腦白質(zhì)病變病理學(xué)及影像學(xué)的研究進(jìn)展①

王金芳，梁瑩，陳紅艷，馮麗，葉娜，王詩男，張玉梅

腦白質(zhì)病變病理學(xué)及影像學(xué)的研究進(jìn)展①

王金芳1，2，梁瑩3，陳紅艷1，馮麗1，葉娜1，王詩男1，張玉梅1

腦白質(zhì)病變具有重要的臨床意義，但其病理生理學(xué)機(jī)制尚不十分清楚。本文介紹腦白質(zhì)病變的臨床表現(xiàn)、病理學(xué)與影像學(xué)研究進(jìn)展及目前研究的不足等內(nèi)容，加深對腦白質(zhì)病變病理表現(xiàn)的認(rèn)識，提高對腦白質(zhì)病變早期可逆性病理改變的識別，以便臨床早期干預(yù)，預(yù)防癡呆的發(fā)生。

腦白質(zhì)病變；血管性認(rèn)知功能障礙；多模態(tài)影像；病理；綜述

［本文著錄格式］王金芳，梁瑩，陳紅艷，等.腦白質(zhì)病變病理學(xué)及影像學(xué)的研究進(jìn)展［J］.中國康復(fù)理論與實踐，2016，22（10）：1175-1179.

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腦白質(zhì)疏松（Leukoaraiosis，LA）亦稱腦白質(zhì)病變，是一種影像學(xué)術(shù)語，1987年由加拿大神經(jīng)病學(xué)專家Hachinski首先提出［1］，指CT、MRI等所見的腦白質(zhì)改變，表現(xiàn)為腦室旁和/或半卵圓中心的斑點狀或斑片狀CT低密度、MRI-T2及Flair高信號改變，被認(rèn)為是一種血管源性病變，常見于老年人及并發(fā)腦卒中及血管性認(rèn)知功能障礙者。其與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，且增加了腦卒中3倍及癡呆2倍的風(fēng)險［2］。

目前導(dǎo)致LA發(fā)生的病理生理學(xué)機(jī)制尚不十分清楚，關(guān)于LA的病理研究多為小樣本、限于局部腦區(qū)的尸檢研究，且集中于脫髓鞘及軸索變性等疾病晚期狀態(tài)。近期的病理學(xué)及影像學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，LA的病理改變并非是永久存在或不可治療，其早期病理改變（如組織液的滲出）是可逆的，對于LA早期診斷及治療具有重要的臨床價值。本文將對LA的病理及影像學(xué)進(jìn)展進(jìn)行綜述，提高對其病理機(jī)制的認(rèn)識，利于識別LA的早期病理改變，盡早干預(yù)，以改善其認(rèn)知損害，降低相關(guān)卒中及血管性癡呆的發(fā)生率。

1　LA的臨床表現(xiàn)

LA主要見于老年人［3］。大量研究表明［4-5］，其與認(rèn)知功能障礙密切相關(guān)，可增加腦卒中3倍、癡呆2倍的發(fā)生風(fēng)險，并可導(dǎo)致步態(tài)異常［6］及平衡障礙［7］，增加抑郁的發(fā)生［8］，具有高度的家族傾向［9］，并與年輕時的智力水平及受教育程度相關(guān)［10］。這說明LA不只是自然老化的過程，具有重要的臨床意義，應(yīng)該引起人們的重視。

全球有近4000萬人并發(fā)有癡呆，預(yù)計2030年人數(shù)將翻倍，2050年患病率將達(dá)現(xiàn)在的3倍。這已成為全球嚴(yán)重的公共健康問題［11］。阿爾茨海默病是老年人癡呆中最常見的，而血管性癡呆及混合性癡呆亦是十分常見的原因［12］。腦小血管病是血管性癡呆最常見的原因，LA為腦小血管病常見的表現(xiàn)形式。LA患者認(rèn)知功能損害以注意和執(zhí)行功能障礙突出，符合典型的皮質(zhì)下?lián)p害表現(xiàn)，而記憶功能受累相對輕，且再認(rèn)功能相對保留?；€嚴(yán)重且進(jìn)展迅速的LA，與注意和執(zhí)行功能損害明顯相關(guān)，是癡呆和認(rèn)知障礙的獨立危險因素［13］。

2　LA的發(fā)生機(jī)制

腦白質(zhì)的血管來源于垂直于腦表面的穿通動脈［14］，終止于毛細(xì)血管床，很少或完全沒有側(cè)支循環(huán)，因此大腦深部白質(zhì)很容易受到低灌注的影響。這些是LA的病理基礎(chǔ)。英國謝菲爾德大學(xué)通過研究發(fā)現(xiàn)，老年人腦白質(zhì)高信號（whitematter hyperintensities，WMH）源于腦組織的慢性低灌注損傷［15］。亦有一系列的研究表明腦血管的血流動力學(xué)例如腦血管反應(yīng)性、搏動指數(shù)和WMH的病理學(xué)機(jī)制存在高度的相關(guān)性［16-17］。目前認(rèn)為與血管危險因素相關(guān)的腦白質(zhì)改變是腦小血管病典型的影像學(xué)改變，血管內(nèi)皮功能障礙、室周小靜脈膠原增生、血腦屏障的破壞是導(dǎo)致LA的主要原因，高血壓和年齡是主要的致病因素［18-19］，性別、吸煙、頸動脈硬化和卒中等因素也有報道［20］。但LA的發(fā)生機(jī)制目前仍不明確，因此LA的病理研究具有重要意義。

3　LA的病理過程

LA的病理過程復(fù)雜，研究過程漫長而充滿挑戰(zhàn)。

1987年Hachinski提出LA的概念時，由于核磁場強(qiáng)及序列的限制，人們未認(rèn)識到白質(zhì)病變早期微小病理改變，病理學(xué)家亦忽視了對白質(zhì)病變的研究，認(rèn)為其是自然老化的過程。后來，LA的病理研究多為集中于脫髓鞘改變及軸索變性方面的尸檢研究，常描述為“缺血性病變”［21］，而脫髓鞘及軸索變性多為永久性損害。部分學(xué)者將室周的白質(zhì)病變與腦深部白質(zhì)病變分開來研究，認(rèn)為室周白質(zhì)病變?yōu)槭夜苣みB續(xù)中斷、膠質(zhì)細(xì)胞增生、白質(zhì)纖維松弛、室周扭曲的小靜脈周圍的髓鞘脫失，其中膠質(zhì)細(xì)胞增生、髓鞘脫失及白質(zhì)纖維松弛往往是室周白質(zhì)病變較嚴(yán)重的表現(xiàn)；而深部白質(zhì)病變則以膠質(zhì)細(xì)胞增生、髓鞘脫失及血管周圍軸索丟失為主，其中空泡形成和腦組織萎縮為較重的病理改變［22-24］。而近期一項研究通過繪制白質(zhì)纖維走形圖譜，證明室周的白質(zhì)病變與腦深部白質(zhì)病變是連續(xù)病理改變的不同階段［3］。

近期的病理研究發(fā)現(xiàn)，白質(zhì)疏松的病理改變并非是永久存在或不可治療，其早期病理改變（血腦屏障的功能失調(diào)及組織液滲出）是可逆的。Fernando等認(rèn)為MRI上多發(fā)的小白質(zhì)高信號與神經(jīng)膠質(zhì)及內(nèi)皮細(xì)胞的激活相關(guān)［21］。Gouw等亦發(fā)現(xiàn)白質(zhì)病變癡呆組與年齡匹配的正常對照組相比，存在更多的小膠質(zhì)細(xì)胞的激活［25］。有研究發(fā)現(xiàn)LA患者由于小動脈血管壁變薄，導(dǎo)致包括纖維蛋白原、免疫球蛋白等蛋白滲出到血管周圍組織［26］。這些滲出可發(fā)生在皮層下灰質(zhì)和白質(zhì)，亦可見于正常白質(zhì)，且與小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞相關(guān)。這些蛋白及小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞越多，組織萎縮就越明顯。有研究發(fā)現(xiàn)LA的大腦間質(zhì)組織的蛋白增高，但研究組認(rèn)為內(nèi)皮緊密連接細(xì)胞是完整的，故并未闡明該蛋白的來源［27］。盡管有研究發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮細(xì)胞激活并擴(kuò)散到血管周圍組織，但尚無直接證據(jù)證明存在血腦屏障破壞［28］。由于腦血流及腦血管表面體積十分龐大，可能即使沒有血腦屏障破壞的缺口，蛋白和液體亦可滲透到組織間液。而由于病理切片常用會影響組織成分的冰凍或脫水法固定，這種組織間液的流動很難被觀察到［29］。一些活體研究也發(fā)現(xiàn)，年長者、阿爾茨海默病患者、血管性癡呆患者、LA患者均可出現(xiàn)腦脊液/蛋白比的升高，表明慢性腦細(xì)胞水腫是腦白質(zhì)病變的一個過程，腔隙是腦細(xì)胞水腫更為嚴(yán)重的表現(xiàn)［30］。

盡管病理過程與危險因素相關(guān)，但基于免疫組化及基因測序的研究表明，缺血、缺氧及低灌注亦發(fā)揮了一定的作用，亦存在免疫激活、血腦屏障破壞、細(xì)胞代謝途徑的改變及神經(jīng)膠質(zhì)的損傷［31］?，F(xiàn)有研究發(fā)現(xiàn)這些損傷也存在于表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)組織中。因此，無論白蛋白或其他血清蛋白來源于哪里，以及它們?nèi)绾芜M(jìn)入周圍組織間隙的，血腦屏障的功能失調(diào)及組織液滲出導(dǎo)致的二次腦損傷都應(yīng)具有舉足輕重的作用。如果早期關(guān)注并給予處理，組織液的移動應(yīng)該比脫髓鞘及軸索的破壞要容易逆轉(zhuǎn)得多。

綜上所述，LA的病理過程經(jīng)歷了早期可逆到晚期不可逆的復(fù)雜過程，這些不同的病理改變或許可以解釋老年人不同程度白質(zhì)病變表現(xiàn)出不同認(rèn)知損害的原因，但尚需大樣本不同種族、不同認(rèn)知損害程度及不同程度白質(zhì)損害等多級分層的研究進(jìn)一步證實。

4　LA的影像學(xué)進(jìn)展

由于受到活檢標(biāo)本來源的限制，LA病理學(xué)研究較為緩慢，基于體素的活體影像學(xué)研究為我們觀察和量化在顯微鏡下才可觀察到的組織改變提供了一種新方法，可以幫助我們更好地了解腦白質(zhì)病變的病理生理。

4.1彌散張量成像（DTI）

DTI是在磁共振擴(kuò)散加權(quán)成像基礎(chǔ)上發(fā)展起來的成像技術(shù)，可定量分析水分子在不同方向上擴(kuò)散的各向異性，從而觀察組織的細(xì)微結(jié)構(gòu)，無創(chuàng)性提供更多常規(guī)MRI無法獲得的諸如人體組織微觀結(jié)構(gòu)、神經(jīng)纖維走向及受損情況、膜滲透性等方面的信息。根據(jù)水分子擴(kuò)散張量獲得的參數(shù)可以作為臨床應(yīng)用診斷的標(biāo)志物。常用的有反映水分子各向同性運動的各向異性分?jǐn)?shù)（fractionalanisotropy，F(xiàn)A），是水分子各向異性成分占整個彌散張量的比例；平均彌散率（mean diffusivity，MD）只表示彌散的大小，而與彌散的方向無關(guān)。MD越大，組織內(nèi)所含自由水分子越多。水分子擴(kuò)散的大小和方向受潛在的組織結(jié)構(gòu)的影響，進(jìn)而可以反應(yīng)如組織間液和軸索等微結(jié)構(gòu)的改變［32］。

研究表明與表現(xiàn)正常的白質(zhì)相比，白質(zhì)病變區(qū)的MD值和T1縱向弛豫時間增加，而FA值和磁化傳遞成像（magnetization transfer ratio，MTR）卻減少，表明其病變過程包括水分子的增加和移動，脫髓鞘和軸索缺失［33］。MD值被認(rèn)為是反映表現(xiàn)正常的白質(zhì)與白質(zhì)病變的最好參數(shù)。

4.2MTR

MTR和T1縱向弛豫時間是腦白質(zhì)病變的又一核磁標(biāo)志。MTR來源于MRI的磁化轉(zhuǎn)移，可以反映包括細(xì)胞膜上炎癥或脫鞘等大分子改變的白質(zhì)病理改變［34］。T1縱向弛豫時間是自由水和混合水的加權(quán)平均數(shù)，可提供腦組織水分的定量信息，因此可作為腦組織水腫的潛在標(biāo)志［35］。一項MTR研究表明，額葉和枕葉白質(zhì)病變的磁化轉(zhuǎn)移是不同的，表明組織損傷的不同階段可能存在不同成分的組織結(jié)構(gòu)［36］。不同參數(shù)之間的關(guān)系在白質(zhì)病變與表現(xiàn)正常的白質(zhì)之間不同。白質(zhì)病變患者的MTR與其FA值及MD值明顯相關(guān)，而表現(xiàn)正常的白質(zhì)則不存在相關(guān)性。表明相對于保持在較小范圍的正常組織而言，白質(zhì)病變的破裂細(xì)胞表現(xiàn)出更廣的定量核磁參數(shù)［37］。

4.3增強(qiáng)MRI

另一種可以評估正常腦組織功能的影像學(xué)方法是靜脈注射對比劑后動態(tài)影像采集。核磁增強(qiáng)后動態(tài)的T1加權(quán)序列成像，可用來測量血腦屏障的滲透性?？衫脛討B(tài)核磁增強(qiáng)的T2加權(quán)成像序列來評估局部的腦血流量和腦血容量。正常健康老年人白質(zhì)表現(xiàn)出腦血流量和腦血管反應(yīng)性減少及血腦屏障通透性的增高，均和白質(zhì)病變的發(fā)生相關(guān)［38］。正常老化可出現(xiàn)血腦屏障滲透性增加，而血管性癡呆及LA患者血腦屏障滲透性的增加更為明顯。研究發(fā)現(xiàn)血腦屏障滲透性增加可出現(xiàn)在白質(zhì)病變患者表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)區(qū)、伴有皮層下缺血性梗死形成腔隙者、伴擴(kuò)大的血管周圍間隙的老年人及血管性癡呆的LA患者。表現(xiàn)正常的白質(zhì)區(qū)的FA值及MD值亦與白質(zhì)病變的體積相關(guān)［］。

4.4核磁灌注

因白質(zhì)病變相關(guān)的腦脊液改變是具有一定區(qū)域傾向性的復(fù)雜動態(tài)過程，MRI灌注同樣發(fā)現(xiàn)白質(zhì)病變區(qū)腦脊液的減少，雖仍不能確定腦血流減少與組織減少的量化關(guān)系，但證據(jù)證明腦血流減少并非組織損傷加重的主要原因［42］。研究認(rèn)為組織結(jié)構(gòu)及血管的改變范圍要大于可見的白質(zhì)高信號，或不局限于白質(zhì)高信號的范圍，和近期的病理研究結(jié)果一致［43-45］。這些改變浸潤表現(xiàn)正常的白質(zhì)，尤其是白質(zhì)高信號周圍組織，表明潛在的病理改變是一個逐漸浸潤腦白質(zhì)或其他腦組織的過程，而白質(zhì)高信號或許僅僅只是“冰山一角”。通過不同定量的影像學(xué)技術(shù)發(fā)現(xiàn)這些表現(xiàn)正常的早期白質(zhì)損害具有重要意義。

然而，大部分研究均包括不同年齡的被試，那么上述觀察到的改變是否是年齡差異引起的呢。近期一項大樣本、年齡匹配的對照研究發(fā)現(xiàn)即使在排除年齡、性別、危險因素及與白質(zhì)高信號的距離等影響因素后，F(xiàn)A值、MD值、MTR及T1縱向弛豫時間均與白質(zhì)嚴(yán)重程度相關(guān)，證明這些發(fā)現(xiàn)并非只是年齡因素導(dǎo)致的結(jié)果［33］。雖然表現(xiàn)正常的腦白質(zhì)區(qū)獲得的這四個參數(shù)均和白質(zhì)病變的嚴(yán)重程度相關(guān)，只有MD值在較微小的白質(zhì)高信號區(qū)即表現(xiàn)出差異，MD值是區(qū)分白質(zhì)病變與表現(xiàn)正常的白質(zhì)最佳的參數(shù)。Maillard等發(fā)現(xiàn)FA值不僅受全腦白質(zhì)高信號的影響，同時受表現(xiàn)正常的白質(zhì)與白質(zhì)病變間距離的影響，提出白質(zhì)病變半暗帶的概念［44］。近期一項研究亦通過Flair序列上表現(xiàn)正常白質(zhì)與可見白質(zhì)病變間距離的“輪廓”作為定量參數(shù)證實［45］。在此項基于輪廓的研究中，隨著距離白質(zhì)高信號距離的增加，MD值減少而MTR值升高，F(xiàn)A值及T1僅在距離白質(zhì)高信號最近的區(qū)域表現(xiàn)出細(xì)微的差別。

這些可見的影像學(xué)改變，可以幫助識別活體表現(xiàn)正常的白質(zhì)與白質(zhì)病變?；€白質(zhì)完整性水平低的患者更容易發(fā)展為認(rèn)知功能損害或阿爾茨海默?。?6］，加深我們對白質(zhì)病變病理的認(rèn)識。

如上所述，白質(zhì)病變的病理研究稀少，目前亦尚無能夠精準(zhǔn)描述白質(zhì)完整性等超微結(jié)構(gòu)改變的影像序列。核磁對水分子的移動較敏感，所以微小的組織液移動亦較易被監(jiān)測到。因此，核磁共振是對白質(zhì)病變早期病理改變的重要補(bǔ)充手段，但仍需研究能與組織病理學(xué)改變相關(guān)的影像標(biāo)志，尤其是能反應(yīng)疾病早期病理改變的影像改變，以利于人們更深刻地理解白質(zhì)高信號內(nèi)及其周圍的病理改變。

4.5影像研究的局限性

影像分割、配對等影像學(xué)處理方法均會影響損傷程度的判斷及腦組織參數(shù)的大小。量化白質(zhì)病變體積的方法進(jìn)展飛快，很多方法僅僅適用于當(dāng)時研究中被試影像的白質(zhì)病變程度，因此，很少應(yīng)用于臨床。目前大多數(shù)研究采用半自動分割方法測量flair序列上白質(zhì)高信號的體積，這種界定方法在其他研究中使用是不正確的，因為flair序列是無法定量的，且受噪音干擾的信號也不可能一樣。其次，白質(zhì)體積的測量非常耗時，很多大樣本的研究選擇自動分割法，但這些研究是否對每一被試進(jìn)行精確測量的校正卻不得而知，因此其精確性有待考量。目前尚無一款十分精確的自動分割方法，基本上均需視覺評估及人為校正協(xié)助，尤其是年齡大的被試或本已有腦梗死或腔梗等異常病灶者，如未進(jìn)行校正，將影響白質(zhì)病變體積測量，最終導(dǎo)致研究結(jié)果的偏差。因此，對白質(zhì)病變體積測量的方法仍需進(jìn)一步研究。

圖像配準(zhǔn)方法亦存在一定的不足，如本機(jī)與標(biāo)準(zhǔn)空間、地圖冊、注冊結(jié)構(gòu)DTI圖像等均會扭曲病灶的位置及大小。

另一影響因素是磁場的不均勻性?？刹捎靡恍┯跋裉幚矸椒▉砣コ艌霾痪鶆蛐缘挠绊?，其中包括特殊的掃描儀及掃描方案，還有公共軟件平臺，但因這些工具會移除白質(zhì)病變或梗死核心，故不適合白質(zhì)病變的研究。

5　啟示與展望

白質(zhì)病變是白質(zhì)病變加重、腦卒中、癡呆甚至死亡的危險因素?？尚纬蛇吘壍男掳l(fā)腔隙或皮層下小梗死造成再次損傷，與腦萎縮等特征性腦小血管病損傷及進(jìn)展性腦損害密切相關(guān)，可預(yù)測梗死進(jìn)展及大動脈粥樣硬化型梗死后的不良結(jié)局，是“脆弱腦”重要的臨床標(biāo)志。其病理改變并非永久存在或不可治療，其早期病理改變可逆。因傳統(tǒng)的血管危險因素與白質(zhì)病變相關(guān)，因此控制危險因素亦可行。對于高齡、并發(fā)腦血管病危險因素、認(rèn)知損害者，即使常規(guī)影像表現(xiàn)正常，亦可考慮利用DTI等影像技術(shù)發(fā)現(xiàn)腦組織的早期損害，盡早干預(yù)，以改善其認(rèn)知損害，降低相關(guān)腦卒中及血管性癡呆的發(fā)生率。

未來仍需進(jìn)一步對人類白質(zhì)病變或其模型進(jìn)行神經(jīng)影像與神經(jīng)病理研究，進(jìn)一步揭示其病理生理機(jī)制。需要對更多序貫的、多中心、不同年齡、不同種族、不同社會經(jīng)濟(jì)及教育背景的白質(zhì)病變患者進(jìn)行多模影像研究，進(jìn)一步認(rèn)識其對認(rèn)知、步態(tài)、情緒及腦卒中易感性的影響。亦期待更多的新試驗采取更多新的測量技術(shù)來評估危險因素控制、新藥開發(fā)、生活方式改善等對白質(zhì)病變造成腦損傷的影響。最后，需特別指出的是關(guān)于白質(zhì)病變腦損傷的研究或許是認(rèn)知障礙研究的新方向。

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Advance in Pathology and Imaging Studiesof Leukoaraiosis（review）

WANG Jin-fɑng1，2，LIANG Ying3，CHENHong-yɑn1，F(xiàn)ENG Li1，YENɑ1，WANG Shi-nɑn1，ZHANG Yu-mei1
1.Departmentof Neurology，Beijing Tiantan Hospital，CapitalMedical University，Beijing 100050；2.Department of Neurology，General Hospital of The Yang Tze River Shipping，Wuhan Brain Hospital，Wuhan，Hubei430010，China；3.CapitalMedicalUniversity，Beijing 100069，China
Correspondence to ZHANG Yu-mei.E-mail：zhangyumei95@aliyun.com

Leukoaraiosis（LA）has importantclinical significance；however，the neurobiologicalmechanism was stillunclear.In this paper，we reviewed literaturesabout the clinical symptoms，pathology and imaging of LA in order to improve the understanding of the pathologicmechanism，recognize the reversible pathological change in the earlieststage，which can help to preventdementia.

leukoaraiosis；vascular cognitive impairment；multimodal images；pathologicmechanism；review

10.3969/j.issn.1006-9771.2016.10.014

R742

A

1006-9771（2016）10-1175-05

1.國家自然科學(xué)基金項目（No.81371201）；2.首都醫(yī)科大學(xué)基礎(chǔ)臨床合作基金項目（No.16JL03）。

1.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京天壇醫(yī)院神經(jīng)病學(xué)中心，北京市100050；2.長江航運總醫(yī)院·武漢腦科醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，湖北武漢市430010；3.首都醫(yī)科大學(xué)，北京市100069。作者簡介：王金芳（1984-），女，漢族，河南衛(wèi)輝市人，博士研究生，主治醫(yī)師，主要研究方向：腦血管病與認(rèn)知功能障礙。通訊作者：張玉梅，博士，主任醫(yī)師，教授，博士研究生導(dǎo)師。E-mail：zhangyumei95@aliyun.com。

（2016-05-19

2016-07-12）