素已經(jīng)被研究出其可以影響癌癥的治療[70]，免疫治療也會(huì)被影響，宿主胰島素與胰島素樣的生長(zhǎng)因子1信號(hào)通路導(dǎo)致下游的哺乳動(dòng)物類(lèi)雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR)激活，而這是主要的代謝信號(hào)通路的關(guān)鍵因子，比如PI3K通路。有證據(jù)表明激活PI3K通路可以介導(dǎo)乳腺癌患者對(duì)曲珠單抗的耐藥性產(chǎn)生[71]。不同的飲食、代謝與激素水平均會(huì)影響ICBs的治療效果。

（五）慢性感染史

慢性丙型肝炎感染（chronic infection with hepatitis C virus，HCV）會(huì)影響T細(xì)胞的侵潤(rùn)。其機(jī)制與趨化因子CXCL10密切相關(guān)，他們通過(guò)激活CXCL10會(huì)抑制Teff細(xì)胞與NK細(xì)胞趨近到被感染細(xì)胞與癌細(xì)胞[72-73]。也有研究表明CXCL10與ICBs治療肺癌合并HCV感染患者失敗有關(guān)[73]。已經(jīng)研究發(fā)現(xiàn)體內(nèi)的炎癥因子的翻譯加工過(guò)程通過(guò)DPP4抑制T細(xì)胞遷移到癌癥。DPP4抑制劑會(huì)改善免疫治療的效果。通過(guò)控制T細(xì)胞轉(zhuǎn)移與免疫檢查點(diǎn)抑制劑CTLA-4與PD-1抗體[74]。在HCV感染的癌癥患者中DPP4抑制會(huì)是一個(gè)有用的免疫治療的輔助劑[74]。

或許這是一個(gè)新的研究領(lǐng)域，這些有限的研究證據(jù)描述了宿主相關(guān)的因素可能影響癌癥的免疫治療，比如：HLA類(lèi)型與宿主基因型。然而有趣的是本文總結(jié)了腸道菌群可以決定免疫應(yīng)答的種類(lèi)，包括幫助免疫治療效果。

三、從腸道微生物群到成功的免疫治療

（一）腸道微生物群與免疫系統(tǒng)

人體內(nèi)的細(xì)菌數(shù)量遠(yuǎn)比細(xì)胞的數(shù)量多，而這些細(xì)菌一般存在于腸道。在一個(gè)共同進(jìn)化的過(guò)程，腸道中的菌群與宿主在互利共生中茁壯成長(zhǎng)。腸道正常菌叢為機(jī)體的健康狀態(tài)提供能量：包括處理營(yíng)養(yǎng)、外源性物質(zhì)的降解、防止病原微生物、調(diào)節(jié)腸道屏障內(nèi)穩(wěn)態(tài)、促進(jìn)免疫和腸神經(jīng)系統(tǒng)成熟[75]。相反的，腸道提供了一個(gè)溫暖的、營(yíng)養(yǎng)充足的環(huán)境給多種腸道居住的菌群。雖然微生物菌叢的組成成員在每個(gè)機(jī)體內(nèi)相對(duì)固定[76]，在每個(gè)機(jī)體之間的異質(zhì)性由飲食[77]、環(huán)境、用藥史和吸煙所決定。因此，腸道微生物菌群代表人類(lèi)基因與代謝的多樣性?？紤]到大量的細(xì)菌成為機(jī)體的“正常的內(nèi)容”，對(duì)于腸道微生物群而言宿主免疫系統(tǒng)能夠容忍大量的共生體，同時(shí)能夠執(zhí)行對(duì)入侵病原體的免疫監(jiān)視，兩者要達(dá)到這樣的平衡，腸道微生物群和宿主的免疫系統(tǒng)已經(jīng)密切交織在一起，并且通過(guò)進(jìn)化以確保共同生存，因此它們對(duì)伴侶的變化高度敏感[78]。所以，個(gè)體的微生物組對(duì)應(yīng)了一個(gè)相似的宿主免疫系統(tǒng)，并且潛在地影響其功能、菌群的組成與免疫系統(tǒng)平衡。

當(dāng)宿主與腸道菌群這種互利共生的關(guān)系失調(diào)就會(huì)導(dǎo)致廣泛自體炎癥與自體免疫反應(yīng)，比如：肥胖[79]、糖尿病[80]、炎性腸疾病和非酒精性的脂肪肝[81]、腸外腦脊髓膜炎[82]、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎與癌癥。腸道菌群的紊亂已經(jīng)被證明參與了結(jié)腸癌，但是也會(huì)影響腸外的癌癥[83]。相應(yīng)的，腸道微生物群管理是通過(guò)促進(jìn)腫瘤及炎癥來(lái)實(shí)現(xiàn)TLR5依賴(lài)腸外癌癥惡性發(fā)展的增長(zhǎng)差異[84]。一些研究顯示：不同的細(xì)菌種類(lèi)或是細(xì)菌產(chǎn)物可以促進(jìn)免疫應(yīng)答的改變。當(dāng)患者口服抗原時(shí)胃腸道對(duì)于Foxp3陽(yáng)性的Treg細(xì)胞是一個(gè)特別的環(huán)境，并為維持免疫耐受提供了一個(gè)中樞性的角色[78]。居住于腸道的APS群體導(dǎo)致Treg細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子TGF-β與維生素D代謝產(chǎn)生視黃醇[85]。微生物菌群的組成也促進(jìn)Treg細(xì)胞誘導(dǎo)和功能[86]。各種梭狀芽胞桿菌菌株也參與Treg細(xì)胞誘導(dǎo)和一定的短鏈脂肪酸（SCFAs），尤其是丁酸鹽。否則細(xì)菌新陳代謝的結(jié)果難以消化的膳食組件而促進(jìn)某些共生的CD4+T輔助反應(yīng)[87]。

宿主和腸道細(xì)菌互利共生的直接后果是，腸道菌群可以確定個(gè)人的免疫系統(tǒng)狀態(tài)，促進(jìn)和調(diào)節(jié)先天和適應(yīng)性免疫。如果這一平衡失調(diào)，除了會(huì)發(fā)生明顯免疫介導(dǎo)性疾病和自身免疫性疾病外，它影響和決定了免疫治療后的免疫系統(tǒng)的應(yīng)答。

CTLA-4阻斷：最近的證據(jù)表明，CTLA-4阻斷后會(huì)誘發(fā)不同類(lèi)型的擬桿菌在腸道表皮積累，影響上皮內(nèi)淋巴細(xì)胞之間的穩(wěn)態(tài)平衡和腸道上皮細(xì)胞。并且會(huì)影響DCs進(jìn)入到淋巴引流管的數(shù)量，這對(duì)機(jī)體抵抗腫瘤是有益的。在臨床研究中發(fā)現(xiàn)黑色素瘤患者在接受1次或者2次CTLA-4抑制劑治療后，腸道菌群出現(xiàn)了3種不同的群體分離。將糞便菌群移植到無(wú)菌成瘤小鼠體內(nèi)，小鼠腸道菌群組成主要是C群與免疫原性的擬桿菌屬，而這個(gè)會(huì)增加抗CTLA-4單抗治療癌癥的效力[88]，由于雙岐菌與腫瘤侵潤(rùn)淋巴細(xì)胞侵潤(rùn)TME中。有研究表明，腸道微生物不同的組成，特別是二裂菌，會(huì)促進(jìn)自然的抗腫瘤免疫反應(yīng)[89]。有人比較了抗癌CTL應(yīng)答在2種遺傳相似并且不同的腸道微生物群組成的小鼠JAX與TAC中。JAX與TAC小鼠在皮下注射腫瘤后，腫瘤表現(xiàn)出不同的生長(zhǎng)動(dòng)力學(xué)。在TAC小鼠中腫瘤的侵襲能力比較高，這些現(xiàn)象歸功于腫瘤特異性的T細(xì)胞應(yīng)答被較少的引出。瘤內(nèi)積累的癌癥抗原特異性的CD8+性T細(xì)胞較少。糞便基因擴(kuò)增子的16 s 核糖體RNA測(cè)序鑒定雙歧桿菌與增強(qiáng)腫瘤控制相關(guān)聯(lián)。因此使用雙岐菌飼養(yǎng)小鼠或者把TAX與TAC共培養(yǎng)后CTL應(yīng)答恢復(fù)，加之機(jī)體通過(guò)激活瘤內(nèi)樹(shù)突細(xì)胞的增殖與呈遞控制腫瘤的進(jìn)展。最重要的是，雙岐菌會(huì)誘導(dǎo)TIL富集在TEM，增加PD-L1抗瘤作用[89]。有趣的是，這些研究均表明：腸道菌群的不同組成對(duì)ICBs治療效果有不同影響，這也為將來(lái)的研究提供了一個(gè)方向。

（二）有效地解除ICBs治療后毒性

在免疫治療后時(shí)常會(huì)發(fā)生嚴(yán)重的胃腸道中毒，特別是結(jié)腸炎。IBS治療后患者會(huì)出現(xiàn)抗—菌群抗體[90]，從而發(fā)生相關(guān)的irAEs比如：疹、肝炎、結(jié)腸炎等。腸道微生物群可能會(huì)牽涉到這個(gè)現(xiàn)象：通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群的組成緩解中毒[90-91]。有研究使用SPF級(jí)的小鼠與無(wú)菌小鼠腫瘤模型發(fā)現(xiàn)：抗CTLA-4阻斷劑治療后，SPF級(jí)小鼠的irAE的發(fā)生率大于無(wú)菌小鼠，然而使用梭狀桿菌與雙岐菌聯(lián)合治療后并沒(méi)有發(fā)生irAE，并且腸黏膜保持完整。這個(gè)研究現(xiàn)象的機(jī)制可能是：雙岐菌會(huì)促進(jìn)ICOS陽(yáng)性Treg細(xì)胞的增殖[92]。

四、提高ICBs治療應(yīng)答覆蓋率的新治療途徑

（一）使用現(xiàn)存治療手段提高免疫應(yīng)答率

根據(jù)現(xiàn)階段研究成果得知：科學(xué)家們通過(guò)調(diào)節(jié)在TEM中的T細(xì)胞免疫應(yīng)答努力地提高ICBs治療的應(yīng)答效率[13,93]。確實(shí)存在超過(guò)50種聯(lián)合治療方式來(lái)提高ICBs產(chǎn)生應(yīng)答的覆蓋率，比如，細(xì)胞因子、趨化因子、IDO抑制劑、多肽疫苗、靶向治療、化療、放療以及其他ICBs治療[23]，現(xiàn)階段都處于臨床試驗(yàn)階段。其中許多聯(lián)合治療的方式確實(shí)提高了ICBs治療效果，然而，治療后的irAEs也隨之加重，但是一些新的克服irAEs的治療方式卻顯示出比較好的效應(yīng)[94]比如調(diào)節(jié)腸道菌群組成。

（二）設(shè)想通過(guò)調(diào)節(jié)腸道菌群來(lái)加強(qiáng)ICBs治療效果

現(xiàn)在的研究已經(jīng)表明：不同個(gè)體之間的腸道微生物群是不一樣的，這使得免疫治療異質(zhì)性更大。這也許是提高ICBs治療效果的最好方法[88-89]。一些研究表明：增加TIL的數(shù)量是有效地增加治療效果的途徑，在癌癥著床中TIL數(shù)量依賴(lài)于T細(xì)胞的質(zhì)量。通過(guò)細(xì)胞的免疫原性死亡而增加APCs的能力[95]。通過(guò)現(xiàn)存的新的抗原表位或者高的基因位點(diǎn)突變來(lái)激活體內(nèi)T細(xì)胞應(yīng)答，同時(shí)也可以通過(guò)調(diào)整腸道菌群的組成來(lái)實(shí)現(xiàn)[42]。

（三）實(shí)現(xiàn)腸道菌群的輔助治療作用

首先要考慮在未來(lái)使用微生物菌群環(huán)境策略就是要求對(duì)癌癥相關(guān)的腸道失調(diào)以及如何影響免疫療法過(guò)程完全的掌握，但是現(xiàn)在掌握的臨床數(shù)據(jù)仍不完整。盡管如此，這方面的研究已經(jīng)取得了一定的成果，最近，‘metaHIT’與‘人類(lèi)微生物菌群計(jì)劃’通過(guò)宏基因組學(xué)與宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)已經(jīng)報(bào)道出人類(lèi)腸道菌群的目錄及其基因目錄[96]，利用“文化組學(xué)”加上MALDI-TOF質(zhì)譜鑒定的新菌群組成[97]。這些數(shù)據(jù)組成的大數(shù)據(jù)庫(kù)，使腫瘤學(xué)家可以使用這些數(shù)據(jù)庫(kù)探索癌癥相關(guān)的菌群失調(diào)。

第2點(diǎn)要考慮的是，居住于腸道黏膜的免疫原性菌群，比如梭狀桿菌與雙岐菌單獨(dú)或者聯(lián)合使用，都會(huì)使得T細(xì)胞抗癌癥應(yīng)答產(chǎn)生[88]。因此，提高ICBs治療的覆蓋率需要一個(gè)特異性的菌群組成。除此以外更多使用益生菌與含有免疫原性細(xì)菌這都會(huì)被稱(chēng)為“Oncomicrobiotics”，未來(lái)可能會(huì)利用宏轉(zhuǎn)錄組學(xué)分析表明基因產(chǎn)物的免疫原性細(xì)菌或含有微生物菌群分子模式（mamp）調(diào)解他們天生宿主內(nèi)的信號(hào)。此外，使用“Prebiotics”、“Postbiotics”或者精心挑選抗生素類(lèi)與ICBs共同使用會(huì)增加癌癥患者的應(yīng)答率[98]。

第三點(diǎn)要考慮的是除了給T細(xì)胞第2次新抗原表位刺激應(yīng)答以外，免疫原性細(xì)菌可能會(huì)提供主要的同源MHC-多肽復(fù)合物與TCR結(jié)合，因此可以誘導(dǎo)同源免疫應(yīng)答與腫瘤抗原進(jìn)行反應(yīng)。癌癥、自體與特異性病原體介導(dǎo)的多肽或者抗原表位的交叉反應(yīng)分別與癌癥、自體免疫與感染相關(guān)[53,99]。并且，在CTL應(yīng)答抗腫瘤特異性的抗-CTLA4治療時(shí)，會(huì)與菌群抗原表位的交叉反應(yīng)[53]。這些研究成果提示將來(lái)研究會(huì)致力于菌群與癌癥抗原是否共享同一個(gè)抗原表位,而這將會(huì)是提高ICBs覆蓋率的一個(gè)更便捷的途徑。

大量腫瘤或宿主相關(guān)的因素通過(guò)不同的方式組合決定了ICBs抗癌療法促進(jìn)T細(xì)胞應(yīng)答的差異，而這會(huì)導(dǎo)致臨床響應(yīng)的異質(zhì)性。近幾年，科學(xué)家們通過(guò)將ICBs結(jié)合各種輔助療法，改善其持久性、療效等屬性，以期降低這種異質(zhì)性。其中，有很多途徑成功了，盡管通常毒性也會(huì)隨之增加。值得注意的是，操縱腸道微生物相關(guān)的成果極為引人注目。作者們還認(rèn)為，飲食、益生菌或選擇性抗生素的管理以及特殊菌株（oncomicrobiotics）或其產(chǎn)物的補(bǔ)充應(yīng)該被考慮為一種組合策略，用以支持腸道免疫力，刺激有效的抗癌免疫監(jiān)視。

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Influence factors of immune-checkpoint blockade on T cell response

Wang Ping, Ma Yujie, Wang Qinghua, Lu Jun, Tan Jianming. Fujian Provincial Key Laboratory of Transplant Biology, Fuzhou General Hospital of Nanjing Military Command, Fuzhou 350025, China

Tan Jianming, Email:tanjm156@xmu.edu.cn

Inhibition of immune regulatory checkpoints, such as CTLA-4 and the PD-1-PD-L1 axis, is at the forefront of immunotherapy for cancers of various types. However, such immunotherapies fail to control neoplasia in a significant proportion of patients. Here, we review how a range of cancer-cell-autonomous cues, tumor-microenvironmental factors, and host factors might account for the heterogeneous responses and failures encountered during therapies using immune-checkpoint blockade. Furthermore, we describe the emerging evidence that interrelationship between the immune system and the host microbiota can determine responses to cancer therapies, and we propose that modulation of gut microbiome could optimize therapeutic outcomes of immunecheckpoint blockade.

Immune-checkpoint； Immunotherapy； Neoplasms； T cell response；Immune system

2016-07-11）

（本文編輯：李少婷）

10.3877/cma.j.issn.2095-1221.2016.06.009

福州總醫(yī)院杰出青年培育專(zhuān)項(xiàng)（2015Q03）

350025 福州，南京軍區(qū)福州總院福建省移植生物學(xué)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室

譚建明，Email：tanjm156@xmu.edu.cn

王萍,馬予潔,王慶華,等. 免疫檢查點(diǎn)阻斷劑促進(jìn)T細(xì)胞應(yīng)答的影響因素[J/CD].中華細(xì)胞與干細(xì)胞雜志∶電子版, 2016, 6(6)∶376-383.