于 堂 王 凱（遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000）

?

防御素在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的研究進(jìn)展

于 堂 王 凱*
（遵義醫(yī)學(xué)院，貴州 遵義 563000）

【關(guān)鍵詞】防御素；口腔醫(yī)學(xué)

抗菌肽（antimicrobial peptides）廣泛存在于生物物種中，具有較強(qiáng)的抗菌、抗病毒、抗腫瘤活性及免疫學(xué)活性，在先天免疫系統(tǒng)中起著至關(guān)重要的作用。防御素（defensins）是近年來備受關(guān)注的一組內(nèi)源性抗菌肽，其中，人類β-防御素（HBD）具有誘導(dǎo)表達(dá)特性，在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中具有重要作用[1]，現(xiàn)對其在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中的研究進(jìn)展綜述如下。

1 防御素與口腔致病菌

口腔是一個與外界有著密切聯(lián)系的環(huán)境，長期接受著各種外界刺激?？谇恢械纳掀そM織長期暴露在各種微生物相互制約又相互依存的復(fù)雜環(huán)境中，卻很少發(fā)生感染，口內(nèi)環(huán)境保持著相對平衡協(xié)調(diào)的狀態(tài)，口腔的天然免疫調(diào)控機(jī)制——防御素可能起到了至關(guān)重要的作用。Ouhara等[2]發(fā)現(xiàn)HBD-1，2，3牙齦卟啉單胞菌、中間普氏菌、伴放線放線桿菌和具核梭桿菌均具有抗菌活性。HBD-3在低于或等于生理鹽水濃度時對埃希氏菌、金黃色葡萄球菌及伴放線桿菌均有抗菌活性。

值得注意的是，過去認(rèn)為防御素不易產(chǎn)生耐藥性，但隨著相關(guān)研究的日益深入，Shelburne[3]用不同濃度的防御素處理牙齦卟啉單胞菌，結(jié)果產(chǎn)生了一定程度的耐藥性；HBD-2對牙齦卟啉單胞菌的最低抑菌濃度為1～10 μg/mL，若先將低濃度HBD-2（1 μg/mL）作用于牙齦卟啉單胞菌，然后放入濃度較高的HBD-2環(huán)境中，最低抑菌濃度可升高100倍，說明牙齦卟啉單胞菌的耐受性可被低濃度HBD-2誘導(dǎo)，致病菌在口腔持續(xù)存在可能會受到防御素抗性影響，對先天性免疫產(chǎn)生耐受，細(xì)菌對防御素的耐受程度受細(xì)菌種類和防御素濃度的影響。

2 防御素與牙周病

牙周炎是由于菌斑微生物長期定殖于齦溝內(nèi)，對宿主產(chǎn)生持久性的刺激，造成結(jié)合上皮向根尖遷移所致，菌斑微生物是牙周病的始動因子。研究表明[4]：HBD-1，2，3在游離齦有著廣泛的分布，在溝內(nèi)上皮較少分布，幾乎不表達(dá)于結(jié)合上皮；其分布集中在上皮棘層細(xì)胞，提示防御素分布在牙齦上皮表層，直接與病原微生物接觸發(fā)揮抗菌作用，成為機(jī)體天然防御系統(tǒng)的重要組成部分。

Dunsche等[5]對炎癥牙齦及健康牙齦組織中HBD-1，2，3mRNA的表達(dá)情況進(jìn)行檢測，結(jié)果健康牙齦組織中廣泛存在HBDmRNA。牙周炎癥類型不同，HBD的表達(dá)亦有差別，侵襲性牙周炎HBD-2表達(dá)最高，慢性牙周炎HBD-1表達(dá)最高，說明牙周炎的發(fā)生發(fā)展與防御素有關(guān)[6]。

3 防御素與口腔黏膜病

口腔是一個與外界聯(lián)系密切的環(huán)境，長期接受著各種外界刺激，口腔黏膜長期暴露于各種微生物相互制約又共存的復(fù)雜環(huán)境中。研究表明：防御素家族作為機(jī)體天然免疫的重要組成部分，廣泛參與口腔潰瘍、扁平苔蘚、白斑以及口腔念珠菌病等口腔黏膜疾病的發(fā)生發(fā)展及其痊愈過程。hBD-1呈固有性表達(dá)，hBD-2呈誘導(dǎo)性表達(dá)，說明口咽部黏膜上皮通過分泌HBD，對外來病原菌進(jìn)行殺滅，在炎性反應(yīng)早期發(fā)揮天然防御作用[7]。HBD-2在白斑和扁平苔蘚病變增生區(qū)域的角化層和顆粒層呈強(qiáng)陽性表達(dá)[8]；在念珠菌源性白斑中，菌絲周圍則呈現(xiàn)陰性或弱陽性表達(dá)，角化層和顆粒層HBD-2呈強(qiáng)陽性表達(dá)，提示HBD-2具有滅活白色念珠菌的作用[9]。

4 防御素與口腔腫瘤

防御素在調(diào)節(jié)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移中，通過抑制腫瘤基因、操縱口腔腫瘤微環(huán)境或直接產(chǎn)生細(xì)胞毒性，而對腫瘤的發(fā)生發(fā)展產(chǎn)生影響。在刺激性纖維瘤、口腔白斑、口腔鱗癌中，hBD-lmRNA表達(dá)量低于健康牙齦；hBD-2mRNA表達(dá)量在刺激性纖維瘤中增高，而在白斑與口腔鱗癌中均降低；hBD-3mRNA在口腔白斑、口腔鱗癌、刺激性纖維瘤中均表達(dá)增高，說明hBD在口腔鱗癌的形成過程中發(fā)揮著重要的作用[10]。與正常上皮相比，hBD-l、2在口腔鱗癌細(xì)胞系中表達(dá)的缺失或降低，或許致使其更易發(fā)生細(xì)菌感染[11]。hBD-2通過αvβ3結(jié)合蛋白受體，能夠獨(dú)立誘導(dǎo)內(nèi)皮細(xì)胞遷移，通過獨(dú)立的細(xì)胞內(nèi)皮生長因子調(diào)節(jié)血管生成過程，在增強(qiáng)腫瘤血管再生和調(diào)控腫瘤的轉(zhuǎn)移方面起到重要作用[12]?？谇欢嘈涡韵倭黾?xì)胞中hBD-1的表達(dá)集中于細(xì)胞核，而良性口腔涎腺腫瘤細(xì)胞中的hBD-1則主要分布于細(xì)胞質(zhì)，提示在口腔腫瘤狀態(tài)下hBD-1可能長期在細(xì)胞核中集聚并下調(diào)其自身啟動，可能扮演了腫瘤抑制基因的角色，在口腔腫瘤的形成過程中起到了至關(guān)重要的作用[13]。

隨著防御素研究的不斷深入，其廣譜的抗微生物及免疫生物學(xué)活性也日益被發(fā)現(xiàn)，其在口腔醫(yī)學(xué)領(lǐng)域內(nèi)的巨大應(yīng)用潛力也得到了廣泛重視。今后的研究將更加關(guān)注以下兩方面，一方面為開發(fā)新的天然藥物提供分子骨架和模板，為臨床耐藥菌群的抗微生物治療提供新手段，另一方面探索能否利用現(xiàn)有天然藥物誘導(dǎo)防御素表達(dá)調(diào)控機(jī)體天然免疫來解決防御素合成難度較大的難題。

參考文獻(xiàn)

[1] Diamond G,Ryan L.Beta-defensins: what are they really doing in the oral cavity[J].Oral Dis,2011,17(7):628-635.

[2] Ouhara K,Komatsuzawa H,Yamada S,et al.Susceptibilities of periodontopathogenic and cariogenic bacteria to antibacterial peptides, {beta}-defensins and LL37, produced by human epithelial cells[J].J Antimicrob Chemother,2005,55(6):888-896.

[3] Shelburue CE,Coulter WA,Olguin D,et al.Induction of beta defensin resistance in the oral anaerobe porphyromonas gingivalis[J].Antimicrob Agents Chemother,2005,49(1):183-187.

[4] Kimoto S,M atsuzawa M,Matsubara S,et al. Cytokine secretionof periodontal ligament fibroblasts derived from human deciduous teeth: effect of mechanical stress on the secretion of transforming growth factor-beta 1 and macrophage colony stimulating factor[J].J Periodontal Res,1999,34(5):235-243.

[5] Dunsche A,Acil Y,Dommisch H,et a1.The novel human betadefensin-3 is widely expressed in oral tissues[J].Eur J Oral Sci,2002,110(2):121-124.

[6] Varear-Sengul S,Demirei T,Sen BH,et a1.Human beta defensin-1 and-2 expression in give of patients with specific periodontal diseases[J].J Periodontal Res,2007,42(5):429-437.

[7] 羅蓉,陳望燕.口咽部潰瘍中B防御素的表達(dá)及意義[J].臨床口腔醫(yī)學(xué)雜志,2006,22(4):246-247.

[8] Shakhnovich AA,Kruglova LS.Variations of HBD-2 an d T L R-2 gene expression in patients presenting with liche1 rubber planus under effect of ultraviolet irradiation[J].Vopr Kurortol Fizioter Lech Fiz Kult,2011(3):34-36.

[9] Steubesand N,Kiehne K,Brunke G,et a1.The expression of the beta-defensins hBD-2 and hBD-3 is differentially regulated by NF-kappaB and MAPK/A P-1 pathways in an invitro model of Candida esophagitis[J].BMC Immunol,2009,10(1):36.

[10] Wenghoefer M,Pantelis A,Dommisch H,et al.Decreased gene expression of human beta-defensin-1 in the development of squamous cell carcinoma of the oral cavity[J].Int J Oral Maxillofac Surg,2008,37(7):660-663.

[11] Abiko Y,Mitamura J,Nishimura M,et al.Pattern of expression of beta-defensins in oral squamous cell car-einoma[J].Cancer Lett,1999,4(1):37-43.

[12] Baroni A,Donnarumma G,Paoletti I,et al.Lett 1999,143(1) Antimicrobial human beta-defensin-2 stimulates migration, proliferation and tube formation of human umbilical vein endothelial cells[J].Peptides,2009,30(2):267-272.

[13] Pantelis A,Wenghoefer M,Haas S,et al.Down regulation and nuclear localization of human betadefensin- 1 in pleomorphic adenomas of salivary glands[J].Oral Oncol,2009,45(6):526-530.

中圖分類號：R78

文獻(xiàn)標(biāo)識碼：A

文章編號：1671-8194（2016）11-0033-02

*通訊作者：E-mail： 297756834@qq.com