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美羅培南致藥物性肝損傷病例分析

張忠元1*，張薇2(1.武漢科技大學(xué)附屬天佑醫(yī)院藥品采購及調(diào)劑科，湖北 武漢430070； 2.武漢市第三醫(yī)院藥學(xué)部，湖北 武漢430064)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.052

美羅培南是碳青霉烯類抗菌藥物，臨床常用于重癥感染患者的治療，具有抗菌譜廣、安全性好等優(yōu)點(diǎn)，腎臟是該藥主要的清除途徑。據(jù)相關(guān)文獻(xiàn)顯示，美羅培南及其代謝產(chǎn)物約70%通過腎臟清除[1]；同時(shí)，其原型藥物為腎臟排泄的主要形式[2-3]，約占靜脈給藥量的62%～83%，僅有14%～28%經(jīng)肝臟代謝為ICI-213689排出[4]，所以該藥發(fā)生藥物性肝損傷(drug-induced liver injure，DILI)的概率較低，國內(nèi)、外文獻(xiàn)也極少報(bào)道，對(duì)其機(jī)制的探討更無文獻(xiàn)記載。現(xiàn)筆者通過對(duì)2例病例分析，同時(shí)結(jié)合該藥的藥動(dòng)學(xué)和DILI發(fā)病機(jī)制進(jìn)行探討。

1病例資料

案例1：某患者，男性，60歲，因“發(fā)熱1周”于2014年2月3日入院。入院診斷為：發(fā)熱原因待查。既往有十二指腸潰瘍病史。入院查肝功能：丙氨酸轉(zhuǎn)氨酶(ALT)28 U/L，天門冬氨酸轉(zhuǎn)氨酶(AST)38 U/L，堿性磷酸酶54 U/L。入院后，予以注射用乳酸阿奇霉素0.5 g/次、1日1次、靜脈滴注與注射用美羅培南1.0 g/次、靜脈滴注、每8 h給藥1次聯(lián)合抗感染治療。2月11日，考慮患者感染明顯好轉(zhuǎn)，停用注射用乳酸阿奇霉素；2月13日查肝功能：ALT 426 U/L，AST 300 U/L。2月15日，停用美羅培南改為哌拉西林/舒巴坦鈉注射液3 g/次、每12 h給藥1次、靜脈滴注，同時(shí)予以異甘草酸鎂注射液150 mg/次、1日1次、靜脈滴注護(hù)肝治療。2月17日復(fù)查肝功能：ALT 287 U/L，AST 136 U/L，堿性磷酸酶123 U/L，較前好轉(zhuǎn)。2月25日復(fù)查肝功能：ALT 92 U/L，AST 45 U/L，堿性磷酸酶107 U/L，患者肝功能逐步恢復(fù)正常，肺部感染控制后于2月26日治愈出院。

案例2：某患者，女性，60歲，因“發(fā)現(xiàn)血糖升高6年，發(fā)熱半天”于2014年2月20日入院。入院診斷：發(fā)熱原因待查，2型糖尿病，2級(jí)高血壓病(高危)，腦梗死后遺癥。既往無肝病史，無藥物過敏史，有高血壓病病史6年。入院查肝功能：ALT 23 U/L，AST 24 U/L。予以注射用美羅培南1 g/次、每8 h給藥1次、靜脈滴注抗感染治療，同時(shí)予以胰島素注射液控制血糖、阿司匹林腸溶片抑制血小板聚集、阿托伐他汀片穩(wěn)定斑塊治療。3月5日，考慮患者感染明顯好轉(zhuǎn)，停用美羅培南，改為頭孢孟多酯鈉1.5 g、每12 h給藥1次、靜脈滴注，降階治療，當(dāng)日復(fù)查肝功能：ALT 259 U/L，AST 167 U/L。予以異甘草酸鎂150 mg/次、1日1次、靜脈滴注護(hù)肝治療。3月12日復(fù)查肝功能：ALT 68 U/L，AST 38 U/L。

2分析與討論

2.1案例分析

案例1和案例2均為美羅培南所致的DILI病例，根據(jù)DILI因果關(guān)系評(píng)價(jià)表(roussel uclaf causality assessment method，RUCAM)[5]，案例1和案例2的得分分別為7分和10分，相關(guān)性判斷分別為很有可能和極有可能。

2.2DILI的分類

Leitner JM等[6]將抗菌藥物所致的肝毒性分為2大類，包括固有的肝損害和特異性肝損害：前者肝損害的發(fā)生和用藥劑量密切相關(guān)，并且可預(yù)測(如對(duì)乙酰氨基酚引起的肝損害)，后者是非劑量依賴的、不可預(yù)測的，通常與給藥的個(gè)體有很大關(guān)系(基因多態(tài)性、人類白細(xì)胞抗原等)。特異性肝損害又可細(xì)分為代謝型和免疫應(yīng)答型。本文中2例美羅培南所致的DILI均屬于免疫應(yīng)答型。

2.3流行病學(xué)資料

通過檢索國內(nèi)、外文獻(xiàn)發(fā)現(xiàn)，關(guān)于美羅培南或碳青霉烯類抗菌藥物所致的DILI報(bào)道極少。Thyrum PT等[7]研究結(jié)果顯示，即便既往有肝臟疾病的患者使用該藥也是相當(dāng)安全的，原因是進(jìn)入體內(nèi)的美羅培南62%～83%以原型從尿液排泄，14%～28%以其開環(huán)代謝物ICI-213689經(jīng)肝臟代謝排出[4]，故肝臟代謝酶的個(gè)體差異可能對(duì)其影響較小。 Alverez L等[8]對(duì)178例使用美羅培南抗感染治療患者的臨床資料分析結(jié)果顯示，發(fā)生DILI者2例，占全部治療病例的1.12%。據(jù)美羅培南說明書記載，該藥發(fā)生肝臟不良反應(yīng)的幾率為0.1%～5.0%。

2.4美羅培南致DILI的機(jī)制淺析

通過檢索國內(nèi)、外文獻(xiàn)，筆者并未找到美羅培南致DILI的機(jī)制，僅有文獻(xiàn)[5]提示β-內(nèi)酰胺類藥在體內(nèi)代謝時(shí)β-內(nèi)酰胺環(huán)被打開，代謝產(chǎn)物共價(jià)結(jié)合成分子質(zhì)量較大的物質(zhì)，與體內(nèi)蛋白載體結(jié)合具有完全抗原而導(dǎo)致免疫反應(yīng)。因此，推測美羅培南所致的肝損傷可能與其開環(huán)代謝產(chǎn)物ICI-213689模擬抗原的作用有關(guān)，該代謝物與內(nèi)源性蛋白共價(jià)結(jié)合，產(chǎn)生具有免疫原性的物質(zhì)(蛋白復(fù)合物)，這些復(fù)合物能誘導(dǎo)抗體的產(chǎn)生或細(xì)胞毒性T細(xì)胞反應(yīng)，介導(dǎo)肝細(xì)壞死，導(dǎo)致肝功能損害。

3結(jié)論

和許多藥物一樣，美羅培南發(fā)生DILI的發(fā)病機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。與此同時(shí)，美羅培南是半合成碳青霉烯類抗菌藥物，通過抑制細(xì)菌細(xì)胞壁的合成而起殺菌作用，具有超廣譜抗菌活性，覆蓋臨床多數(shù)常見菌株，為治療嚴(yán)重感染的一線治療藥物，臨床使用量較大，其安全性較好。但因其會(huì)發(fā)生特異性肝損害，不易察覺，也與用藥方式或劑量無相關(guān)性，易造成較嚴(yán)重的后果，故在使用過程中應(yīng)加強(qiáng)對(duì)患者肝、腎功能的監(jiān)護(hù)，一旦出現(xiàn)異常應(yīng)立即處理，避免產(chǎn)生嚴(yán)重后果。

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(收稿日期：2015-07-08)

中圖分類號(hào)R952

文獻(xiàn)標(biāo)志碼C

文章編號(hào)1672-2124(2016)02-0286-02

*主管藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：zhangzy0101@163.com