徐太軍

(南京揚子醫(yī)院內(nèi)二科，南京210048)

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近15年文獻報告的胰島素自身免疫綜合征71例薈萃分析

徐太軍

(南京揚子醫(yī)院內(nèi)二科，南京210048)

[摘要]目的：了解胰島素自身免疫綜合征的臨床特點，提高診治水平。方法：以“胰島素自身免疫綜合征”為關鍵詞，通過中國知網(wǎng)對近15年文獻報告的IAS病例71例，進行回顧性分析，統(tǒng)計其病史、臨床表現(xiàn)、胰島素水平、治療及預后等。結果：71例IAS中有甲狀腺功能亢進癥病史40例，發(fā)病前服用甲巰咪唑有31例；低血糖發(fā)作有明顯規(guī)律的43例，其中有30例在夜間或凌晨發(fā)作；有35例出現(xiàn)意識障礙，該類患者的發(fā)作時血糖水平較低，胰島素水平較高；36例予激素治療，26例僅停服誘發(fā)藥物，激素治療的IAA轉(zhuǎn)陰時間較短；緩解的有69例，1例因自動出院預后不詳，1例因合并胸膜間皮瘤死亡。結論：IAS是引起嚴重自發(fā)性低血糖的重要病因之一，臨床較為少見，常合并自身免疫性疾病及服用羥基藥物誘發(fā)，出現(xiàn)意識障礙的患者應及時激素治療，正確治療一般預后良好。

[關鍵詞]胰島素自身免疫綜合征；嚴重低血糖；胰島素自身抗體；甲狀腺功能亢進癥

胰島素自身免疫綜合征(Insulin autoimmune sydrome，IAS)是引起臨床嚴重低血糖的重要病因之一，臨床較為少見，易延誤治療。國內(nèi)IAS以個案報道為主，目前共報道約百余例，為提高認識，提高診治水平，現(xiàn)就中國知網(wǎng)收錄的近15年文獻報道的IAS病例71例，進行回顧性薈萃分析，總結分析其臨床特點。

1資料與方法

1.1研究對象通過中國知網(wǎng)(www.cnki.net)，以“胰島素自身免疫綜合征”為關鍵詞對2000年1月1日至2015年1月1日的文獻進行檢索，共搜索出相關論文90篇，排除重復性報告，排除病史不詳?shù)奈墨I，找出有完整病史的病例共71例，進行回顧性薈萃分析。

1.2納入標準納入病例要有完整的病史、實驗室檢查、治療及預后等資料。納入標準：①有自發(fā)性低血糖癥狀；②存在血清胰島素自身抗體(Insulin autoantibodies，IAA)；③低血糖發(fā)作時血漿胰島素水平顯著升高；④排除胰島素瘤及其他原因低血糖。

2結果

2.1一般資料71例患者年齡9～82歲，平均為(45.9±23.5)歲。其中男35例，平均年齡(53.2±16.6)歲；女36歲，平均年齡(39.8±14.9)歲，男女年齡比較統(tǒng)計學有差異性(P=0.043)。有甲亢病史的有40例，占56.33%(40/71),其中確診為Graves病15例；硬皮病1例，系統(tǒng)性紅斑狼瘡1例，類風濕關節(jié)炎1例，結核1例；無明顯既往疾病史有23例。50例有用明顯誘發(fā)藥物，占70.42%(50/71)，其中服用甲巰咪唑31例，占43.66%(31/71)，應用外源性胰島素有3例，硫普羅寧2例，卡托普利1例，異煙肼1例，青霉胺1例，丙硫氧嘧啶1例。21例無明顯用藥史。其中1例被誤診為癔病，1例被誤診為甲狀腺功能亢進癥。

2.2臨床表現(xiàn)71例病例中均有低血糖發(fā)作，發(fā)作時有35例出現(xiàn)意識障礙，占49.29%(35/71)，其中抽搐有3例，昏迷有15例。該類患者(n=35)低血糖發(fā)作時，血糖水平低于無意識障礙患者(n=36)[(1.32±0.85)mmol/L vs (2.16±0.82)mmol/L,P=0.037]，胰島素水平高于無意識障礙患者[(757.64±386.87)mU/L vs (432.78±322.15)mU/L，P=0.018]。低血糖發(fā)作有明顯規(guī)律的43例，占60.56%(43/71)，其中有30例在夜間或凌晨發(fā)作，有7例在餐前發(fā)作，2例在勞動時發(fā)作；12例低血糖發(fā)作無明顯規(guī)律，11例未記錄低血糖發(fā)作規(guī)律。空腹及低血糖時胰島素大于1 000 mU/L的有30例，占42.25%(30/71)，其中最高的達7 408 mU/L；500～1 000 mU/L的7例，30～500 mU/L的有25例，最低的為36 mU/L。C肽在1.8～37.94 ng/mL。

2.3治療及預后所有服用含羥基藥物均立即停服，低血糖發(fā)作時臨時予高糖應用。36例予激素治療，占50.70%(36/71)，其中35例選擇強的松口服，起始劑量10～40 mg/d，1例予甲潑尼龍針1.0沖擊后改為潑尼松口服；2例予阿卡波糖治療；1例予二甲雙胍治療。26例經(jīng)停羥基藥物或者用非羥基藥物替代而無其他特殊治療。

經(jīng)積極治療的低血糖癥狀在12周緩解的有69例，占97.18%(69/71)，多數(shù)在2周內(nèi)緩解。1例因自動出院預后不詳，1例因合并胸膜間皮瘤死亡。有IAA轉(zhuǎn)陰的有46例，激素治療(n=25)的IAA轉(zhuǎn)陰時間平均為12.32周，短于非激素治療患者(n=21)[(12.32±4.45)周 vs (19.54±5.78)周，P=0.032]。

3討論

3.1流行病學IAS是1970年由日本Hirata首次報道的一種少見反復自發(fā)的嚴重低血糖癥，又稱Hirata病，是目前日本引起自發(fā)性低血糖癥的第三病因[1]。IAS多發(fā)生40歲以上人群，男女發(fā)病無性別差異[2]，本組數(shù)據(jù)顯示，女性的發(fā)病年齡早于男性。亦有報道發(fā)病的峰值年齡為60～69歲，20～29歲男女比例為1∶4[3]。IAS日本人多見，西方國家較少見，我國1985年由向大振等首次報道，既往該病易誤診為胰島素瘤、癲癇、精神疾病等[4]。

3.2發(fā)病機制IAS的發(fā)病機制目前尚不明確，目前認為可能是在易感基因的基礎上，與自身免疫缺陷及服用某些藥物誘發(fā)產(chǎn)生胰島素自身抗體(IAA)等方面共同作用。研究顯示，90%以上的日本患者基因表達為HLA-DR4，DRB1*0406易感，提示IAS與HLA-DR4等位基因高度相關[5]，我國目前IAS患者進行基因檢測較少。IAS常發(fā)生于有Graves病、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、類風濕關節(jié)炎等自身免疫性疾病。高效價的胰島素自身抗體(IAA)是IAS產(chǎn)生嚴重低血糖的關鍵，且IAA多數(shù)是由某些藥物免疫反應誘發(fā)[6]，常見的藥物有：①含巰基藥物，巰基與胰島素分子上的二硫鍵作用改變胰島素的免疫原性，引起免疫反應而導致IAA的產(chǎn)生。常見含巰基藥物有甲巰咪唑、卡托普利、谷胱甘肽、硫普羅寧、a-硫辛酸等。②近年來也有不含巰基的藥物引起IAS的報道，如青霉素G、青霉胺、異煙肼、丙硫氧嘧啶、a-干擾素等，可能與機體的某些遺傳點位有關[7]，不含巰基藥物導致IAS的機制有待進一步研究闡明。③外源性胰島素，既往動物胰島素基本都能產(chǎn)生IAA，重組人胰島素仍可引起對自身蛋白的免疫反應產(chǎn)生IAA，但IAA滴度有所下降。④少數(shù)患者尚未發(fā)現(xiàn)明顯誘發(fā)因素[8]。有研究顯示，IAS患者的IAA具有低親和力及高結合容量的特點[9]，進食刺激機體產(chǎn)生的胰島素與IAA結合不能發(fā)揮降糖作用，進一步刺激胰島細胞繼續(xù)分泌胰島素，胰島素與IAA的結合也阻止胰島素的解離。隨著胰島素分泌減少，機體的游離胰島素和IAA結合的胰島素間的平衡破壞，胰島素與IAA結合的復合物發(fā)生解離，大量的胰島素迅速釋放到血液中造成嚴重的低血糖。胰島素與IAA的結合與解離如何調(diào)控目前尚不清楚。

3.3臨床表現(xiàn)IAS的臨床表現(xiàn)以自發(fā)性低血糖癥狀為主，輕者開始以饑餓感、焦慮、頭痛等副交感神經(jīng)興奮的癥狀為主，隨著血糖的下降，可出現(xiàn)手顫、出汗、心悸、皮膚蒼白等交感神經(jīng)興奮癥狀，重者出現(xiàn)抽搐及昏迷。有研究認為IAS的低血糖發(fā)作并無明顯規(guī)律，可以空腹、餐后、夜間[10]。本組數(shù)據(jù)表明，有近一半(49.29%)患者低血糖時出現(xiàn)過意識障礙，且該類患者發(fā)作時血糖水平較低，胰島素水平較高。大多數(shù)(60.56%)患者低血糖發(fā)作有明顯規(guī)律，以夜間及凌晨為主。筆者認為，可能IAS患者的餐后早期，IAA與胰島素結合引起高血糖，而餐后后期IAA與胰島素的解離使大量胰島素釋放引起嚴重低血糖，而夜間間隔時間長，且患者在睡眠中無法進食，無法被人識別不適癥狀，常出現(xiàn)昏迷。

IAS的患者通常有較高的胰島素濃度，常大于100 mU/L，部分患者可大于1 000 mU/L，而其他原因的低血糖胰島素濃度不會超過其正常的10倍[11]，IAS患者的C肽是升高的，但測得總C肽濃度遠低于血中胰島素濃度，呈現(xiàn)C肽與胰島素分離狀態(tài)[12]。

3.4診斷與鑒別診斷IAS的臨床特征包括：①有自發(fā)性低血糖的臨床表現(xiàn)，發(fā)作時血糖明顯降低；②常合并有Graves病、系統(tǒng)紅斑狼瘡等自身免疫性疾病，發(fā)病前有服用羥基藥物；③血中存在高效價的胰島素自身抗體(IAA)；④低血糖時血漿免疫反應性胰島素顯著升高。其中③④是診斷IAS的關鍵，但要排除胰島素瘤及其他原因的低血糖癥[13]。胰島素瘤存在低血糖癥及高濃度的血漿胰島素，由于小的胰島素瘤常難定位診斷，且IAS患者的胰腺可出現(xiàn)水腫，病理可見胰島細胞增生，故既往有不少IAS誤診為胰島素瘤進行手術的報告。胰島素瘤患者體內(nèi)無IAA，另外胰島素瘤血漿胰島素水平遠低于IAS，一般認為，當血漿胰島素大于1 000 mU/L，不太可能是胰島素瘤，故檢測IAA及胰島素水平有利于鑒別[14]。其他病因的低血糖癥通過病史及相關檢查一般可以鑒別。

3.5治療與預后IAS治療目的是糾正低血糖及消除IAA[15]。輕癥患者及時停用誘發(fā)藥物，少食多餐，以碳水化合物為主，大多數(shù)患者的低血糖癥狀可明顯改善。低血糖不能緩解或者體內(nèi)存在高滴度IAA時，可在停誘發(fā)藥物、靜脈補充葡萄糖的同時加激素或免疫抑制劑，極其嚴重的患者可進行血漿置換。激素多選擇潑尼松口服，起始劑量為10～30 mg/d，據(jù)病情逐步減量，總療程為2～12周。絕大多數(shù)IAS患者在2～12周低血糖癥狀消失，IAA多數(shù)在半年內(nèi)轉(zhuǎn)陰。本組數(shù)據(jù)表明，激素治療的患者IAA轉(zhuǎn)陰時間較短。筆者認為，低血糖時出現(xiàn)意識障礙的患者，應及時予激素治療，激素可改善機體低血糖狀態(tài)時的應激能力，能及時抑制體內(nèi)高濃度的IAA解離，且有保護低血糖時的神經(jīng)損害作用。另外激素對治療患者合并的自身免疫性疾病有一定作用。

綜上所述，IAS是臨床少見但引起低血糖癥的重要病因，早期識別可避免不必要的手術，避免反復嚴重的低血糖引起神經(jīng)損害。對低血糖反復發(fā)作的病人，尤其合并有免疫性疾病、服用含羥基藥物的患者，應及時監(jiān)測胰島素水平及IAA,伴有意識障礙的IAS應及時予激素治療，正確治療預后良好。

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[收稿2015-09-16]

(編輯張曉舟)

doi:10.3969/j.issn.1000-484X.2016.07.027

作者簡介：徐太軍(1980年-)，男，主治醫(yī)師，主要從事臨床內(nèi)科方面研究，E-mail：shi2009jian@163.com。

中圖分類號R587.3

文獻標志碼A

文章編號1000-484X(2016)07-1053-03

Analysis of 71 cases of insulin autoimmune syndrome

XU Tai-Jun.

Nanjing Yangzi Hospital Medical Department II, Nanjing 210048,China

[Abstract]Objective:To know the clinical features of insulin autoimmune syndrome to improve diagnostic level.Methods: Focused on "insulin autoimmune syndrome (IAS)",to make retrospective analysis by summarizing medical history,clinical manifestations,insulin levels,treatment and prognosis of 71 IAS cases recently fifteen years reported in the literature on CNKI.Results: Among the 71 IAS cases,there were 40 cases with a history of hyperthyroidism,31 cases taking methimazole before onset and 43 cases with hypoglycemic episodes with clear regularity,of which 30 cases hypoglycemic episodes occurred during the night or on early morning.35 cases had disorders of consciousness and such patients had lower blood glucose level and higher insulin level; 36 cases received hormone therapy with shorter time for IAA turning negative,and 26 cases only stopped taking the causative drug; 69 cases have a remission,1 case prognosis was unknown due to auto-discharge,and 1 case dies of combined pleural endotheliomas.Conclusion: IAS is one of the important causes of severe spontaneous hypoglycemia and is clinically relatively rare.It often combines with autoimmune diseases,induced by hydroxyl drug and vulnerable to disturbance of consciousness.Patients who have disorders of consciousness should be treated with hormonotherapy in time.Early identification and appropriate treatment generally lead to good prognosis.

[Key words]Insulin autoimmune syndrome (IAS); Severe hypoglycemia; Insulin autoantibodies；Hyperthyroidism