劉茜桐，田　莉，師娟子

(西北婦女兒童醫(yī)院，陜西 西安 710000)

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【女性生殖醫(yī)學(xué)研究】

胚胎植入前遺傳學(xué)診斷和篩查的研究進(jìn)展

劉茜桐，田莉，師娟子

(西北婦女兒童醫(yī)院，陜西 西安 710000)

胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(PGD)和篩查(PGS)是近年來發(fā)展的植入前遺傳學(xué)檢測(cè)(PGT)方法。PGD主要適用于父母攜帶基因突變或染色體平衡易位，通過體外受精，在胚胎移植前檢測(cè)特定的突變以及非平衡染色體異常是否傳遞到卵子或胚胎。PGS是運(yùn)用相同的檢測(cè)方法檢測(cè)胚胎染色體非整倍性，通過移植正常的胚胎從而提高妊娠率。PGD/PGS相關(guān)檢測(cè)技術(shù)發(fā)展日新月異，傳統(tǒng)FISH技術(shù)逐漸被取代，更多的新技術(shù)也在研發(fā)中。但是，PGD/PGS仍存在費(fèi)用昂貴,無法檢測(cè)所有胚胎異常等不足之處。該文綜述PGD/PGS相關(guān)進(jìn)展和PGD/PGS所存在的問題。

植入前；遺傳學(xué)篩查；遺傳學(xué)診斷；非整倍體

[Abstract]Preimplantationgeneticdiagnosis(PGD)andpreimplantationgeneticscreening(PGS)arerecentlydevelopedpreimplantationgenetictesting(PGT).PGDisappliedwhenoneorbothgeneticparentscarryagenemutationorabalancedchromosomalrearrangementandtestingisperformedtodeterminewhetherthatspecificmutationoranunbalancedchromosomalcomplementhasbeentransmittedtotheoocyteorembryo.PGSusesthesamemethodfordetectingembryochromosomalaneuploidyinordertoimprovepregnancyrate.WiththedevelopmentofnewtechnologyrelatedwithPGD/PGS,FISHisgraduallybeingreplacedandnewmethodsareunderresearch.However,PGD/PGSisexpensiveandcannotdetectallabnormalitiesoftheembryo.ThisarticlereviewedtheadvancementandshortcomingsofPGD/PGS.

[Keywords]preimplantation;preimplantationgeneticdiagnosis(PGD);preimplantationgeneticscreening(PGS);aneuploidy

胚胎植入前遺傳學(xué)診斷(preimplantationgeneticdiagnosis,PGD)是通過體外受精或胞質(zhì)內(nèi)單精子注射獲得胚胎，利用分子生物學(xué)技術(shù)對(duì)胚胎進(jìn)行檢測(cè)，以獲得無遺傳疾病的胚胎進(jìn)行移植，從而避免患兒出生以及反復(fù)人流或引產(chǎn)導(dǎo)致的生理和精神創(chuàng)傷[1]。胚胎植入前非整倍體篩查(preimplantationgeneticscreeningforaneuploidy,PGS)可在胚胎移植前對(duì)胚胎染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量進(jìn)行檢測(cè)和篩查，通過比對(duì)，分析胚胎是否有遺傳物質(zhì)異常。

1989年Handyside首次將PGD技術(shù)應(yīng)用于臨床，如今，PGD已在全球范圍內(nèi)被廣泛應(yīng)用。PGD將產(chǎn)前診斷提前到胚胎種植之前，避免了異常妊娠的發(fā)生。PGD主要適用于夫婦一方染色體異常，單基因病，性連鎖疾病，非整倍體篩查等。PGS在最初的指南中，被稱為“低風(fēng)險(xiǎn)PGD”。PGS適用于女方高齡，染色體正常的夫婦出現(xiàn)復(fù)發(fā)性流產(chǎn)、反復(fù)種植失敗、嚴(yán)重的男方不孕患者[2]。ESHRE3統(tǒng)計(jì)了10年的PGD數(shù)據(jù)，該數(shù)據(jù)納入62個(gè)中心共5 780個(gè)取卵周期，PGS占2 979個(gè)周期，單基因疾病占1 574個(gè)周期，染色體異常占1 071個(gè)周期，X性染色體連鎖疾病占108個(gè)周期，社會(huì)性別選擇占48個(gè)周期。

1適用范圍

1.1染色體異常

一般人群中染色體異常發(fā)生率為5/1 000。染色體異常包括染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常?？耸习Y(47，XXY)和Turner綜合征(45，XO)都是染色體數(shù)目異常。染色體結(jié)構(gòu)異常包括相互易位，羅氏易位，倒位。染色體易位是染色體結(jié)構(gòu)異常中最常見的類型，平衡異位的發(fā)生率約為1/500，對(duì)于自然流產(chǎn)或者有不良孕產(chǎn)史的患者出現(xiàn)染色體平衡易位的概率升高，約為2%。IVF助孕中復(fù)發(fā)性流產(chǎn)和胚胎反復(fù)種植失敗的患者染色體異常發(fā)生率為5%。染色體相互易位在因染色體結(jié)構(gòu)異常行PGD人群中占60%。相互易位患者中男女?dāng)?shù)量比例接近，羅氏易位患者中男性數(shù)量約為女性的2倍[3]。

PGD技術(shù)可以避免染色體異常的胚胎植入子宮導(dǎo)致妊娠失敗或者新生兒缺陷。3篇RCT研究報(bào)道在年輕，預(yù)后好的患者中，PGD-A(非整倍體篩查)比單純形態(tài)學(xué)篩選胚胎有更高的妊娠率[4]。

1.2單基因病

單基因病指單個(gè)基因突變引起的疾病，遵循孟德爾定律。包括以下幾種：①常染色體顯性遺傳，常見疾病有Huntington病、強(qiáng)直性肌營(yíng)養(yǎng)不良等；②常染色體隱形遺傳，常見疾病有肝豆?fàn)詈俗冃?、脊肌萎縮癥等；③X連鎖顯性遺傳，常見疾病有抗維生素D佝僂病、色素失禁癥等；④X連鎖隱形遺傳，常見疾病有假肥大型肌營(yíng)養(yǎng)不良、血友病A、B等；⑤Y連鎖遺傳，常見疾病有外耳道多毛癥。目前已有超過150種單基因疾病通過PGD技術(shù)檢測(cè)。

1.3反復(fù)胚胎種植失敗

反復(fù)胚胎種植失敗(repeatedimplantationfailure,RIF)指連續(xù)經(jīng)歷3次以上移植優(yōu)質(zhì)胚胎仍未獲臨床妊娠[5]。反復(fù)胚胎種植失敗患者，其胚胎染色體異常比例較高。雖然輔助生殖技術(shù)不斷發(fā)展，但是IVF種植率仍然只有40%～60%?，F(xiàn)有的胚胎評(píng)級(jí)標(biāo)準(zhǔn)例如胚胎形態(tài)學(xué)評(píng)分對(duì)胚胎發(fā)育潛能預(yù)測(cè)價(jià)值有限。因此，我們需要更客觀的評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)來選擇胚胎。PGD可以在胚胎植入前對(duì)其分析是否攜帶遺傳性疾病，是否為非整倍體胚胎。

1.4復(fù)發(fā)性流產(chǎn)

復(fù)發(fā)性流產(chǎn)(recurrentspontaneousabortion,RSA)是指連續(xù)發(fā)生2次或2次以上超聲或病理檢查證實(shí)的胎兒丟失[6]。細(xì)胞有絲分裂和減數(shù)分裂都可能產(chǎn)生非整倍體。輔助生殖技術(shù)中早期流產(chǎn)率為10%～20%[7]。自然流產(chǎn)組織中50%～70%有細(xì)胞遺傳學(xué)異常，最常見的核型是常染色體三體。隨著年齡增大，染色體異常在流產(chǎn)患者中占到的比例增大。高齡女性胚胎染色體發(fā)生異常的幾率增加。并且，非整倍體是導(dǎo)致種植失敗、流產(chǎn)、胎兒先天畸形的主要原因。異常染色體常出現(xiàn)在16,22號(hào)染色體。PGS與期待治療相比，花費(fèi)高，活產(chǎn)率低，但是臨床流產(chǎn)率低[8]。

PGD還可應(yīng)用于HLA配型、遲發(fā)型疾病，腫瘤傾向，遺傳性心臟病，早發(fā)型阿爾茲海默癥等。

對(duì)于已生育患兒的家庭，通過PGD可得到相同人類白細(xì)胞抗原(humanleukocyteantigen,HLA)類型的胎兒，并通過新生兒臍血造血干細(xì)胞移植治療第1個(gè)患兒。2000年，PGD的指征增加了HLA配型。 需要相匹配的造血干細(xì)胞的家庭，例如子女患疾病(白血病、再生障礙性貧血等)均可以行PGD-HLA(preimplantaiongeneticdiagnosis-humanleukocyteantigen,PGD-HLA)。

建議的PGD-HLA臨床指南[9]：①?zèng)]有相匹配的HLA捐贈(zèng)者；②造血干細(xì)胞移植(haematopoieticstemcelltransplantation,HSCT)需求不緊急，可等待至少9～12個(gè)月(invitrofertilization-preimplantaiongeneticdiagnosis,IVF-PGD)至少需要2～3個(gè)月，考慮到妊娠至分娩，至少需要1年才能獲得HSCT)；③女方在育齡期或者有配型相符的供卵者；④即使疾病預(yù)后良好，在疾病診斷后數(shù)周內(nèi)應(yīng)向家庭告知PGD-HLA；⑤如果當(dāng)?shù)貨]有進(jìn)行PGD-HLA條件，應(yīng)該和其他中心合作完成。

2胚胎活檢技術(shù)比較

2.1極體活檢

極體為卵母細(xì)胞減數(shù)分裂產(chǎn)物，無明顯生物學(xué)作用，對(duì)胚胎后續(xù)發(fā)育影響極小，取材方便，活檢時(shí)間早，有充足時(shí)間進(jìn)行基因診斷，易于接受。極體活檢的缺點(diǎn)在于遺傳性診斷范圍局限，不能檢測(cè)父源性基因或染色體組成，需要連續(xù)活檢第一極體和第二極體，極體體積很小容易降解，因此應(yīng)用較少。

2.2卵裂球活檢

一般認(rèn)為卵裂期胚胎是全能的，取1個(gè)細(xì)胞活檢不影響胚胎發(fā)育。卵裂球活檢后可以新鮮移植胚胎，是PGD活檢的主要方法，大約占報(bào)道PGD周期的90%。其缺點(diǎn)在于取材少，卵裂期胚胎染色體異常比例大[10]，胚胎存在嵌合體可導(dǎo)致誤診。胚胎在發(fā)育過程中，可能存在自我矯正機(jī)制。卵裂球活檢可能造成正常胚胎浪費(fèi)。

2.3囊胚活檢

近年來，隨著玻璃化冷凍技術(shù)的開展，囊胚活檢逐漸成為趨勢(shì)。囊胚活檢可從滋養(yǎng)外胚層活檢10個(gè)細(xì)胞，準(zhǔn)確性增加，有助于診斷嵌合體，移植胚胎著床率高。由于遺傳學(xué)診斷所需時(shí)間導(dǎo)致囊胚需冷凍移植，冷凍解凍過程可能造成囊胚損傷，體外培養(yǎng)時(shí)間的延長(zhǎng)可能導(dǎo)致遺傳印記疾病發(fā)生。D6新鮮移植在高齡女性中妊娠率顯著降低。

3診斷技術(shù)

過去的20年間，胚胎種植前遺傳檢測(cè)主要通過PCR或FISH技術(shù)進(jìn)行胚胎篩選，近年來，出現(xiàn)了很多新興的遺傳檢測(cè)方法，使得同時(shí)檢測(cè)23條染色體成為可能。

3.1聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)

聚合酶鏈?zhǔn)椒磻?yīng)(polymerasechainreaction,PCR)主要用于單基因病的診斷，缺點(diǎn)在于費(fèi)時(shí)，每一對(duì)夫妻或遺傳疾病都需要制定一套方案，且取材少，可能出現(xiàn)模板量少，擴(kuò)增效率低，被污染，等位基因脫扣(alleledrop-out,ADO)。

3.2熒光原位雜交

熒光原位雜交(fluorescenceinsituhybridization,FISH)是最早應(yīng)用于PGD/PGS的分子技術(shù)。FISH根據(jù)被檢測(cè)基因設(shè)計(jì)特異寡核苷酸探針，進(jìn)行熒光標(biāo)記后與染色體或間期核雜交，通過在熒光顯微鏡下觀察熒光以篩查染色體異常。

FISH探針穩(wěn)定性好，技術(shù)簡(jiǎn)單，時(shí)間短，重復(fù)性好，可以檢測(cè)出染色體異常和鑒別性別，缺點(diǎn)在于由于探針數(shù)量限制，檢測(cè)的染色體數(shù)目少。倒位和羅氏易位患者進(jìn)行FISH-PGD可以提高IVF成功率[11]。9項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)顯示FISH-PGS不能提高IVF的活產(chǎn)率[12]。

3.3比較基因組雜交技術(shù)

比較基因組雜交技術(shù)(comparativegenomichybridization,CGH)技術(shù)是在FISH技術(shù)基礎(chǔ)上發(fā)展起來一種新的分子細(xì)胞遺傳學(xué)技術(shù)。CGH利用不同顏色的非同位素?zé)晒鈽?biāo)記待測(cè)細(xì)胞DNA與正?；蚪MDNA，兩者混合后制備成探針，通過與正常人外周血白細(xì)胞的有絲分裂中期染色體原位抑制雜交，再分別進(jìn)行檢測(cè)，通過比較兩種熒光探針熒光信號(hào)強(qiáng)度差異，判斷遺傳物質(zhì)的缺失與重復(fù)。CGH檢測(cè)周期短，效率高，但診斷昂貴、技術(shù)要求高、耗時(shí)(需要72小時(shí))，不能區(qū)分非整倍體異常和染色體平衡易位攜帶。

3.4微陣列-比較基因組雜交

微陣列-比較基因組雜交(array-basedcomparativegenomichybridization,aCGH)又稱arrayCGH，是一種將基因芯片和CGH相結(jié)合的新技術(shù)。將待檢測(cè)細(xì)胞DNA與基因組DNA用熒光標(biāo)記后和基因芯片進(jìn)行雜交。具有高通量，高分辨率，高靈敏度，快速，自動(dòng)化，但是不能檢出所有的染色體異常，例如染色體倒位。

3.5單核苷酸多態(tài)性

單核苷酸多態(tài)性(singlenucleotidepolymorphism,SNP)是指在基因組水平上由單個(gè)核苷酸的變異所引起的DNA序列多態(tài)性。SNP分布于整個(gè)基因組，具有很好的遺傳穩(wěn)定性。2010年，SNP芯片首次用于PGS。SNP芯片原理在于針對(duì)等位基因設(shè)計(jì)探針，用化學(xué)熒光標(biāo)記待檢DNA后與探針雜交，根據(jù)熒光強(qiáng)弱判斷被檢序列的變異。某些SNP可能與疾病發(fā)生有關(guān)。SNP最大的優(yōu)越性在于可以同時(shí)做每個(gè)胚胎的DNA指紋分析。

SNP易于自動(dòng)化分析，分辨率高，準(zhǔn)確性高，可發(fā)現(xiàn)微小的非平衡染色體的缺失、重復(fù)和易位，但是費(fèi)用昂貴，無法完全區(qū)分正常和平衡易位攜帶者的胚胎。在單細(xì)胞水平，SNP芯片技術(shù)檢出率顯著高于傳統(tǒng)FISH技術(shù)。同一胚胎不同單卵裂球間，SNP芯片結(jié)果一致性顯著高于FISH[13]。與FISH-PGD相比較，SNP-PGD懷孕率高，流產(chǎn)率低[14]。

3.6全基因組擴(kuò)增技術(shù)

全基因組擴(kuò)增技術(shù)(wholegenomeamplification,WGA)不能直接進(jìn)行染色體分析，是將單細(xì)胞中全基因組單拷貝DNA由pg級(jí)別擴(kuò)增到μg級(jí)別，為下游高通量遺傳檢測(cè)提供充足樣本，以實(shí)現(xiàn)微量DNA多基因位點(diǎn)分析和重復(fù)檢測(cè)。具有快速、高效、準(zhǔn)確性高的特點(diǎn)。

3.7高通量測(cè)序

高通量測(cè)序又稱新一代測(cè)序技術(shù)(nextgenerationsequencing,NGS)?？稍跀?shù)百萬個(gè)位點(diǎn)上同時(shí)進(jìn)行閱讀測(cè)序，定量，能有效監(jiān)測(cè)差異性中等或較小的基因，敏感度和特異度高。

3.8單細(xì)胞基因組測(cè)序

單細(xì)胞基因組測(cè)序可以發(fā)現(xiàn)更微小的染色體缺失和重復(fù)，并且可以一次檢驗(yàn)更多標(biāo)本。能夠同時(shí)進(jìn)行染色體異常、單基因疾病、線粒體異常的診斷。具有成本低、速度快的優(yōu)點(diǎn)?；蚪M測(cè)序的深度影響結(jié)果，如果測(cè)序深，將導(dǎo)致信息量大，胚胎篩選困難，如果測(cè)序淺，則可能造成漏診。如今，全面染色體篩查(comprehensivechromosomescreening,CCS)也運(yùn)用于臨床。CCS可以運(yùn)用多種基因檢測(cè)方法(CGH、aCGH、SNP、qPCR、NGS)，在胚胎不同時(shí)期(極體、卵裂期和囊胚期)分析所有染色體成分，提高種植率[15-16]。Karyomapping是改良的SNP檢測(cè)技術(shù)，主要用于單基因病，通過對(duì)比父母和家庭成員的染色體片段，篩選出不攜帶致病基因的胚胎進(jìn)行移植，但是難以檢測(cè)新發(fā)突變。

4安全性

多篇文獻(xiàn)報(bào)道IVF出生的孩子社會(huì)心理發(fā)展與自然妊娠孩子沒有差異[17-19]。PGD涉及單精子注射及胚胎活檢的侵入性操作，并且進(jìn)行PGD助孕的夫妻可能自身患有某些遺傳性疾病、家庭成員死亡，或者經(jīng)歷了多次流產(chǎn)，這些壓力和情緒都可能影響PGD出生的孩子心理健康。

據(jù)統(tǒng)計(jì)，PGD妊娠后剖宮產(chǎn)率高，早產(chǎn)率高，低出生體重兒多，但PGD孩子認(rèn)知能力與自然妊娠孩子相比無差異[20]。一項(xiàng)前瞻性病例對(duì)照研究提出PGD出生的孩子在心理發(fā)展上與自然妊娠出生的孩子沒有區(qū)別[21]，但仍需要大樣本長(zhǎng)期隨訪證實(shí)PGD的安全性。

5局限性

PGD/PGS活檢屬于有創(chuàng)操作，對(duì)胚胎有一定程度的損傷。多數(shù)中心采用卵裂期活檢，卵裂期胚胎染色體異常和嵌合發(fā)生率高，活檢細(xì)胞能否能代表胎兒發(fā)育尚不十分明確。PGD/PGS可能需要冷凍胚胎，反復(fù)凍融胚胎可能降低胚胎存活率。PGS僅能對(duì)胚胎進(jìn)行整倍體篩查，但是不能改善胚胎質(zhì)量或者增加可用胚胎數(shù)量。PGD/PGS可能導(dǎo)致IVF無可移植胚胎，并且費(fèi)用昂貴，不能檢測(cè)所有遺傳缺陷，可能導(dǎo)致結(jié)局不良。PGD/PGS妊娠后，仍需產(chǎn)前診斷。很多疾病病因不清或是由多基因共同導(dǎo)致的，尤其是新發(fā)突變，這是PGS的盲區(qū)。目前對(duì)PGS安全性的評(píng)估需要多中心、大樣本隨訪。

當(dāng)一項(xiàng)技術(shù)應(yīng)用于臨床時(shí)，必須有科學(xué)證據(jù)證明對(duì)患者有益。但是尚沒有足夠證據(jù)表明PGS可以提高IVF活產(chǎn)率?？梢悦鞔_的是，PGS可以降低流產(chǎn)風(fēng)險(xiǎn)，但是活產(chǎn)率、備孕時(shí)間與自然妊娠沒有顯著差異[22]。胚胎嵌合的可糾正性，遺傳學(xué)檢測(cè)導(dǎo)致正常胚胎浪費(fèi)，較高的費(fèi)用使PGS的應(yīng)用尚未完全推廣。對(duì)于IVF預(yù)后差的患者，PGS檢測(cè)非整倍體不能增加甚至?xí)档统掷m(xù)妊娠率和活產(chǎn)率。2004年以來，有11個(gè)針對(duì)高齡女性的FISH-PGS-RCT，提示高齡女性不能從中受益。因此，在進(jìn)行PGD前，應(yīng)對(duì)患者進(jìn)行遺傳咨詢，充分告知利弊。隨著PGD/PGS廣泛應(yīng)用于臨床，如何提高其活產(chǎn)率、降低誤診率、減少費(fèi)用、檢測(cè)更少量的細(xì)胞成為將來優(yōu)生優(yōu)育的發(fā)展方向。隨著囊胚活檢的推廣和新的檢測(cè)技術(shù)的應(yīng)用，PGS的應(yīng)用價(jià)值需要進(jìn)一步臨床研究證實(shí)。

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[專業(yè)責(zé)任編輯：王興玲]

Research progression on preimplantation genetic diagnosis and screening

LIU Xi-tong, TIAN Li, SHI Juan-zi

(Northwest Women’s and Children’s Hospital, Shaanxi Xi’an 710000, China)

2015-12-26

劉茜桐(1989-)，女，住院醫(yī)師，碩士，主要從事輔助生殖診治工作。

師娟子，主任醫(yī)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.01.042

R715.5

A

1673-5293(2016)01-0123-04