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腎保護(hù)作用藥物的研究新進(jìn)展

李靜*，薛文鑫#，李怡文(煤炭總醫(yī)院藥學(xué)部，北京100028)

DOI10.14009/j.issn.1672-2124.2016.02.048

近年來(lái)，慢性腎臟病(chronic kidney disease,CKD)及其引起的終末期腎病(end-stage renal disease,ESRD)在全球的發(fā)病率逐年提高。美國(guó)第三次健康營(yíng)養(yǎng)調(diào)查數(shù)據(jù)(NHANESⅢ)[1]顯示，20歲以上人群CKD患病率高達(dá)11%；尿毒癥患者心血管疾病病死率則是普通人群的35倍。我國(guó)廣州市城區(qū)普通人群流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果顯示，CKD的患病率高達(dá)為10.1%[2]。CKD具有患病率高、醫(yī)療費(fèi)用巨大、易合并心血管疾病而導(dǎo)致病死率、致殘率高等特點(diǎn)。因此，不論為腎功能正常還是患有CKD的患者處方藥物時(shí)，臨床醫(yī)師都應(yīng)關(guān)注并使用具有腎保護(hù)作用的藥物，使患者長(zhǎng)期藥物治療的獲益最優(yōu)化。本綜述對(duì)具有腎保護(hù)作用的中西成藥進(jìn)行總結(jié)，為臨床藥物治療提供依據(jù)，促進(jìn)合理用藥。

1活性維生素D

維生素D通過(guò)多種途徑減少蛋白尿，降低甲狀旁腺激素(parathy-roid hormone,PTH)水平，降低CKD患者心血管事件的發(fā)生率和死亡率，抑制腎臟纖維化，延緩CKD向終末期腎臟病的發(fā)展。

1.1對(duì)CKD蛋白尿的影響

活性維生素D通過(guò)作用于腎素-血管緊張素系統(tǒng)(renin-angiotensinsystem, RAS)發(fā)揮降蛋白尿的作用。Fishbane S等[3]對(duì)61例CKD蛋白尿>400 mg/d的患者給予活性維生素D制劑和安慰劑治療觀察6個(gè)月，研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，維生素D治療組患者的蛋白尿下降了17.6%。另一項(xiàng)對(duì)CKD3-5期非透析患者隨訪調(diào)查結(jié)果顯示，應(yīng)用骨化三醇后，患者蛋白尿減少[4]。

1.2對(duì)CKD心血管事件發(fā)生率和患者生存率的影響

CKD維生素D缺乏者心血管事件死亡率及總死亡率較非維生素D缺乏者死亡風(fēng)險(xiǎn)明顯增高[5]。Sugiura等[6]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，CKD患者骨化三醇治療24周，心血管事件的發(fā)生率較對(duì)照組明顯減少。另外一項(xiàng)帕立骨化三醇臨床對(duì)照試驗(yàn)結(jié)果發(fā)現(xiàn)，患者口服帕立骨化三醇48周后，左心室容積指數(shù)明顯下降[7]。Wolf等[8]對(duì)5萬(wàn)多例CKD透析患者生存率的調(diào)查結(jié)果發(fā)現(xiàn)，給予活性維生素D制劑患者2年生存率提高26%。

2抗高血壓藥

2.1血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI)或血管緊張素受體拮抗劑(angiotensin receptor inhibitor,ARB)

目前，已經(jīng)明確ACEI或ARB類降壓藥能夠降低尿蛋白、保護(hù)腎功能。國(guó)內(nèi)、外治療指南也將ACEI及ARB列為高血壓病合并腎損害患者的首選降壓藥。大量臨床研究結(jié)果顯示，ACEI對(duì)非糖尿病腎病有明確的腎臟保護(hù)作用。REIN[9]研究結(jié)果證實(shí)，雷米普利可延緩非糖尿病腎病患者腎功能的進(jìn)展。而對(duì)于糖尿病腎病(diabetic nephropathy，DN)患者，其結(jié)果并不完全一致。有6項(xiàng)研究觀察了352例 2型糖尿病患者[10]，結(jié)果發(fā)現(xiàn)ACEI 降蛋白尿作用明顯優(yōu)于其他降壓藥。 Ruggenenti等[11]報(bào)道雷米普利在2型DN患者未出現(xiàn)延緩腎功能不全的進(jìn)展的作用。RENAAL研究[12]和IDNT研究[13]均顯示，ARB治療可明顯減少2型糖尿病患者終點(diǎn)事件(肌酐倍增，ESRD或死亡)的發(fā)生。MARVAL 研究[14]和 IRMA-Ⅱ研究[15]也證實(shí)ARB治療對(duì)早期DN有益。

ACEI和ARB聯(lián)合使用的腎臟保護(hù)作用尚有爭(zhēng)論。一些小型試驗(yàn)結(jié)果顯示，ACEI聯(lián)合ARB治療CKD療效更好；氯沙坦聯(lián)用群多普利治療DN試驗(yàn)[16]以及應(yīng)用坎地沙坦聯(lián)用賴諾普利降低尿白蛋白/肌酐比值等結(jié)果均顯示較單用療效更佳，舒張壓降低更明顯[17]。但長(zhǎng)期單獨(dú)替米沙坦和替米沙坦與雷米普利聯(lián)用的全球終點(diǎn)試驗(yàn)研究結(jié)果表明，ACEI聯(lián)合ARB治療組療效并不優(yōu)于單藥治療組[18]。

2.2鈣通道拮抗劑

大量研究結(jié)果認(rèn)為，鈣通道拮抗劑(calcium channel blockers，CCB)具有腎保護(hù)作用，但這些臨床研究多為在ACEI或ARB治療基礎(chǔ)上的聯(lián)合治療，CCB單用的腎保護(hù)作用尚存在爭(zhēng)議。一項(xiàng)左旋氨氯地平腎保護(hù)作用的Meta分析結(jié)果表明，左旋氨氯地平的腎功能保護(hù)作用的強(qiáng)度與ACEI或ARB相同[19]。另一項(xiàng)長(zhǎng)達(dá)3年的臨床研究結(jié)果表明，氨氯地平在降壓的同時(shí)有腎臟保護(hù)作用，而且與ACEI類藥物作用強(qiáng)度相同[20]。然而AASK[21]和IDNT[22]的研究結(jié)果表明，與ACEI或ARB相比，單用氨氯地平并不能使高血壓病合并嚴(yán)重腎功能損傷的患者延緩腎功能的損傷或減少尿蛋白；而且非二氫吡啶類鈣拮抗劑和二氫吡啶類鈣拮抗劑對(duì)腎功能的作用也存在差異。一項(xiàng)納入28項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析結(jié)果表明，非二氫吡啶類鈣拮抗劑降尿蛋白水平明顯低于二氫吡啶類鈣拮抗劑[23]。

3降糖藥

3.1格列酮類藥物

格列酮類藥物除胰島素增敏作用之外，還可通過(guò)抗炎效應(yīng)、抑制系膜細(xì)胞增生、抑制腎小管間質(zhì)纖維化等參與其腎保護(hù)效應(yīng)。Nakamura等[24]的臨床研究結(jié)果表明，在糖化血紅蛋白無(wú)差異的情況下, 曲格列酮較對(duì)照組顯著降低2 型糖尿病患者微量白蛋白尿及尿白蛋白排泄率(UAER)。 Bakris等[25]研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，羅格列酮治療52周后，2 型糖尿病患者的UAER較格列苯脲組明顯降低, 并且UAER的降低與空腹血糖和HbA1c無(wú)顯著相關(guān)。

3.2胰高糖素樣肽-1類似物(GLP-1)和二肽基肽酶-4抑制劑(DPP-4)

研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，GLP-1通過(guò) GLP-1受體對(duì)腎臟起到保護(hù)作用，且這種保護(hù)作用與其降血糖作用無(wú)關(guān)。目前，有關(guān)GLP-1類似物腎保護(hù)作用的研究多為聯(lián)合治療。臨床研究認(rèn)為，利拉魯肽能進(jìn)一步強(qiáng)化RAS抑制劑對(duì)DN患者的腎臟保護(hù)作用[26]。DPP-4抑制劑通過(guò)減少GLP-1的降解，達(dá)到降糖目的。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究結(jié)果均表明，DPP-4具有降糖以外的腎臟保護(hù)作用[27-28]。胡軍等[29]研究結(jié)果顯示，西格列汀治療 2型DN患者12周后，胱抑素 C、β2微球蛋白水平下降較口服普通降糖藥組更加明顯，2組的差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)。該研究結(jié)果提示，西格列汀能顯著改善早期DN的腎臟損害程度。Hiroko等[30]和王菁楠等[31]研究結(jié)果均證實(shí)西格列汀降2型糖尿病患者微量白蛋白尿的作用。盡管以上這些研究表明DPP-4抑制劑有腎保護(hù)作用，但臨床研究樣本量偏小，仍需要多中心、大樣本的研究證實(shí)。

4他汀類藥物

目前多數(shù)來(lái)自大樣本前瞻性試驗(yàn)的Meta分析均顯示，CKD患者應(yīng)用他汀類藥物可減少心血管事件的發(fā)生，有效降低CKD患者整體病死率和心血管疾病病死率，但他汀類藥物對(duì)CKD終末期進(jìn)行透析治療的患者心血管事件的預(yù)防作用尚有爭(zhēng)議。最近一項(xiàng)納入48 429例患者的31項(xiàng)臨床試驗(yàn)的Meta分析結(jié)果表明，他汀類藥物可減少全因死亡率及心血管事件死亡率[32]。但AURORA試驗(yàn)結(jié)果表明，瑞舒伐他汀對(duì)血液透析患者復(fù)合終點(diǎn)事件(心血管死亡、非致死性心肌梗死和卒中)的發(fā)生無(wú)顯著預(yù)防作用[33]。

對(duì)于他汀類藥物的腎保護(hù)作用，目前各項(xiàng)研究結(jié)果并不一致。最近發(fā)表的Meta分析結(jié)果認(rèn)為，他汀類藥物可保護(hù)腎功能，延緩CKD進(jìn)展[34-35]。但2014年Cochrane發(fā)表了關(guān)于他汀類藥物對(duì)非透析CKD患者作用的Meta分析，入選50項(xiàng)研究共45 285例患者，該Meta分析結(jié)果并不能證實(shí)他汀類藥物的腎保護(hù)作用[36]。

5免疫抑制劑

腎移植后的人/腎存活率與免疫抑制劑的應(yīng)用密不可分，腎移植后急性排斥反應(yīng)直接影響了移植腎的長(zhǎng)期存活，因而腎移植術(shù)后免疫抑制劑的應(yīng)用是移植成敗的重要環(huán)節(jié)。目前常用的免疫抑制劑有環(huán)孢素A(CsA)、他克莫司、西羅莫司、依維莫司及霉酚酸酯等。

CsA、他克莫司屬于鈣調(diào)神經(jīng)蛋白酶抑制劑，也是目前最常用于腎移植患者的免疫抑制劑。CsA應(yīng)用于器官移植，可明顯提高了移植器官的存活率，但也常常造成術(shù)后腎毒性、機(jī)遇性感染和腫瘤等不良反應(yīng)發(fā)生率增加。他克莫司主要的優(yōu)勢(shì)是逆轉(zhuǎn)在應(yīng)用環(huán)孢素時(shí)產(chǎn)生的耐激素急性排斥反應(yīng)，降低慢性排斥反應(yīng)的發(fā)生率。他克莫司聯(lián)合抗增殖藥物(以嗎替麥考酚酯為主) 和皮質(zhì)激素的治療方案目前成為腎移植臨床的首選。但長(zhǎng)期服用他克莫司可致慢性移植腎毒性，增加新發(fā)糖尿病或空腹血糖障礙的發(fā)生率，并能導(dǎo)致異常的動(dòng)脈結(jié)構(gòu)重塑，是導(dǎo)致慢性移植腎失功的原因之一，也會(huì)增加心血管疾病的發(fā)病率和死亡率。

近年新型臨床藥物包括大環(huán)內(nèi)酯類抗菌藥物西羅莫司和依維莫司，選擇性蛋白激酶C抑制劑sotrastaurin、Janus 激酶-3抑制劑托法替尼以及CTLA-4 融合蛋白貝拉西普等。Langer等[37]通過(guò)依維莫司早期聯(lián)合較少劑量他克莫司應(yīng)用于腎移植患者的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，結(jié)果證實(shí)患者的腎功能較好，明顯降低急性排斥反應(yīng)發(fā)生率及移植物失活率，安全期可延至移植術(shù)后12個(gè)月。隨機(jī)標(biāo)簽開放ASSET 臨床試驗(yàn)，采用依維莫司聯(lián)合他克莫司，以減低后者劑量[38]。研究結(jié)果表明，依維莫司有利于安全地減低他克莫司劑量。ORION 臨床試驗(yàn)比較了西羅莫司為主或他克莫司為主的治療方案[39]，研究結(jié)果表明，以西羅莫司為主的治療方案未能改善腎移植預(yù)后。選擇性蛋白激酶C抑制劑sotrastaurin，能通過(guò)獨(dú)立于鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶的作用途徑抑制T細(xì)胞早期活化。臨床研究結(jié)果表明，與他克莫司相比，Sotrastaurin 有明顯的降低排斥反應(yīng)的作用，但在保護(hù)腎功能方面無(wú)明顯差異[40]。一項(xiàng)Janus激酶-3抑制劑托法替尼的臨床研究結(jié)果表明，與環(huán)孢素相比，托法替尼可降低急性排異反應(yīng)，保護(hù)腎功能，減少間質(zhì)慢性纖維化及腎小管上皮細(xì)胞萎縮的發(fā)生率[41]。最新一項(xiàng)Meta 分析結(jié)果顯示，貝拉西普可降低鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑的毒性，保護(hù)腎功能，而不增加急性排異反應(yīng)[42]。

6中藥的腎保護(hù)作用

傳統(tǒng)中醫(yī)理論中“腎”范疇與西醫(yī)學(xué)不同，所有與其生理功能相關(guān)的均包括在內(nèi)。《黃帝內(nèi)經(jīng)》言：“腎為先天之本，主生殖，主水液代謝，主納氣；腎藏精，主骨生髓，上通于腦，開竅于二陰，其華在發(fā)，內(nèi)寓元陰元陽(yáng)，為五臟六腑、陰陽(yáng)之根本”。由此可見，中醫(yī)腎臟病學(xué)的范圍較西醫(yī)腎臟病學(xué)廣泛，凡與中醫(yī)“腎”生理特點(diǎn)和病理變化有關(guān)的疾病均歸屬于中醫(yī)腎臟疾病，如腎不納氣導(dǎo)致的喘證，小兒腎氣不足導(dǎo)致的生長(zhǎng)發(fā)育遲緩，成年男子“腎藏精”功能不及引起的不育，女子腎陰不足導(dǎo)致的月經(jīng)不調(diào)、滑胎等，都屬于腎臟疾病范疇，因此中成藥的腎臟保護(hù)作用也應(yīng)從不同病機(jī)出發(fā)，辨證論治。

6.1中醫(yī)護(hù)腎養(yǎng)腎基本治則及常用中成藥舉隅

中醫(yī)腎病起病隱匿，有許多患者早期常無(wú)明顯的身體癥狀或檢測(cè)指標(biāo)異?，F(xiàn)象，因此在辨證過(guò)程中要注意結(jié)合患者體質(zhì)及誘因綜合考慮，筆者將中醫(yī)腎病領(lǐng)域常用的制法分為以下八種類型。

6.1.1氣陰同補(bǔ)法：此種類型的患者多屬氣陰兩虛，日久耗氣，氣虛不能攝血，故臨床多伴血尿癥狀；血為陰分，血尿日久，必傷陰津，加之脾虛氣血生化不足，且部分患者長(zhǎng)期服用激素，久用純陽(yáng)之品易耗傷肝腎之陰而致氣陰兩虛。針對(duì)此種類型，可選用腎炎康復(fù)片[43]、三芪口服液[44]等具有健脾補(bǔ)腎，益氣養(yǎng)陰之功效中成藥，效果甚好。

6.1.2滋補(bǔ)肝腎法：肝腎兩虛患者癥見形體消瘦，腰膝酸軟，顴紅盜汗，耳聾耳鳴，骨蒸潮熱，大便干結(jié)，苔薄黃或少苔，脈細(xì)數(shù)等。排除濕濁祛邪外，應(yīng)選用補(bǔ)虛滋陰，調(diào)補(bǔ)肝腎之法。六味地黃丸、杞菊地黃丸、大補(bǔ)陰丸及左歸丸等中成藥均為臨床滋陰補(bǔ)腎之佳品。其中，六味地黃丸臨床使用最多，方中重用君藥熟地滋陰補(bǔ)腎，填精補(bǔ)髓，佐以補(bǔ)肝腎的山萸肉和補(bǔ)脾氣的山藥兩位臣藥，配以茯苓、丹皮、澤瀉三味“瀉藥”，三補(bǔ)三瀉，且常與加味逍遙丸合用于治療圍絕經(jīng)期婦女腎陰虛之失眠、心悸等癥[45]。

6.1.3益腎健脾法：舌質(zhì)胖淡，納呆便溏，神疲乏力，脈沉細(xì)或沉遲，肢冷畏寒，下肢浮腫乃脾腎氣虛型患者主要表現(xiàn)為，宜采用益腎健脾，利水消腫法固其根本。西醫(yī)腎病中高發(fā)的慢性腎小球腎炎發(fā)病機(jī)理與機(jī)體免疫功能紊亂有關(guān)，和中醫(yī)的脾腎氣虛型腎病頗為類似。臨床常應(yīng)用百令膠囊、金水寶膠囊、至靈膠囊和補(bǔ)中益氣丸等中成藥加以調(diào)理，以達(dá)到固本強(qiáng)腎的目的。百令膠囊與金水寶膠囊則純以補(bǔ)虛為主，其成分是發(fā)酵冬蟲夏草菌粉，具有雙向調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，起到補(bǔ)脾肺腎，兼益精氣，養(yǎng)腎護(hù)腎的作用[46-47]。

6.1.4溫補(bǔ)腎陽(yáng)法：有些腎病患者臨床表現(xiàn)面色蒼白或晄白，腰腹冷痛，伴有水腫，尿晝少夜頻，口淡不渴，畏寒肢冷，脈象沉弱此乃脾腎陽(yáng)虛、虛寒內(nèi)生所致，多屬于中醫(yī)“虛勞”“關(guān)格”等病的范疇。治療此類患者應(yīng)以溫補(bǔ)腎陽(yáng)，化氣行水為主要治則，脾腎陽(yáng)氣充足，則氣化得力，二便通，水腫消。臨床常用金匱腎氣丸、右歸丸、桂附地黃丸等中成藥進(jìn)行治療[48]。

6.1.5清利濕熱法：濕熱雍滯型患者癥見皮膚瘡癰，咽喉腫痛，脘腹脹滿，小便黃赤或澀痛不利，苔黃膩、脈滑數(shù)等一派熱象。此類腎病多為濕熱之邪壅滯三焦，致使三焦氣化不利，臟腑功能失調(diào)所致。濕熱阻滯上焦，肺衛(wèi)失宣，易受外感；濕熱壅滯中焦，脾失健運(yùn)，脘腹脹滿；濕熱壅滯下焦，腎失氣化，肢體浮腫，可見血尿蛋白尿；濕熱阻滯膀胱則見尿少而黃，澀痛、淋漓不盡。臨床多選用黃葵膠囊、三金片、雷公藤片等清利濕熱、解毒消腫的中成藥，治則以祛邪為主。黃葵膠囊對(duì)濕熱型的IgA腎病具有良好的療效[50]；雷公藤片具有抗炎及免疫抑制作用，對(duì)免疫紊亂型IgA腎病的緩解率較高，但妊娠期多禁用此類藥物。

6.1.6益氣降濁法：若身體中濕邪較重，可有頭重如裹，倦怠乏力，納差，大便溏稀，舌質(zhì)偏紅，舌苔厚膩并伴齒痕的癥狀。中醫(yī)辨證屬脾失運(yùn)化，瘀濁阻滯所導(dǎo)致的腎臟疾病。應(yīng)選取益氣健脾、利濕排毒為主要功效的中成藥，如尿毒清顆粒、腎衰寧膠囊、海昆腎喜膠囊可在一定程度上降低濕濁中阻證患者的中醫(yī)證候，降低血肌酐水平，減少尿蛋白丟失，對(duì)于延緩ESRD和透析病程亦有一定療效。

6.1.7疏風(fēng)解毒法：癥見顏面及四肢或全身水腫，脈浮緊或浮數(shù)，可伴發(fā)熱咳嗽等外感癥狀，起病迅猛，同步血尿，伴或不伴蛋白尿等癥狀的患者，選取具有疏散邪熱，解毒利咽，消腫功效的中成藥，如銀黃顆?；蜚y翹散進(jìn)行對(duì)癥治療，表邪祛除，則水腫全消。對(duì)以血尿?yàn)橹靼Y，兼具表癥的急性腎小球腎炎及其復(fù)發(fā)患者療效甚佳。

6.1.8活血化瘀法：任何疾病發(fā)展到后期都會(huì)表現(xiàn)出腎臟系統(tǒng)的功能障礙，中醫(yī)認(rèn)為正虛邪實(shí)是其主要病理基礎(chǔ)。隨著病情的發(fā)展和病程的遷延，久病入絡(luò)，肝、脾、腎三臟俱損，陰陽(yáng)氣血失調(diào)，水液內(nèi)停，津液不能輸布，積于下焦，泛濫成濕，氣血郁而不行則成瘀；肝腎陰虛，日久化熱，血液煎熬凝聚，熱瘀互結(jié)，血脈淤滯而導(dǎo)致瘀血?；颊叨嘁娒婺亏蠛冢w麻木不利，肌膚甲錯(cuò)，脈絡(luò)瘀阻，舌質(zhì)紫暗或有瘀斑，脈澀等癥。因此治療上應(yīng)從瘀論治，采用攻補(bǔ)兼施的活血化瘀法對(duì)治療此種類型腎病有著重要意義。丹參注射液、川芎嗪注射液等活血化瘀的中藥注射劑臨床取得了較好的效果[54]。

中國(guó)已經(jīng)進(jìn)入老齡化社會(huì)，慢性病已經(jīng)成為威脅健康的主要疾病，其中惡性腫瘤、心臟病和腦血管病等慢性病已占全部死亡的主要死因。老年患者腎功能減退可導(dǎo)致在腎臟代謝或排泄藥物的動(dòng)力學(xué)改變。許多慢性病患者特別是老年慢性病患者，不僅患有兩種以上慢性病，而且同時(shí)服用多種治療藥物。無(wú)論為腎功能正常還是異常的患者，臨床藥師在處方時(shí)均應(yīng)關(guān)注并使用具有腎保護(hù)作用的藥物，使患者長(zhǎng)期藥物治療的效果安全和有效。

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(收稿日期：2015-12-02)

中圖分類號(hào)R97

文獻(xiàn)標(biāo)志碼A

文章編號(hào)1672-2124(2016)02-0278-05

#通信作者：副主任藥師。研究方向：臨床藥學(xué)。E-mail：xuewx200866@163.com。

*主任藥師。研究方向：醫(yī)院藥學(xué)與臨床藥學(xué)。E-mail：lijing0127@sina.com。