李文鵬綜述，趙虹審校

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綜述

新型降壓藥物L(fēng)CZ696挑戰(zhàn)傳統(tǒng)心力衰竭治療

李文鵬綜述，趙虹審校

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床癥狀群，其發(fā)病率和死亡率較高，患者生活質(zhì)量明顯降低，是各種心血管疾病的終末階段。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)阻斷劑是治療心力衰竭的基石。最新研究發(fā)現(xiàn)，新型降壓藥物血管緊張素Ⅱ受體—腦啡肽酶雙重抑制劑LCZ696在降低心血管死亡率及主要終點(diǎn)（心血管死亡和心力衰竭住院的復(fù)合終點(diǎn)）發(fā)生率方面具有令人信服的優(yōu)越性。

綜述；LCZ696；高血壓；心力衰竭

心力衰竭（心衰）是一組由心臟功能或結(jié)構(gòu)異常導(dǎo)致心室充盈或射血能力受損的臨床綜合征，慢性心衰是多數(shù)心血管疾病的最終歸宿。Gasiorowski等［1］的流行病學(xué)調(diào)查發(fā)現(xiàn)，全球45歲以上人群中心衰的發(fā)病率為3%～5%。腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)（RAAS）長期過度激活在慢性心衰的病理生理機(jī)制中起重要作用， RAAS阻斷藥物目前已成為治療心衰的基石。大規(guī)模臨床試驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)，在傳統(tǒng)心衰治療中，血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑（ACEI）、血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑（ARB）以及醛固酮受體拮抗劑（MRA）對(duì)心衰具有良好的治療效果，在心衰藥物治療策略中處于重要地位［2］。然而，在2014年歐洲心臟病學(xué)會(huì)（ESC）年會(huì)公布的PARADIGM-HF研究中，復(fù)方制劑LCZ696（ARB聯(lián)合腦啡肽酶抑制劑）治療慢性心衰取得了優(yōu)異成效，挑戰(zhàn)著傳統(tǒng)藥物治療慢性心衰的地位。

1 LCZ696的作用機(jī)制

1.1 抑制腎素—血管緊張素—醛固酮系統(tǒng)

RAAS系統(tǒng)的長期激活在心衰發(fā)生、發(fā)展的病理生理學(xué)機(jī)制中發(fā)揮著重要作用，可導(dǎo)致炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激反應(yīng)活性增加，進(jìn)而促使心肌肥厚、間質(zhì)纖維化，心肌細(xì)胞凋亡，最終導(dǎo)致心室重構(gòu)［3］。ACEI 可以減少血管緊張素Ⅱ的合成，其在延緩心肌重構(gòu)、減少心血管終點(diǎn)事件中發(fā)揮著重要的作用［4， 5］。此外，ACEI可阻止緩激肽水解，增強(qiáng)緩激肽介導(dǎo)的血管舒張作用，進(jìn)而抑制心衰患者血管收縮狀態(tài)［6］。ARB可避免緩激肽蓄積帶來的副作用，包括咳嗽和血管性水腫等［7］。但2012年ESC指出，ACEI與ARB的作用效果并不完全等同，使用 ARB無法發(fā)揮阻斷緩激肽途徑的有益作用，其效果不完全等同于ACEI［8］。

1.2 抑制中性內(nèi)皮肽酶

利鈉肽是具有維持體內(nèi)水鈉平衡的一系列激素，其家族包括心房利鈉肽（ANP）、B型利鈉肽（BNP）和C型利鈉肽（CNP）。慢性心衰時(shí)心臟充盈壓以及室壁壓力增大，促進(jìn)ANP和BNP分別從心房和左心室釋放，腎小球?yàn)V過率提高，進(jìn)而排鈉、利尿，減輕心臟負(fù)荷［9］。Nishikimi等［10］研究發(fā)現(xiàn)，利鈉肽可以減少腎近球細(xì)胞分泌腎素，進(jìn)而減少血漿血管緊張素Ⅱ和醛固酮的生成，間接舒張血管，同時(shí)具有抗心肌細(xì)胞肥大及纖維化的作用。中性內(nèi)皮肽酶（NEP）是一種可以調(diào)節(jié)一系列生理效應(yīng)的含鋅金屬肽酶，可以使利鈉肽降解失效［11］。Sarah等［12］研究發(fā)現(xiàn)，NEP具有抑制血管緊張素Ⅰ、緩激肽、內(nèi)皮素-1降解的作用，影響血液動(dòng)力學(xué)。LCZ696是血管緊張素Ⅱ受體—腦啡肽酶抑制劑類藥物，由纈沙坦和AHU-377（一種NEP抑制劑前體藥物）以1：1的比例混合制成，在體內(nèi)分解為完全獨(dú)立的兩部分。AHU-377在其特異性酶的作用下水解掉乙?；?，變?yōu)橛谢钚缘腘EP抑制劑，即LBQ657［13， 14］。腦啡肽酶具有降解利鈉肽的作用，因此腦啡肽酶阻滯后利鈉肽水平升高，進(jìn)而起到保護(hù)靶器官、控制血壓、維持理想的水鈉平衡、逆轉(zhuǎn)心肌重構(gòu)的效應(yīng)［15］。

2 LCZ696與高血壓的臨床研究

Macheret等［16］研究發(fā)現(xiàn)，與健康人群相比，臨界高血壓人群的BNP 1-32 和N末端B型利鈉肽原（NT-proBNP）1-76顯著減少，認(rèn)為ANP和BNP 減少可導(dǎo)致高血壓。Ruilope等［17］于2010年首次報(bào)道比較LCZ696與纈沙坦、AHU377降壓療效的臨床試驗(yàn)；該試驗(yàn)納入1 328 例18～75歲輕中度高血壓患者，高血壓平均病程為（6.8±7.2）年，平均分入LCZ696（100 mg、200 mg、400 mg）組、纈沙坦（80 mg、160 mg、320 mg）組、AHU377（200 mg）組、安慰劑組；經(jīng)8周治療后結(jié)果顯示，LCZ696 組患者的坐位舒張壓較纈沙坦組和AHU377 組顯著降低，其中LCZ696 200 mg［-2.97 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），P=0. 0023］和 400 mg（-2.70 mmHg，P=0. 0055）亞組降壓效果更明顯；與纈沙坦80 mg組相比，LCZ696 100 mg組患者的平均坐位收縮壓和舒張壓水平降幅無明顯差異。Gu等［18］的研究提示，LCZ696 100 mg對(duì)腦啡肽酶抑制較弱，而LCZ696 200 mg和400 mg可對(duì)腦啡肽酶達(dá)到阻滯最大化。

2014年，Kario等［19］入選389例年齡≥18歲的亞洲輕中度原發(fā)性高血壓患者，隨機(jī)分入到LCZ696 100 mg組、LCZ696 200 mg組、LCZ696 400 mg組和安慰劑組，進(jìn)行為期8周的治療；結(jié)果顯示，與安慰劑組比較，LCZ696 100mg組、LCZ696 200 mg組、LCZ696 400 mg組患者的平均舒張壓分別降低了7.84 mmHg、7.29 mmHg、8.76 mmHg，平均收縮壓分別降低了11.86 mmHg、12.57 mmHg、15.38 mmHg，差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)合亞洲人群攝入鹽較多的情況，LCZ696降壓與解除鈉潴留相關(guān)，從理論上講降壓幅度較歐美國家高，而Kario等的這一研究也符合這一推理，提示亞洲高血壓患者應(yīng)用LCZ696獲益更多。

3 LCZ696與慢性心力衰竭的臨床研究

2012年公布的PARAMOUNT研究入選301例心衰患者（紐約心臟協(xié)會(huì)心功能分級(jí)為Ⅱ～Ⅲ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)≥45%、NT-proBNP水平≥400 pg/ml），旨在對(duì)比LCZ696及纈沙坦用于射血分?jǐn)?shù)保留型慢性心衰患者的藥效、安全性以及耐受性等，主要終點(diǎn)是NT-proBNP水平變化；結(jié)果顯示，治療12周后，與纈沙坦（160 mg，2次/d）組相比，LCZ696（200 mg，2次/d）組患者血漿NT-proBNP 水平降低23%，組間差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，兩組間不良反應(yīng)發(fā)生率無明顯差異［20］。Voors等［21］通過PARAMOUNT研究，對(duì)比治療12周和36周時(shí)兩組患者血肌酐水平、腎小球?yàn)V過率、胱抑素C、尿白蛋白/肌酐比值發(fā)現(xiàn) ，LCZ696組患者的腎功能惡化發(fā)生率低于纈沙坦組，但組間差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2014-11， 關(guān) 于LCZ696的 最 大 規(guī) 模 研 究 ——PARADIGM-HF研究結(jié)果公布［22］。該研究自2009-12至2013-01納入8 442例心功能Ⅱ～Ⅳ級(jí)、左心室射血分?jǐn)?shù)≤40%的射血分?jǐn)?shù)降低型心衰患者，對(duì)比LCZ696（200 mg，2次/d）和依那普利（10 mg，2次/d）的療效。結(jié)果顯示，與依那普利組相比，LCZ696組患者心血管病死率降低20%，全因死亡風(fēng)險(xiǎn)降低16% ，心衰住院風(fēng)險(xiǎn)降低21% 。同時(shí)，LCZ 696組不良反應(yīng)發(fā)生率低于依那普利組，兩組間各種程度血管神經(jīng)水腫的發(fā)生率差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

目前正在進(jìn)行的另一項(xiàng)全球隨機(jī)、對(duì)照、多中心臨床研究——PARAGON-HF研究［23］納入了4 300例受試者，將對(duì)比LCZ696和纈沙坦在射血分?jǐn)?shù)保留型心衰患者中的療效。與PARAMOUNT研究不同的是，PARAGON-HF研究的主要終點(diǎn)事件為心血管病死亡率和心衰住院率。

4 小結(jié)與展望

LCZ696是首個(gè)含有血管緊張素Ⅱ受體和腦啡肽酶抑制劑的藥物，它的出現(xiàn)打破了沉寂20余年的心衰藥物治療策略。大量臨床研究結(jié)果表明，LCZ696不僅降壓效果優(yōu)于纈沙坦，同時(shí)在改善心衰患者的病死率和住院率方面優(yōu)于依那普利。LCZ696獨(dú)特的化學(xué)結(jié)構(gòu)和PARADIGM-HF研究結(jié)果顯示出來的優(yōu)越性，使其具有深遠(yuǎn)的臨床實(shí)踐意義，可能成為重整心衰治療框架的“突破性”藥物。

［1］ Gasiorowski A， Dutkiewicz J. Comprehensive rehabilitation in chronic heart failure. Ann Agric Environ Med， 2013， 20： 606-612.

［2］ McMurray JJ. CONSENSUS to EMPHASIS： the overwhelming evidence which makes blockade of the renin-angiotensin-aldosterone system the cornerstone of therapy for systolic heart failure. Eur J Heart Fail，2011， 13： 929-936.

［3］ Irving HZ， Liang X， Haack KK. The central RAS and sympathetic nerve activity in chronic heart failure. Clin Sci （Lond）， 2014， 126：695-706.

［4］ Funder JW. Reconsidering the roles of the mineralocorticoid receptor. Hypertension， 2009， 53： 286-290.

［5］ Zhou J， Xu X， Liu JJ， et al. Angiotensin Ⅱ receptors subtypes mediate diverse gene expression profile in adult hypertrophic cardiomyocytes. Clin Exp Pharmacol Physiol， 2007， 34： 1191-1198.

［6］ Regoli D， Plante GE， Gobeil FJ. Impact of kinins in the treatment of cardiovascular diseases. Pharmacol Ther， 2012， 135： 94-111.

［7］ Toh S， Reichman ME， Houstoun M， et al. Comparative risk for angioedema associated with the use of drugs that target the reninangiotensin-aldosterone system. Arch Intern Med， 2012， 172： 1582-1589.

［8］ McMurray JJ， Adamopoulos S， Anker SD， et al. ESC guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure 2012：The Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute and Chronic Heart Failure 2012 of the European Society of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart Failure Association （HFA） of the ESC. Eur J Heart Fail， 2012， 14： 803-869.

［9］ Vardeny O， Miller R， Solomon SD. Combined neprilysin and reninangiotensin system inhibition for the treatment of heart failure. JACC Heart Fail， 2014， 2： 663-670.

［10］ Nishikimi T， Kuwahara K， Nakao K. Current biochemistry， molecular biology， and clinical relevance of natriuretic peptides. J Cardiol， 2011，57： 131-140.

［11］ Standeven KF， Hess K， Carter AM， et al. Neprilysin， obesity and the metabolic syndrome. Int J Obes （Lond）， 2011， 35： 1031-1040.

［12］ Sarah M， Costello-Boerrigter LC， Andersen IA， et al. Neutral endopeptidase inhibition and the natriuretic peptide system： an evolving strategy in cardiovascular therapeutics. Eur Heart J， 2013，34： 886-893.

［13］ McMurray JJ， Packer M， Desai AS， et al. Dual angiotensin receptor and neprilysin inhibition as an alternative to angiotensin-converting enzyme inhibition in patients with chronic systolic heart failure：rationale for and design of the Prospective comparison of ARNI with ACEI to Determine Impact on Global Mortality and morbidity in Heart Failure trial （PARADIGM-HF）. Eur J Heart Fail， 2013， 15： 1062-1073.

［14］ Gu J， Noe A， Chandra P， et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696， a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhi bitor （ARNi）. J Clin Pharmacol， 2010， 50：401-414.

［15］ 張健， 王運(yùn)紅. 心力衰竭藥物治療的新進(jìn)展. 中國循環(huán)雜志， 2016，31： 105-107.

［16］ Macheret F， Heublein D， Costello-Boerrigter LC， et al. Human hypertension is characterized by a lack of activation of the antihypertensive cardiac hormones ANP and BNP. J Am Coll Cardiol，2011， 57： 1386-1395.

［17］ Ruilope LM， Dukat A， Bhm M， et al. Blood-pressure reduction with LCZ696， a novel dual-acting inhibitor of the angiotensin Ⅱ receptor and neprilysin： a Randomised， double-blind， placebo-controlled，active comparator study. Lancet， 2010， 375： 1255-1266.

［18］ Gu J， Noe A， Chandra P， et al. Pharmacokinetics and pharmacodynamics of LCZ696， a novel dual-acting angiotensin receptor-neprilysin inhibitor（ ARNI）. J Clin Pharmacol， 2010， 50：401-414.

［19］ Kario K， Sun N， Chiang FT， et al. Efficacy and safety of LCZ696，a first-in-Class angiotensin receptor neprilysin inhibitor， in Asianpatients with hypertension： a randomized， double-blind， placebocontrolled study. Hypertension， 2014， 63： 698-705.

［20］ Solomon SD， Zile M， Pieske B， et al. The angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in heart failure with preserved ejection fraction： a phase 2 double-blind randomised controlled trial. Lancet，2012， 380： 1387-1395.

［21］ Voors AA， Gori M， Liu LC， et al. Renal effects of the angiotensin receptor neprilysin inhibitor LCZ696 in patients with heart failure and preserved ejection fraction. Eur J Heart Fail， 2015， 17： 510-517.

［22］ McMurray JJ， Packer M， Desai AS， et al. Baseline characteristics and treatment of patients in prospective comparison of ARNI with ACEI to determine impact on global mortality and morbidity in heart failure trial（PARADIGM-HF ）. Eur J Heart Fail， 2014， 16： 817- 825.

［23］ Vardeny O， Tacheny T， Solomon SD. First-in-class angiotensin receptor neprilysin inhibitor in heart failure. Clin Pharmacol Ther， 2013， 94：445-458.

（編輯：朱柳媛）

150001哈爾濱市，黑龍江省醫(yī)院 心內(nèi)二科

李文鵬 住院醫(yī)師 碩士研究生 從事心血管疾病研究 Email：lwp0451yy@163.com 通訊作者：趙虹 Email：zhaoh1111@126.com

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1000-3614（2016）07-0723-03

10.3969/j.issn.1000-3614.2016.07.025

（2015-12-06）