葉平，王曉娜

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從百年膽固醇學(xué)說(shuō)到新型降脂藥物

葉平，王曉娜

摘要膽固醇學(xué)說(shuō)經(jīng)歷了百余年。近期的孟德?tīng)栠z傳學(xué)研究和降脂治療臨床試驗(yàn)結(jié)果再一次論證了膽固醇學(xué)說(shuō)以及防治動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾病“降低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）是硬道理”的理念。因此，在他汀類(lèi)藥物基礎(chǔ)上聯(lián)合膽固醇吸收抑制劑依折麥布為L(zhǎng)DL-C未能達(dá)標(biāo)的心血管高?；颊咛峁┝税踩行У闹委熯x擇。新型降LDL-C藥物前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑取得重大進(jìn)展，Praluent（alirocumab）和Repatha（evolocumab）先后獲得美國(guó)及歐盟批準(zhǔn)，用于家族性高膽固醇血癥、LDL-C未達(dá)標(biāo)患者、不能耐受他汀類(lèi)藥物的心血管病高?；颊摺２贿^(guò)，這類(lèi)藥物要進(jìn)入指南、改變臨床實(shí)踐還需要等待ODYSSEY OUTCOMES、SPIRE-1、SPIRE-2、FOURIER等研究結(jié)果公布。

關(guān)鍵詞評(píng)論；膽固醇；降血脂藥；前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的形成有多種學(xué)說(shuō)，其中最具說(shuō)服力的是膽固醇學(xué)說(shuō)，至今已經(jīng)歷一個(gè)多世紀(jì)。病理學(xué)家最早對(duì)冠心病患者進(jìn)行病理學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，血管壁動(dòng)脈粥樣斑塊內(nèi)有大量膽固醇沉積，其后的研究以高膽固醇飲食誘發(fā)動(dòng)物動(dòng)脈粥樣硬化病變的形成，從病理生理學(xué)角度揭示血膽固醇水平升高可促發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化形成，膽固醇代謝失常是動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)生的關(guān)鍵因素。

自20世紀(jì)60年代的一系列流行病學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，冠心病的發(fā)病率及死亡率隨血膽固醇水平升高而增加。1973年多危險(xiǎn)因素干預(yù)試驗(yàn)（MRFIT）、美國(guó)弗萊明漢心臟研究（FHS）均證實(shí)，冠心病死亡風(fēng)險(xiǎn)隨血漿總膽固醇水平增高而進(jìn)行性增加。同樣，降低血漿膽固醇水平被證實(shí)可降低冠心病事件風(fēng)險(xiǎn)。20世紀(jì)60年代開(kāi)始的一系列干預(yù)膽固醇的臨床試驗(yàn)相繼發(fā)現(xiàn)，控制飲食降低膽固醇可以減少冠心病發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。早期研究顯示，貝特類(lèi)、膽酸螯合劑等降脂藥物治療可降低膽固醇水平，使冠心病事件發(fā)生率下降，但非心血管疾病死亡率卻有所增加，由降脂藥物所致的不良事件可能在很大程度上抵消了降低膽固醇的益處。

他汀類(lèi)藥物（他?。┑膯?wèn)世及大量臨床研究將膽固醇學(xué)說(shuō)帶入了全新時(shí)代。 1994年公布第一項(xiàng)他汀降脂臨床試驗(yàn)“斯堪的納維亞辛伐他汀存活試驗(yàn)”（4S研究），有力論證了辛伐他汀對(duì)于冠心病二級(jí)預(yù)防的重要意義[1]。隨后20年間相繼完成的一系列他汀降膽固醇試驗(yàn)（如WOSCOPS、CARE、LIPID、PROVEIT、JUPITER等）進(jìn)一步證實(shí)，他汀明顯降低總膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平，顯著降低冠心病發(fā)病率、心血管病死亡率和全因死亡率，奠定了他汀類(lèi)藥物在心血管病防治中的基石地位。繼之，ASTEROID、SATURN等研究進(jìn)一步證實(shí)他汀可阻斷或逆轉(zhuǎn)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展，為他汀減少臨床不良心血管事件提供了新的認(rèn)識(shí)。2010年CTT的他汀薈萃分析顯示，他汀促使LDL-C每降低1 mmol/L，主要血管事件發(fā)生率降低約20%。這些大型臨床研究不僅為他汀的臨床應(yīng)用提供了可靠依據(jù)，同時(shí)也有力論證了積極有效降低膽固醇在心血管疾病防治中的重要性。

最新遺傳學(xué)研究為經(jīng)典膽固醇學(xué)說(shuō)增添新證據(jù)。2012年Ference等[2]針對(duì)與膽固醇代謝相關(guān)的6個(gè)基因的9個(gè)單核苷酸多態(tài)性研究發(fā)現(xiàn)，基因多態(tài)性導(dǎo)致LDL-C每降低1 mmol/L，冠心病風(fēng)險(xiǎn)即可降低50%～60%；LDL-C每降低2 mmol/L可進(jìn)一步降低冠心病風(fēng)險(xiǎn)達(dá)80%。2015年孟德?tīng)柣蜻z傳研究進(jìn)一步入選108 376例受試者，發(fā)現(xiàn)無(wú)論是由HMGCR基因變異、NPC1L1基因變異或者二者合力導(dǎo)致LDL-C水平降低與冠心病風(fēng)險(xiǎn)下降一致，即不同基因變異導(dǎo)致的LDL-C每降低0.26 mmol/L，冠心病風(fēng)險(xiǎn)降低呈對(duì)數(shù)線性關(guān)系[3]。以上針對(duì)降膽固醇藥物干預(yù)靶點(diǎn)的基因?qū)W研究使膽固醇理論的真實(shí)性進(jìn)一步得到驗(yàn)證，說(shuō)明遺傳性低LDL-C或藥物干預(yù)降低LDL-C水平均可減少心血管病風(fēng)險(xiǎn)。

歷經(jīng)100余年的不斷探索，膽固醇學(xué)說(shuō)已經(jīng)深入人心。目前各國(guó)血脂指南均將降低致動(dòng)脈粥樣硬化性膽固醇作為動(dòng)脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）防治的首要目標(biāo)。他汀是目前抗擊ASCVD的基石藥物，并且對(duì)ASCVD等高?；驑O高?；颊叩慕抵委熜枰獜?qiáng)化，LDL-C目標(biāo)值趨于更低。

然而，他汀降低膽固醇也遭遇瓶頸。血脂異常國(guó)際研究（DYSIS研究）中國(guó)數(shù)據(jù)顯示，我國(guó)高危和極高?；颊週DL-C達(dá)標(biāo)率仍處于較低水平，分別僅為54.8%和39.7%。單純依賴(lài)他汀劑量加倍降膽固醇的療效僅能增加約6%，而且伴隨他汀劑量增加，肝酶、肌病或橫紋肌溶解相關(guān)不良反應(yīng)相應(yīng)增多。面對(duì)心血管高危及極高危患者“LDL-C水平低些更好”的理念以及我國(guó)降脂治療的現(xiàn)狀，需要重新考慮如何強(qiáng)化降脂，聯(lián)合作用機(jī)制不同的降脂藥物將成為提高LDL-C達(dá)標(biāo)率、保證更安全的合理方案選擇。

1　他汀類(lèi)藥物聯(lián)合依折麥布

依折麥布作為膽固醇吸收抑制劑可使小腸吸收膽固醇量降低50%以上。與安慰劑相比，單獨(dú)應(yīng)用依折麥布可使LDL-C降低17%～23%。依折麥布與他汀合用可優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，進(jìn)一步降低LDL-C，克服他汀劑量翻倍而LDL-C降幅僅為6%的限制。2014年公布的IMPROVE-IT試驗(yàn)是降脂治療的又一里程碑式研究[4]。該研究入選急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者，結(jié)果顯示，辛伐他汀/依折麥布組較辛伐他汀組平均LDL-C水平進(jìn)一步降低23%，主要終點(diǎn)事件發(fā)生率降低6.4%；兩組間不良事件發(fā)生率無(wú)顯著差異。2015年公布的PRECISE-IVUS研究以急性冠狀動(dòng)脈綜合征或穩(wěn)定性冠心病患者為對(duì)象，發(fā)現(xiàn)聯(lián)合他汀與依折麥布可以更顯著地降低LDL-C水平、提高LDL-C達(dá)標(biāo)率，并且可以更有效地逆轉(zhuǎn)冠狀動(dòng)脈斑塊[5]。

IMPROVE-IT研究結(jié)果的意義在于：（1）為百年膽固醇學(xué)說(shuō)和“降LDL-C是硬道理”的理念提供了更為確鑿的臨床研究證據(jù)；（2）為不能耐受大劑量高強(qiáng)度他汀治療者提供了安全、有效的替代方案；（3）再次驗(yàn)證了“LDL-C更低一些更好”，也為臨床降脂治療提供了新的思路。

基于現(xiàn)有研究，結(jié)合我國(guó)人群對(duì)于高強(qiáng)度他汀治療的耐受性較差以及藥物經(jīng)濟(jì)學(xué)的考慮，中等強(qiáng)度他汀適合于我國(guó)絕大多數(shù)血脂代謝異?；颊逜SCVD的一級(jí)和二級(jí)預(yù)防。經(jīng)合理飲食控制和中等劑量他汀治療后LDL-C水平仍不能達(dá)標(biāo)者，聯(lián)合他汀與依折麥布是更為合理的選擇。

2　新型降脂藥前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9抑制劑的現(xiàn)狀

開(kāi)發(fā)作用新靶點(diǎn)的新型降脂藥物，在他汀基礎(chǔ)上提高對(duì)重度高膽固醇血癥患者的降脂療效是全球的研發(fā)熱點(diǎn)。前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）是由肝臟合成的蛋白酶。該酶經(jīng)分子內(nèi)自身催化切開(kāi)后分泌入血，與肝細(xì)胞表面低密度脂蛋白受體（LDLR）結(jié)合，促進(jìn)LDLR降解，致使LDL-C水平升高。因此，阻斷PCSK9與LDLR結(jié)合已成為高膽固醇血癥新的治療靶點(diǎn)。大量的基礎(chǔ)研究和臨床試驗(yàn)結(jié)果表明，外源性干預(yù)措施抑制PCSK9活性后，可加速血漿 LDL清除，從而產(chǎn)生良好的降脂效果。目前進(jìn)入臨床試驗(yàn)并已獲得臨床降脂療效的主要是PCSK9單克隆抗體，其中三種藥物——evorocumab、alirocumab和bococicumab的臨床試驗(yàn)為人型單克隆抗體的安全性、有效性提供了有效信息。

Alirocumab已公布的所有臨床試驗(yàn)結(jié)果都表現(xiàn)出良好的降低LDL-C的作用，為難治性、家族性高膽固醇血癥的治療和未來(lái)的臨床推廣應(yīng)用打下了良好的基礎(chǔ)。Ⅲ期臨床試驗(yàn)ODYSSEY系列研究包含12個(gè)研究項(xiàng)目，目標(biāo)人群涵蓋雜合家族性高膽固醇血癥患者（ODYSSEY MONO，ODYSSEY FH Ⅰ和Ⅱ, ODYSSEY HIGH FH，ODYSSEY COMBO Ⅰ和Ⅱ）、不耐受他汀患者（ODYSSEY ALTERNATIVE）、接受他汀/其他降脂藥物治療或未接受他汀治療而基線LDL-C水平很高的心血管高危患者（ODYSSEY CHOICE Ⅰ和Ⅱ，ODYSSEY OPTIONS Ⅰ和Ⅱ），所有研究均達(dá)到了主要療效終點(diǎn)。ODYSSEY LONG TERM試驗(yàn)是關(guān)于PCSK9抑制劑的較長(zhǎng)期臨床試驗(yàn)， 2 341例心血管病高危者在給予最大耐受劑量他汀和（或）其他降脂藥物治療基礎(chǔ)上按2:1比例隨機(jī)分配到alirocumab組（150 mg/2周）和安慰劑組[6]。平均52周隨訪期中，alirocumab與安慰劑相比，能顯著降低LDL-C達(dá)61%，減少54%的首發(fā)主要不良心血管事件，兩組治療過(guò)程中不良反應(yīng)發(fā)生率相當(dāng)。

Evolocumab是一種可與人體PCSK9特異性結(jié)合的人型單克隆免疫球蛋白G（IgG）2抗體。2014年美國(guó)心臟病學(xué)院公布的4項(xiàng)evolocumab擴(kuò)大受試者樣本數(shù)量Ⅲ期臨床試驗(yàn)（LAPLACE-2、RUTHERFORD-2、MENDEL和GAUSS-2）結(jié)果一致顯示，皮下注射evolocumab單用或與他汀合用在高危高膽固醇血癥患者或他汀不耐受患者中可顯著降低LDL-C水平，提高LDL-C<1.8 mmol/L的達(dá)標(biāo)率，并可顯著降低載脂蛋白B和脂蛋白(a)水平。2015年剛公布的OSLER-1和OSLER-2研究共納入4 465例患者，按2:1比例隨機(jī)接受標(biāo)準(zhǔn)降脂治療或標(biāo)準(zhǔn)降脂治療聯(lián)合皮下注射evolocumab （OSLER為1：140 mg/2周；OSLER為2：420 mg/月），結(jié)果發(fā)現(xiàn)，evolocumab治療組LDL-C下降顯著（61%），且1年心血管事件發(fā)生率明顯低于標(biāo)準(zhǔn)治療組（0.95% vs 2.18%），表明在標(biāo)準(zhǔn)降脂治療基礎(chǔ)上evolocumab能夠進(jìn)一步顯著降低LDL-C水平和心血管事件風(fēng)險(xiǎn)[7]。

Bococizumab的Ⅲ期臨床試驗(yàn)結(jié)果目前尚未公布。Bococizumab Ⅱb期 臨床試驗(yàn)[8]結(jié)果于2015年5月1日在《美國(guó)心臟病雜志》發(fā)表，受試對(duì)象為接受他汀治療后血漿LDL-C水平仍≥2.07 mmol/L的患者，所有劑量都達(dá)到主要終點(diǎn)，其中接受皮下注射bococizumab 150 mg/2周和300 mg/月患者的血漿LDL-C下降幅度最大，分別降至1.38 mmol/L和1.16 mmol/L。

目前仍有4項(xiàng)大型Ⅲ期臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行。ODYSSEY OUTCOMES研究納入18 000例急性冠狀動(dòng)脈綜合征患者,隨機(jī)分為理想藥物治療組和理想藥物+ alirocumab治療組，全部結(jié)果將于2018年公布。FOURIER研究旨在探討evolocumab進(jìn)一步降低LDL-C水平和心腦血管事件的長(zhǎng)期療效，計(jì)劃在全球48個(gè)國(guó)家入選22 500例高危心腦血管疾病患者，其中中國(guó)計(jì)劃入選4 000例，隨訪約4年。SPIRE-1和SPIRE-2研究是bococizumab Ⅲ期臨床試驗(yàn)，于2013年10月展開(kāi)，旨在探討應(yīng)用bococizumab治療將患者血漿LDL-C降至推薦目標(biāo)值以下是否能進(jìn)一步減少心血管事件發(fā)生。

2015年7月24 日，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn) Praluent（alirocumab）注射液[9]，這是在美國(guó)獲批的首個(gè)PCSK9抑制劑類(lèi)降膽固醇治療藥物。2015年8月27日，F(xiàn)DA批準(zhǔn)第二個(gè)PCSK9抑制劑Repatha （evolocumab）作為降膽固醇治療藥物[10]。不過(guò)，Repatha和Praluent在美國(guó)的適用人群相對(duì)較小，F(xiàn)DA只批準(zhǔn)其用于治療最大劑量他汀治療療效不滿(mǎn)意患者，即雜合子家族性高膽固醇血癥及ASCVD成人患者。而歐盟則支持Repatha用于對(duì)他汀/他汀聯(lián)合其他降脂藥物而LDL-C無(wú)法達(dá)標(biāo)、不耐受他汀、有他汀禁忌證的原發(fā)性高膽固醇血癥（雜合子家族性和非家族性）及混合型血脂代謝異常成人患者[11]。

PCSK9抑制劑被認(rèn)為是繼他汀后的新一代降脂藥物，我們未來(lái)需要重點(diǎn)研究PCSK9抑制劑長(zhǎng)期治療顯著降低LDL-C水平的療效及安全性以及評(píng)估長(zhǎng)期治療對(duì)心血管疾病的保護(hù)作用。

參考文獻(xiàn)

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[9] US Food and Drug Administration. FDA approves Praluent to treat certain patients with high cholesterol. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/Press Announcements/ucm455883.htm. 2015. Accessed July 24, 2015.

[10] US Food and Drug Administration. FDA approves Repatha to treat certain patients with high cholesterol. http://www.fda.gov/NewsEvents/Newsroom/Press Announcements/ucm460082.htm. 2015. Accessed August 27, 2015.

[11] European Medicines Agency. Repatha-evolocumab. http://www. ema. europa. eu/ema/index.jsp?curl=/pages/medicines/human/medicines/003766/human_ med_001890.jsp&mid=WC0b01ac058001d124. 2015. Accessed July 17, 2015.

（編輯：朱柳媛）

冠心病研究

收稿日期：（2015-11-30）

中圖分類(lèi)號(hào)：R541.4

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：C

文章編號(hào)：1000-3614（2016）01-0001-03

doi:10.3969/j.issn.1000-3614.2016.01.001

作者簡(jiǎn)介：葉平 主任醫(yī)師 博士 主要從事血脂代謝異常研究 Email: yeping@sina.com 通訊作者：葉平

作者單位：100037 北京市，中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院 老年心血管內(nèi)科