尹玲鳳，丁虹娟

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院產(chǎn)科，江蘇 南京 210004)

【圍產(chǎn)醫(yī)學(xué)研究】

早產(chǎn)相關(guān)因素的研究進(jìn)展

尹玲鳳，丁虹娟

(南京醫(yī)科大學(xué)附屬南京婦幼保健院產(chǎn)科，江蘇 南京 210004)

早產(chǎn)是當(dāng)今世界導(dǎo)致新生兒死亡率、發(fā)病率及遠(yuǎn)期并發(fā)癥增加的主要原因，其具體影響因素目前尚未研究透徹。目前國內(nèi)外對于早產(chǎn)影響因素的研究頗多，且諸多因素已被證實(shí)與早產(chǎn)有明顯相關(guān)性，例如胎膜早破、多胎妊娠及胎盤因素。而產(chǎn)婦的個人因素、蛋白、多肽及基因等一直是早產(chǎn)相關(guān)因素研究的熱點(diǎn)，該文就當(dāng)前國內(nèi)外關(guān)于早產(chǎn)相關(guān)因素的研究進(jìn)行歸納總結(jié)。

早產(chǎn)；個人因素；蛋白質(zhì)；基因

早產(chǎn)(Preterm Birth)指妊娠滿28周至不足37周(196-258日)間分娩者，主要臨床表現(xiàn)是子宮收縮，最初為不規(guī)則宮縮，常伴有少許陰道流血或血性分泌物，以后可發(fā)展為規(guī)則宮縮，其過程與足月臨產(chǎn)相似，胎膜早破較足月臨產(chǎn)多。根據(jù)全球衛(wèi)生組織統(tǒng)計，每年有超過數(shù)千萬的早產(chǎn)兒，而其中超過10%的早產(chǎn)兒會死亡。國內(nèi)早產(chǎn)占分娩總數(shù)的5%～15%，且1歲以內(nèi)死亡的嬰兒約2/3為早產(chǎn)兒。早產(chǎn)是導(dǎo)致新生兒死亡率、發(fā)病率及遠(yuǎn)期并發(fā)癥明顯增加的主要原因[1-3]。目前我們可以通過陰道超聲檢查、胎兒纖維連接蛋白檢測等手段來預(yù)測早產(chǎn)的發(fā)生，但引起早產(chǎn)的具體因素目前仍未研究清楚，若能清楚了解引起早產(chǎn)的相關(guān)因素，提早對其進(jìn)行干預(yù)、處理，將降低早產(chǎn)的發(fā)生率?，F(xiàn)對于目前國內(nèi)外引起早產(chǎn)的相關(guān)因素研究進(jìn)展綜述如下。

1 孕婦的個人因素

1.1 年齡

研究發(fā)現(xiàn)孕婦的年齡和早產(chǎn)的發(fā)生相關(guān)。Brits等[4]人通過研究指出，年齡在18歲以下及年齡在35歲以上將會增加早產(chǎn)的風(fēng)險。

1.2 多胎妊娠

多胎妊娠對于早產(chǎn)是一個非常重要的高危因素，研究發(fā)現(xiàn)57.4%的多胎妊娠發(fā)生早產(chǎn)，并且通過數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn)多胎的早產(chǎn)發(fā)生率較之于單胎高達(dá)幾乎10倍之多[5]。

1.3 體重指數(shù)

研究發(fā)現(xiàn)孕婦體重指數(shù)(body mass index，BMI)<19kg/m2或>35 kg/m2將會增加早產(chǎn)的風(fēng)險,其OR值分別為1.315和1.109[5]。進(jìn)而表明超低或超高孕婦體重指數(shù)均可增加早產(chǎn)的危險性。

1.4 孕期負(fù)性事件

Zhang 等[6]在其研究中發(fā)現(xiàn)孕期負(fù)性生活事件與早產(chǎn)有關(guān)。負(fù)性生活事件主要是個人經(jīng)歷，例如離異、家庭成員的死亡、生病或者受傷。這些生活事件使人們經(jīng)受壓力，進(jìn)而影響到自身的內(nèi)穩(wěn)態(tài)，增加早產(chǎn)的風(fēng)險性，其OR值為5.535。

1.5 牙周炎

流行病學(xué)研究提示了牙周炎與早產(chǎn)之間存在相關(guān)關(guān)系，但其具體的相關(guān)機(jī)制目前并不清楚。Ao 等[7]通過建立慢性牙周炎的小鼠模型來探索早產(chǎn)與牙周炎的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)感染牙齦卟啉單胞菌后顯著增加了循環(huán)中TNF-α、IL-17、IL-6和IL-1β的含量以及胎盤組織中中性粒細(xì)胞及巨噬細(xì)胞的數(shù)目，并且通過降低內(nèi)皮細(xì)胞CD-30的含量、增加8OHdG的表達(dá)(DNA氧化損傷的標(biāo)志)以及半胱天冬酶-3的裂解(細(xì)胞凋亡的標(biāo)志)進(jìn)一步對胎盤組織造成損害，進(jìn)而引發(fā)早產(chǎn)。

1.6 宮頸粘液性質(zhì)

宮頸粘液是由杯狀細(xì)胞分泌而來，在孕期形成一個致密結(jié)構(gòu)，稱之為宮頸粘液栓。Critchfield等[8]通過拉伸及剪切流變學(xué)方法檢測孕婦宮頸粘液，發(fā)現(xiàn)透明性高、伸張性好、滲透性強(qiáng)的宮頸粘液使孕婦處于早產(chǎn)的高風(fēng)險中。同時宮頸粘液的滲透性對于臨床預(yù)測早產(chǎn)意義更大，因?yàn)闈B透性的增加將允許更多的外界微粒，例如細(xì)菌、病毒，通過子宮粘液栓引起宮腔感染進(jìn)而導(dǎo)致早產(chǎn)。

2 蛋白、多肽類

2.1 促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素

國內(nèi)外多項(xiàng)研究表明，早產(chǎn)與足月臨產(chǎn)孕婦的胎盤、胎膜中均能檢測到促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素(corticotropin releasing hormone，CRH)的mRNA，并且在臍靜脈及母體外周血中均可檢測到CRH。2015年徐曼飛等人在對先兆早產(chǎn)的研究中發(fā)現(xiàn)，雙胎妊娠產(chǎn)婦的CRH濃度明顯高于單胎妊娠者，而胎膜早破者CRH濃度顯著低于非胎膜早破者。前者對比結(jié)論與目前多胎妊娠增加早產(chǎn)概率這一結(jié)論相符合；但是后者與常規(guī)認(rèn)知不符，一般認(rèn)為胎膜早破者因胎先露部壓迫子宮下段及宮頸，將發(fā)射性引起子宮收縮，按此推論，CRH濃度應(yīng)該較非胎膜早破者高，但在此研究中結(jié)果恰與之相反，可能胎膜早破引起的早產(chǎn)的機(jī)制與CRH引起早產(chǎn)機(jī)制不同，呈負(fù)相關(guān)關(guān)系。故而表明CHR與早產(chǎn)相關(guān)，但其具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步深入研究。

2.2 白細(xì)胞介素-6和C-反應(yīng)蛋白

目前有多項(xiàng)研究顯示IL-6(interleukin-6，IL-6)、C-反應(yīng)蛋白(CRP)與早產(chǎn)相關(guān)。Najat等[9]在對子宮收縮過早的孕婦血清CRP測量研究中發(fā)現(xiàn)，這些處于早產(chǎn)危險中的孕婦血清CRP出現(xiàn)反常的高濃度，但并沒有明顯的臨床感染跡象，不過不能排除存在亞臨床子宮內(nèi)感染的可能，而這種可能將導(dǎo)致更多的炎癥因子產(chǎn)生造成隨后的早產(chǎn)。同時發(fā)現(xiàn)，當(dāng)孕婦血清 CRP>1mg/L時將被認(rèn)為處于早產(chǎn)的高風(fēng)險之中。

2.3 白細(xì)胞介素-1β

研究還發(fā)現(xiàn)，白細(xì)胞介素-1β(interleukin-1β，IL-1β)表達(dá)的增加將提高早產(chǎn)的風(fēng)險性。Brickle等[10]在對IL-1β的研究中發(fā)現(xiàn)IL-1β與自我吞噬相關(guān)，研究結(jié)果表明早產(chǎn)孕婦的自我吞噬能力減弱，并進(jìn)一步激活炎癥反應(yīng)促進(jìn)IL-1β的分泌。而用自噬抑制劑則可以使IL-1β的分泌增加，由此可以推斷自噬激活劑或許是未來治療炎癥所誘發(fā)早產(chǎn)的有效手段。

2.4 血清絲氨酸蛋白酶抑制劑

通過對自發(fā)性早產(chǎn)孕婦的病例進(jìn)行對照研究發(fā)現(xiàn)，早產(chǎn)孕婦的血清血清絲氨酸蛋白酶抑制劑(serum serpin)B7處于高水平狀態(tài)。運(yùn)用蛋白質(zhì)印跡技術(shù)表明serpin B7是由胎盤及胎膜組織分泌，更進(jìn)一步提示了serpin B7與早產(chǎn)存在關(guān)系[11]。

2.5 血管內(nèi)皮生長因子

Hong等[12]通過分析孕16～20周孕婦的羊水標(biāo)本，發(fā)現(xiàn)早產(chǎn)組在孕中期羊水中血管內(nèi)皮生長因子(vascular endothelial growth factor，VEGF)水平明顯高于對照組，且結(jié)合其他病例分析發(fā)現(xiàn)，高水平的VEGF可以作為早產(chǎn)的預(yù)測指標(biāo)。

3 基因

個體、家庭、族群發(fā)生的復(fù)發(fā)性自發(fā)性早產(chǎn)現(xiàn)象，間接提示了早產(chǎn)存在一個遺傳易感性，其發(fā)生與基因(genes)存在相關(guān)關(guān)系。

3.1 胰島素基因

Esplin等[13]通過對具有早產(chǎn)史及早產(chǎn)家族史的孕婦基因進(jìn)行分析后發(fā)現(xiàn)，胰島素(insulin，INS)基因中存在一個由34個單核苷酸組成的基因組，此基因組與對照組相比存在明顯不同，從而提示與早產(chǎn)相關(guān)。

3.2 血清硒蛋白基因

Wang等[14]發(fā)現(xiàn)，硒蛋白S(serum selenoprotein，SEPS1)上的G-105A啟動子多態(tài)性能增加自發(fā)性早產(chǎn)的風(fēng)險性。在早產(chǎn)中，攜帶有SEPS1 G-105A基因多態(tài)性的孕婦過度表達(dá)此基因，這也就暗示著SEPS1 G-105A基因?qū)τ谧园l(fā)性早產(chǎn)是一個危險因素。且多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)G-105A多態(tài)性與極早期及中期早產(chǎn)有顯著的關(guān)系，而對早期早產(chǎn)僅僅有一處于臨界的關(guān)系，因此認(rèn)為SEPS1 G-105A多態(tài)性和自發(fā)性早產(chǎn)之間的關(guān)系基于孕周不同而存在不同程度的相關(guān)性。

3.3 鹽皮質(zhì)激素受體基因

Christiaens等[15]在對鹽皮質(zhì)激素受體基因研究過程中發(fā)現(xiàn)，rs17484063和rs2883929單核苷酸多態(tài)性，這兩者均位于編碼鹽皮質(zhì)激素受體的NR3C2基因上，都與降低自發(fā)性早產(chǎn)風(fēng)險存在明顯的相關(guān)關(guān)系。這種相關(guān)關(guān)系獨(dú)立于已知的早產(chǎn)風(fēng)險例如產(chǎn)婦年齡、吸煙情況、飲酒、教育程度及流產(chǎn)次數(shù)。對于存在雜合rs17484063和rs2883929單核苷酸多態(tài)性的孕婦，自發(fā)性早產(chǎn)的危險性將降低一半；如果孕婦的此種基因是純合的并且沒有其他已知的風(fēng)險基因，那么早產(chǎn)風(fēng)險將進(jìn)一步減半。

3.4 單核細(xì)胞趨化蛋白-1基因

單核細(xì)胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)對于自發(fā)性早產(chǎn)的發(fā)生來說是一個很重要的趨化因子。Wang等[16]研究發(fā)現(xiàn)，MCP-1 G-2518A基因多態(tài)性與自發(fā)性早產(chǎn)沒有相關(guān)聯(lián)系，但是2518AA基因型顯著增加了早期及極早期自發(fā)性早產(chǎn)的敏感性。與對照組比較發(fā)現(xiàn)，攜帶有2518AA基因型的孕婦過度表達(dá)此基因，暗示著2518AA基因型對于自發(fā)性早產(chǎn)來說是一個危險因素，而擁有此基因型的個體可能終生過度表達(dá)MCP-1，故而其具有更高的早產(chǎn)風(fēng)險。

綜上可以看出，目前已發(fā)現(xiàn)了大量與早產(chǎn)有關(guān)的因素，盡管很多機(jī)制還不明確，但是它們對于早產(chǎn)的發(fā)生起著舉足輕重的作用。若對存有早產(chǎn)高危因素的孕婦早期進(jìn)行預(yù)防及干預(yù)，則可以減少甚至避免早產(chǎn)的發(fā)生，這將有助于降低早產(chǎn)兒發(fā)生率，改善早產(chǎn)兒的預(yù)后?；蛟S這些早產(chǎn)的相關(guān)因素在未來早產(chǎn)的預(yù)防及治療中可以開辟廣闊的前景。

[1]Blencowe H, Cousens S, Oestergaard M Z,etal. National, regional, and worldwide estimates of preterm birth rates in the year 2010 with time trends since 1990 for selected countries: a systematic analysis and implications[J]. Lancet, 2012, 379(9832):2162-2172.

[2]Lawn J E,Kerber K,Enweronu-Laryea C,etal. 3.6 million neonatal deaths-what is progressing and what is not?[J]. Semin Perinatol,2010,34(6):371-386.

[3]Mwaniki M K,Atieno M,Lawn J E,etal. Long-term neurodevelopmental outcomes after intrauterine and neonatal insults: a systematic review[J].Lancet,2012, 379(9814):445-452.

[4]Brits H,Adriaanse M,Rall D M,etal.Causes of prematurity in the Bloemfontein Academic Complex[J].S Afr Fam Pract,2015,57(3):223-226.

[5]Weichert A, Weichert T M, Bergmann R L,etal. Factors for Preterm Births in Germany - An Analysis of Representative German Data (KiGGS) [J]. Geburtshilfe Frauenheilkd, 2015, 75(8):819-826.

[6]Zhang Y P, Liu X H, Gao S H,etal. Risk factors for preterm birth in five Maternal and Child Health hospitals in Beijing [J]. PLoS One, 2012, 7(12):e52780.

[7]Ao M, Miyauchi M, Furusho H,etal. Dental Infection of Porphyromonas gingivalis Induces Preterm Birth in Mice[J]. PLoS One, 2015, 10(8): e137249.

[8]Critchfield A S,Yao G,Jaishankar A,etal.Cervical mucus properties stratify risk for preterm birth[J].PLoS One,2013,8(8): e69528.

[9]Najat Nakishbandy B M, Barawi S A.Level of C-reactive protein as an indicator for prognosis of premature uterine contractions[J].J Prenat Med,2014 ,8(1-2):25-30.

[10]Brickle A,Tran H T,Lim R,etal.Autophagy, which is decreased in labouring fetal membranes, regulates IL-1β production via the inflammasome[J].Placenta,2015, 36(12):1393-1404.

[11]Parry S,Zhang H,Biggio J,etal.Maternal serum serpin B7 is associated with early spontaneous preterm birth[J]. Am J Obstet Gynecol, 2014, 211(6):678.e1-678.e12.

[12]Hong S N, Joo B S, Chun S,etal. Prediction of preterm delivery using levels of vascular endothelial growth factor and leptin in amniotic fluid from the second trimester[J]. Arch Gynecol Obstet, 2015, 291(2):265-271.

[13]Esplin M S,Manuck T A,Varner M W,etal.Cluster analysis of spontaneous preterm birth phenotypes identifies potential associations among preterm birth mechanisms[J].Am J Obstet Gynecol, 2015, 213(3):429.e1-429.e9.

[14]Wang Y, Yang X, Zheng Y,etal.The SEPS1 G-105A polymorphism is associated with risk of spontaneous preterm birth in a Chinese population[J].PLoS One,2013,8(6):e65657.

[15]Christiaens I,Ang Q W,Gordon L N,etal.Two novel genetic variants in the mineralocorticoid receptor gene associated with spontaneous preterm birth[J]. BMC Med Genet, 2015, 16:59.

[16]Wang Y, Zhang X A, Yang X,etal. A MCP-1 promoter polymorphism at G-2518A is associated with spontaneous preterm birth [J]. Mol Genet Genomics, 2015, 290(1):289-296.

[專業(yè)責(zé)任編輯：于學(xué)文]

Research process in correlative factors of preterm birth

YIN Ling-feng, DING Hong-juan

(DepartmentofObstetrics,NanjingMaternityandChildHealthCareHospitalAffiliatedtoNanjingMedicalUniversity,JiangsuNanjing210004,China)

Preterm birth remains the leading cause of neonatal mortality, morbidity and increasing long-term complications, but the concrete influence has not been realized. Today at home and abroad there are many researches on the influencing factors of preterm birth and some factors have been proven to be correlated with preterm birth, such as premature rupture of membrane, multiple pregnancy and placenta factors. The maternal personal factors, proteins, peptides and genes, and so on have been the focuses of the study on preterm birth related factors. This paper reviewed and summarized the current studies on preterm birth related factors.

preterm birth; personal factors; protein; gene

2016-02-10

尹玲鳳(1990-)，女，碩士在讀，主要從事早產(chǎn)臨床及基礎(chǔ)的研究。

丁虹娟，主任醫(yī)師，副教授，碩士生導(dǎo)師。

10.3969/j.issn.1673-5293.2016.06.038

R714.21

A

1673-5293(2016)06-0781-03