高 遠(yuǎn)，李永吉（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點實驗室，哈爾濱 150040）

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機制及中藥靶向治療的研究進(jìn)展Δ

高 遠(yuǎn)＊，李永吉#（黑龍江中醫(yī)藥大學(xué)北藥基礎(chǔ)與應(yīng)用研究重點實驗室，哈爾濱 150040）

目的：了解類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（RA）發(fā)病機制及中藥靶向治療的研究進(jìn)展。方法：查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就RA的發(fā)病機制及中藥靶向治療的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)。結(jié)果與結(jié)論：B淋巴細(xì)胞在RA的發(fā)生與進(jìn)展中參與了遞呈抗原、免疫信號活化和細(xì)胞因子分泌等，針對上述機制可以B淋巴細(xì)胞為靶向目標(biāo)，采取淋巴細(xì)胞刺激因子靶向治療、自然殺傷細(xì)胞靶向治療、抑制B淋巴細(xì)胞第一信號和第二信號活性、調(diào)節(jié)炎癥因子的釋放、抑制破骨細(xì)胞形成等。中藥以B淋巴細(xì)胞作為靶點進(jìn)行特異性干預(yù)RA，可調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能，緩解RA的進(jìn)展。

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎；B淋巴細(xì)胞；中藥靶向治療；受體拮抗；免疫調(diào)節(jié)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎（Rheumatoid arthritis，RA）被認(rèn)為是由于免疫系統(tǒng)不適當(dāng)?shù)膽?yīng)答而產(chǎn)生的自身免疫系統(tǒng)疾病，是機體多種免疫細(xì)胞相互作用的結(jié)果。B淋巴細(xì)胞的分泌物從正負(fù)兩個方面產(chǎn)生免疫調(diào)節(jié)，被認(rèn)為與RA的發(fā)病、進(jìn)展相關(guān)[1-2]。近年來，隨著對B淋巴細(xì)胞病理性生物作用的進(jìn)一步認(rèn)識，以其為靶點的臨床試驗不斷開展，獲得了良好的療效[3]。中藥在臨床應(yīng)用的過程中，往往作用于多個環(huán)節(jié)的多個靶點，常用于治療RA的中藥是否通過影響B(tài)淋巴細(xì)胞的功能緩解RA的發(fā)生，尚未見系統(tǒng)性的綜述。鑒于此，筆者查閱近年來國內(nèi)外相關(guān)文獻(xiàn)，就RA的發(fā)病機制及中藥靶向治療的研究進(jìn)行歸納和總結(jié)，以期為RA的靶向治療提供參考。

1 B淋巴細(xì)胞參與遞呈抗原及相關(guān)治療

1.1 B淋巴細(xì)胞刺激因子（BLyS）靶向治療

在RA的發(fā)病過程中，B淋巴細(xì)胞能夠選擇性攝取抗原，對形成新的抗原-免疫球蛋白（Ig）復(fù)合物進(jìn)行特異性識別，并對抗原部分的多肽分子進(jìn)行加工，從而引發(fā)T淋巴細(xì)胞的活化，產(chǎn)生自身免疫應(yīng)答效應(yīng)。B淋巴細(xì)胞刺激因子是自身免疫過程的重要調(diào)節(jié)器，位于B淋巴細(xì)胞參與免疫應(yīng)答過程的上游階段，在其刺激下成熟分化，并表達(dá)不同的功能。BLyS的過表達(dá)與RA等自身免疫系統(tǒng)疾病的發(fā)病機制和疾病進(jìn)程有密切聯(lián)系，可作為抑制RA發(fā)病的靶點進(jìn)行干預(yù)。Jacobi AM等[4]利用單克隆抗體貝利木單抗（Belimumab）抑制BLyS的活性，影響B(tài)淋巴細(xì)胞的增殖和活化，阻礙患者自身免疫應(yīng)答的發(fā)生?；颊呓邮茇惱締慰怪委熀?，其血清中的IgM水平降低，B淋巴細(xì)胞總量減少，該藥物專一作用于效應(yīng)B細(xì)胞，對記憶B細(xì)胞和漿細(xì)胞數(shù)量沒有影響；同時，B淋巴細(xì)胞對天然抗原表位和隱蔽表位的識別能力降低，識別及接受抗原的通路被阻斷，自身免疫應(yīng)答過程受到抑制。可見，在自身免疫性疾病的發(fā)病過程中，BLyS與B淋巴細(xì)胞協(xié)同發(fā)揮了識別抗原、結(jié)合抗原、內(nèi)化吸收抗原、遞呈抗原肽復(fù)合物等一系列作用。Teng YK等[5]的研究旨在通過影響效應(yīng)B細(xì)胞，加快B淋巴細(xì)胞損耗，從而對抗頑固性RA。研究給予患者B淋巴細(xì)胞表面受體CD20+拮抗藥（6個月），療效評分表明專一以B淋巴細(xì)胞為靶點的給藥方案的療效優(yōu)于聯(lián)合抑制IgG抗體的方案，且在病程較長的患者中獲得了更好的療效；在長達(dá)2年的跟蹤檢測中，患者的血液、骨髓、滑膜內(nèi)的效應(yīng)B細(xì)胞存活時間較正常水平明顯縮短，而防護(hù)性B淋巴細(xì)胞的存活受影響較小。

1.2 自然殺傷（NK）細(xì)胞靶向治療

RA患者關(guān)節(jié)滑液內(nèi)存在大量的NK細(xì)胞，會導(dǎo)致類風(fēng)濕性自身免疫應(yīng)答，其分泌的大量炎癥介質(zhì)并不會直接產(chǎn)生炎癥反應(yīng)，而是與免疫細(xì)胞及滑膜組織細(xì)胞相互作用而導(dǎo)致RA，其間需要有B淋巴細(xì)胞參與，才能完成類風(fēng)濕因子的遞呈過程。Coulthard LD等[6]研究給予受試者英夫利昔單抗（Infliximab）2周后，受試者血液內(nèi)NK細(xì)胞數(shù)量明顯減少，由B淋巴細(xì)胞分泌的腫瘤壞死因子（TNF）表達(dá)明顯降低；英夫利昔單抗只影響了NK細(xì)胞的分泌，B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的數(shù)量并沒有明顯變化?？梢?，英夫利昔單抗只阻斷了B淋巴細(xì)胞對炎癥因子的傳導(dǎo)，并未影響B(tài)淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的數(shù)量。S?derstr?m K等[7]從RA患者關(guān)節(jié)滑液中提取細(xì)胞進(jìn)行體外培養(yǎng)和分析的研究發(fā)現(xiàn)，RA患者關(guān)節(jié)滑液中的NK細(xì)胞在B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞的參與下，可以誘導(dǎo)CD14+單核細(xì)胞向破骨細(xì)胞分化，進(jìn)一步加劇RA的病理進(jìn)程。因此，阻斷NK細(xì)胞傳導(dǎo)通路能夠從保護(hù)骨細(xì)胞方面延緩RA的進(jìn)程。在調(diào)節(jié)免疫的過程中，抗原提呈細(xì)胞（APCs）和T淋巴細(xì)胞的協(xié)同作用，只有在B淋巴細(xì)胞的刺激下，T淋巴細(xì)胞才會誘使關(guān)節(jié)部位病變。

2 B淋巴細(xì)胞參與免疫信號活化及相關(guān)治療

2.1 B淋巴細(xì)胞參與第一信號活化及相關(guān)治療

Ganna A等[8]研究了參與RA免疫應(yīng)答的B淋巴細(xì)胞信號傳導(dǎo)，通過對32例RA患者的外周血液樣本分析后發(fā)現(xiàn)，在非活化的B淋巴細(xì)胞CD19+CD27+IgD+IgMlow/-通路中能夠檢測到Ca2+信號和磷酸化信號，只有在該通路的刺激下，特異性的B淋巴細(xì)胞才會產(chǎn)生應(yīng)答。通過這種方式可以從血液樣本中所有的B淋巴細(xì)胞里篩選出參與RA發(fā)病的B淋巴細(xì)胞。Smolen JS等[9]從五大洲23個國家收集不同人種的RA患者給予生物制劑Tabalumab進(jìn)行治療，患者體內(nèi)IgM、IgA、IgG均有不同程度的下降，CD19+信號的B淋巴細(xì)胞數(shù)量減少、活性降低，關(guān)節(jié)部位炎癥減輕。Guo Y等[10]研究發(fā)現(xiàn)，RA患者與健康人群相比，其血液內(nèi)CD19+FOXP3+和CD19+TGβ+信號強度明顯下降，這兩項指標(biāo)與RA的嚴(yán)重程度呈負(fù)相關(guān)，但并沒有發(fā)現(xiàn)與RA的進(jìn)程存在相關(guān)性。B淋巴細(xì)胞受體信號被阻斷會導(dǎo)致自身免疫應(yīng)答中止，在RA的發(fā)病過程中，CD19+FOXP3+和CD19+TGβ+兩組調(diào)節(jié)性B淋巴細(xì)胞集合必然有一組發(fā)揮主導(dǎo)作用[11-12]，并不明確由誰發(fā)揮主導(dǎo)作用，但阻斷這組細(xì)胞信號傳導(dǎo)以影響B(tài)淋巴細(xì)胞的功能有望成為治療RA的新思路。

2.2 B淋巴細(xì)胞參與第二信號活化及相關(guān)治療

B淋巴細(xì)胞表面CD40只有與激活的T淋巴細(xì)胞表面CD40L相互作用，才能形成B淋巴細(xì)胞活化信號，是引發(fā)B淋巴細(xì)胞活性最強的第二信號。Pigott E等[13]的研究通過大量消耗B淋巴細(xì)胞來治療RA的方法降低B淋巴細(xì)胞活性，阻斷信號向T淋巴細(xì)胞傳導(dǎo)。該研究選取Ig基因敲除的小鼠，抑制其2，3-二吲哚胺氧化酶活性，觀察體內(nèi)致病性B淋巴細(xì)胞的活性。結(jié)果顯示，干預(yù)后的B淋巴細(xì)胞活性顯著改變，對自身抗原的識別能力下降，提示以2，3-二吲哚胺氧化酶抑制劑抑制B淋巴細(xì)胞分化，可中斷B淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的免疫過程。在RA早期治療中，阻滯B淋巴細(xì)胞并不能改善關(guān)節(jié)部位的炎癥癥狀，只有在增加藥物劑量及延長療程后，阻滯B淋巴細(xì)胞信號傳導(dǎo)的作用才可以體現(xiàn)，這種長效的作用機制能夠在預(yù)防RA反復(fù)發(fā)作方面起到良好的效果。

B淋巴細(xì)胞、T淋巴細(xì)胞于淋巴結(jié)中進(jìn)行信息交換，繼而對特異性的抗原發(fā)生免疫反應(yīng)，在這個過程中，B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞相互作用引發(fā)RA。因此，學(xué)者們普遍認(rèn)為單純由T淋巴細(xì)胞引發(fā)RA是不全面的。Pescovitz MD等[14]的研究給予RA患者單克隆抗體Rituximab，使淋巴組織間T淋巴細(xì)胞、B淋巴細(xì)胞的相互作用被阻斷，第二信號傳導(dǎo)中止，RA患者的癥狀明顯好轉(zhuǎn)，發(fā)病延緩。由B淋巴細(xì)胞參與導(dǎo)致RA發(fā)病的抗體譜中，大量的自身抗原可被其識別，隨著相關(guān)研究的深入，與RA相關(guān)的抗體譜還在不斷擴(kuò)大[15]，這些自身抗體與抗原相結(jié)合導(dǎo)致了RA發(fā)病及持續(xù)發(fā)作。因此，相比于阻斷B淋巴細(xì)胞表面因子的信號傳導(dǎo)，阻斷B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞間信號傳導(dǎo)具有更強的特異性。

3 B淋巴細(xì)胞參與細(xì)胞因子分泌及相關(guān)治療

3.1 細(xì)胞因子調(diào)節(jié)炎癥因子的釋放

B淋巴細(xì)胞在自身免疫應(yīng)答過程中同時存在正向調(diào)節(jié)和負(fù)向調(diào)節(jié)作用。通過產(chǎn)生抗體發(fā)揮免疫功能屬于正向調(diào)節(jié)作用，B淋巴細(xì)胞分泌白細(xì)胞介素（IL）-10、IL-4發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)的抑制作用，這一類B淋巴細(xì)胞稱為調(diào)節(jié)性B細(xì)胞。人體存在的調(diào)節(jié)性B細(xì)胞主要表型為CD24hiCD27+、CD19+CD25hiCD86hiCD1dhi和CD19+CD24hiCD38hi[16-21]。在健康人群血樣中，CD19+CD24hiCD38hi-B淋巴細(xì)胞能夠通過分泌IL-10抑制CD4+CD25-T淋巴細(xì)胞增殖，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞向Th1、Th17分化[22]。由此可以解釋，在健康人群及RA靜止期患者的外周血液中，Th細(xì)胞數(shù)量明顯高于RA發(fā)病期的患者，可見調(diào)節(jié)性B細(xì)胞是導(dǎo)致RA發(fā)病的關(guān)鍵。Tian J等[23]的研究發(fā)現(xiàn)，B淋巴細(xì)胞經(jīng)細(xì)菌脂多糖（LPS）激活后能分泌轉(zhuǎn)化生長因子（TGF）-β，誘導(dǎo)Th1細(xì)胞凋亡。抑制Th1細(xì)胞介導(dǎo)的免疫反應(yīng)，同時抑制其APCs的功能，干擾抗原的識別過程，起到負(fù)向調(diào)節(jié)的作用。該研究還顯示，相對于嵌合野生型小鼠而言，IL-10缺陷小鼠在同樣造模條件下，其RA癥狀更嚴(yán)重，Th細(xì)胞的數(shù)量更低，而Th1和Th17細(xì)胞數(shù)量則顯著增加，證實了B淋巴細(xì)胞通過其表面的特異性受體召集調(diào)節(jié)性T細(xì)胞及NK細(xì)胞等具有抑制炎癥作用的細(xì)胞，從而抑制Th1、Th17分化和發(fā)育，發(fā)揮負(fù)性調(diào)節(jié)作用。單克隆抗體Tocilizumab抑制IL-6的臨床試驗顯示，受試者體內(nèi)的IgG、IgA水平明顯下降，類風(fēng)濕因子（RF）無明顯變化，B淋巴細(xì)胞的分化發(fā)生改變，記憶B細(xì)胞的分配比例下降，調(diào)節(jié)性B細(xì)胞明顯增加[24]。Muhammad K等[25]的后續(xù)研究發(fā)現(xiàn)，在IL-6拮抗藥的干預(yù)下，B淋巴細(xì)胞突變頻率顯著降低，這說明IL-6不僅能夠刺激B淋巴細(xì)胞產(chǎn)生抗體，并且能協(xié)助B淋巴細(xì)胞識別抗原。B淋巴細(xì)胞分泌因子IL-6通過信號傳導(dǎo)激活了Th17并促進(jìn)IL-17生成，這一發(fā)現(xiàn)引發(fā)出IL-17A導(dǎo)致B淋巴細(xì)胞激活的猜想[26-27]，學(xué)者們在RA患者和健康人群體內(nèi)的CD19+B淋巴細(xì)胞中均發(fā)現(xiàn)了IL-17A，這是一種具有多種效應(yīng)的細(xì)胞因子，能夠參與調(diào)節(jié)免疫功能、炎癥反應(yīng)和骨細(xì)胞破壞等。Genovese MC等[28]給予RA患者IL-17拮抗藥LY2439821，患者炎癥減輕、癥狀緩解、發(fā)病率下降。IL-17是由Th17分化產(chǎn)生的，在分泌TNF-α的過程中起到調(diào)節(jié)作用，并直接參與了B淋巴細(xì)胞的成熟和分化，包括B淋巴細(xì)胞的存活、增殖和識別過程。但是，究竟是IL-17獨立起作用還是與B淋巴細(xì)胞活化因子（BAF）協(xié)同發(fā)揮作用，還需進(jìn)一步研究[29]。

3.2 細(xì)胞因子參與破骨細(xì)胞形成

為了更深刻地認(rèn)識細(xì)胞因子在RA發(fā)病過程中的作用，Liubchenko GA等[30]研究了B淋巴細(xì)胞參與RA的信號傳導(dǎo)過程，通過對RA患者關(guān)節(jié)液中細(xì)胞因子群mRNA的分析，發(fā)現(xiàn)B淋巴細(xì)胞配體核轉(zhuǎn)錄因子受體激活蛋白配體（RANKL）對于破骨細(xì)胞活化起到關(guān)鍵作用。該激活程序只存在于滑液和滑膜組織中的B淋巴細(xì)胞內(nèi)，而沒有在外周血的B淋巴細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)。因此，在抑制B淋巴細(xì)胞分泌細(xì)胞因子的治療過程中，將存在于滑液中的B淋巴細(xì)胞作為靶點的研究值得關(guān)注。該結(jié)論在Yeo L等[31]的研究中得到證實，通過對不同類型淋巴細(xì)胞群落的基因表達(dá)進(jìn)行分析，發(fā)現(xiàn)活性IL-12、IL-23在關(guān)節(jié)滑液中存在著過高表達(dá)，與之前發(fā)現(xiàn)的IL-1和TNF-α一同成為導(dǎo)致RA炎癥發(fā)生的關(guān)鍵因子。在類風(fēng)濕炎癥環(huán)境中，存在于滑液中的B淋巴細(xì)胞是RANKL的主要來源，并證實了其直接參與了破骨細(xì)胞的形成。Frey S等[32]研究認(rèn)為，由于B淋巴細(xì)胞浸潤于滑膜組織而引發(fā)了關(guān)節(jié)腔內(nèi)細(xì)胞因子的大量分泌，其中IL-36α能夠作用于滑膜纖維母細(xì)胞，進(jìn)一步加重炎癥部位的病變。這一假說的提出讓學(xué)者們認(rèn)識到，組織內(nèi)的浸潤性B淋巴細(xì)胞也許不僅僅參與造血過程，還可通過旁系分泌作用對關(guān)節(jié)局部組織產(chǎn)生影響?？梢?，在RA的發(fā)病過程中，B淋巴細(xì)胞不僅能影響自身免疫應(yīng)答的過程，還能分泌細(xì)胞因子，直接破壞骨細(xì)胞，引發(fā)關(guān)節(jié)滑液的炎癥反應(yīng)。

4 中藥調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞功能

化學(xué)藥治療RA靶向性強，但藥效單一，中藥在人體內(nèi)可以從多層次、多環(huán)節(jié)發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，使B淋巴細(xì)胞的不同功能受到影響，綜合發(fā)揮免疫調(diào)節(jié)作用，因此具有更廣闊的研究前景。中醫(yī)對于RA有著系統(tǒng)的理論研究，且具有良好的治療效果[33-37]。祛風(fēng)濕藥既能夠發(fā)揮抗炎、鎮(zhèn)痛的作用以緩解關(guān)節(jié)部位的腫痛，也能夠抑制自身免疫應(yīng)答的發(fā)生，調(diào)節(jié)全身免疫系統(tǒng)；活血化瘀藥能夠改善關(guān)節(jié)部位的微循環(huán)，發(fā)揮散瘀化滯的作用，同時也能夠降低相關(guān)免疫細(xì)胞及免疫分子的活性，減輕自身免疫性疾病的發(fā)病率。中藥在RA的治療中發(fā)揮了重要作用，但目前仍缺少系統(tǒng)且深入的機制研究。

4.1 中藥復(fù)方、單味中藥調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞功能

鄭京等[38]的研究給予40例慢性腎功能不全患者益腎降濁湯（組方為黃芪、茯苓、太子參和當(dāng)歸等），患者體內(nèi)的B淋巴細(xì)胞瘤（Bcl）-2基因表達(dá)顯著提高，起到了抑制B淋巴細(xì)胞凋亡的作用，同時外周血內(nèi)CD4+下降了30%，CD19+增加了50%，而其他指標(biāo)無顯著變化，可見該組方能夠在不影響T淋巴細(xì)胞的情況下，顯著調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞功能。趙海梅等[39]連續(xù)40 d給予RA模型大鼠具有鎮(zhèn)靜、止痛和散結(jié)功效的全蝎、蜈蚣粉碎后與氯化鈉注射液配制而成的混懸液，采用酶聯(lián)免疫吸附（ELISA）法檢測大鼠體內(nèi)B淋巴細(xì)胞分化因子IL-10、IL-4的表達(dá)水平。結(jié)果顯示，IL-10水平顯著升高，IL-4水平顯著降低，其炎癥指標(biāo)明顯緩解。胡志萍等[40]的研究納入60例Ⅲ～Ⅳ期的RA合并非小細(xì)胞肺癌患者，給予能夠抑制腫瘤血管形成的抗腫瘤經(jīng)驗方白龍靈沙湯，患者血液內(nèi)NK細(xì)胞由11.15%上升至15.73%，CD19+系列B淋巴細(xì)胞由20.27%下降至11.31%，與對照組患者比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05），可見白龍靈沙湯能明顯調(diào)節(jié)患者免疫系統(tǒng)功能，抑制B淋巴細(xì)胞的功能表達(dá)。張啟春等[41]發(fā)現(xiàn)，中藥生津潤燥顆粒能減輕RA模型小鼠頜下腺病理改變，高、中、低劑量組均能夠顯著抑制B淋巴細(xì)胞的增殖，光密度（OD）、刺激指數(shù)均有不同程度升高?？梢姡驖櫾镱w?？赏ㄟ^抑制B淋巴細(xì)胞增殖，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能，減輕頜下腺細(xì)胞浸潤。

4.2 中藥提取物調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞功能

李桂英等[42]的研究納入狼瘡腎炎患者20例，分別給予激素+環(huán)磷酰胺（對照組）和激素+長春新堿+環(huán)磷酰胺（治療組），采用蛋白質(zhì)印跡法檢測患者血液中B細(xì)胞激活因子（BAF）蛋白的表達(dá)，利用熒光定量聚合酶鏈反應(yīng)（RT-PCR）法檢測BAF-mRNA的表達(dá)。結(jié)果顯示，治療組的BAF蛋白和BAF-mRNA均顯著下降（P＜0.01），且治療效果優(yōu)于對照組。王健[43]的研究納入60例RA患者，利用流式細(xì)胞儀檢測CD19+B淋巴細(xì)胞Toll樣受體（TLR）9的表達(dá)，采用ELISA法檢測干擾素（IFN）-α濃度，旨在尋找白芍藥總苷抑制免疫的機制。結(jié)果顯示，白芍藥總苷能夠抑制磷酸胞苷鳥苷的寡聚脫氧核苷酸對TLR9的上調(diào)作用，從而抑制其分泌物IFN-α的表達(dá)，起到抑制B淋巴細(xì)胞增殖的作用。中藥提取物芍藥苷和板藍(lán)根α-葡聚糖藥效實驗表明，小鼠給藥后體內(nèi)CD19+細(xì)胞在外周血中所占的比例受到影響，提高了小鼠的細(xì)胞免疫功能[41]。目前，中藥治療RA的靶向研究主要集中在T淋巴細(xì)胞，影響B(tài)淋巴細(xì)胞功能的報道還不多見，特別是在中藥干預(yù)下，體內(nèi)B淋巴細(xì)胞功能的改變及其作用機制還需進(jìn)一步探索。

5 結(jié)語

RA屬于中醫(yī)“痹病”范疇，風(fēng)寒濕邪導(dǎo)致經(jīng)絡(luò)閉阻為病機，行痹、寒痹、濕痹和熱痹為病因，臨床治療常采用具有破血行氣、通經(jīng)止痛之功效的中藥，治療方法為祛風(fēng)除濕和通筋活絡(luò)?，F(xiàn)代研究認(rèn)為，RA的發(fā)病與B淋巴細(xì)胞相關(guān)，當(dāng)前以其為靶點的研究正在開展，按其靶向目標(biāo)可分為：針對遞呈抗原機制的淋巴細(xì)胞刺激因子靶向治療、NK細(xì)胞靶向治療，針對免疫活化信號的抑制B淋巴細(xì)胞第一信號和第二信號活性，針對調(diào)節(jié)細(xì)胞因子分泌的炎癥因子的釋放、抑制破骨細(xì)胞形成等。中藥以B淋巴細(xì)胞作為靶點進(jìn)行特異性干預(yù)RA，可調(diào)節(jié)B淋巴細(xì)胞功能，進(jìn)而調(diào)節(jié)免疫功能，緩解RA的進(jìn)展，有望進(jìn)一步從中醫(yī)理論角度系統(tǒng)闡述RA的發(fā)病機制及尋找更好的中藥治療方案。

[1] Edwards JC，Szczepanski L，Szechinski J，et al.Efficacy of B-cell-targeted therapy with rituximab in patients with rheumatoid arthritis[J].New Engl J Med，2004，350（25）：2 572.

[2] Pitashny M，Shoenfeld Y.B-cell depletion in autoimmune rheumatic diseases[J].Autoimmun Rev，2005，4（7）：436.

[3] Serena B，Barbara V，Roberto C，et al.B-cell in rheumatoid arthritis：from pathogenic players to disease biomarkers[J].Bio Med Res Int，2014，doi：10.1155/2014/681678.

[4] Jacobi AM，Huang W，Wang T，et al.Effect of long-termbelimumab treatment on B-cell in systemic lupus erythematosus：extension of a phaseⅡ，double-blind，place-bocontrolled，dose-ranging study[J].Arthritis Rheum，2010，62（1）：201.

[5] Teng YK，Gillian W，Vanessa EH，et al.Induction of longterm B-cell depletion in refractory rheumatoid arthritis patients preferentially affects autoreactive more than protective humoral immunity[J].Arth Res Ther，2012，14（2）：R57.

[6] Coulthard LD，Geiler J，Mathews RJ，et al.Differential effects of infliximab on absolute circulating blood leucocyte counts of innate immune cells in early and late rheumatoid arthritis patients[J].Clin Exp Immunol，2012，170（1）：36.

[7] S?derstr?m K，Stein E，Colmenero P，et al.Natural killer cells trigger osteoclastogenesis and bone destruction in arthritis[J].Proc Natl Acad Sci USA，2010，107（29）：13 028.

[8] Ganna A，Liubchenko HC，Christopher CS，et al.Rheumatoid arthritis is associated with signaling alterations in naturally occurring autoreactive B-lymphocytes[J].J Autoimmun，2013，40（10）：111.

[9] Smolen JS，Weinblatt ME，van der Heijde D，et al.Efficacy and safety of tabalumab，an anti-B-cell-activating factor monoclonal antibody，in patients with rheumatoid arthritis who had an inadequate response to methotrexate therapy：results from a phaseⅢmulticentre，randomised，doubleblind study[J].Ann Rheum Dis，2015，74（8）：1 567.

[10] Guo Y，Zhang X，Qin M，et al.Changes in peripheral CD19+Foxp3+and CD19+TGFβ+regulatory B-cell populations in rheumatoid arthritis patients with interstitial lung disease[J].J Thorac Dis，2015，7（3）：471.

[11] Ma L，Liu B，Jiang Z，et al.Reduced numbers of regulatory B-cell are negatively correlated with disease activity in patients with new-onset rheumatoid arthritis[J].Clin Rheumatol，2014，33（2）：187.

[12] Wilde B，Thewissen M，Damoiseaux J，et al.Regulatory B-cell in ANCA-associated vasculitis[J].Ann Rheum Dis，2013，72（8）：1 416.

[13] Pigott E，Mandik-Nayak L.Addition of an indoleamine 2，3-dioxygenase inhibitor to B-cell depletion therapy blocks autoreactive B-cell activation and recurrence of arthritis in K/BxN mice[J].Arthritis Rheum，2012，64（7）：2 169.

[14] Pescovitz MD，Greenbaum CJ，Krause-Steinrauf H，et al. Rituximab，B-lymphocyte depletion，and preservation of Beta-cell function[J].New Engl J Med，2009，361（22）：2 143.

[15] Finnegan A，Ashaye S，Hamel KM，et al.B effector cells in rheumatoid arthritis and experimental arthritis[J].Autoimmunity，2012，45（5）：353.

[16] Blair PA，Norena LY，F(xiàn)lores-Borja F，et al.CD19+CD24hiCD38hiB-cell exhibit regulatory capacity in healthy individuals but are functionally impaired in systemic lupus erythematosus patients[J].Immunity，2010，32（1）：129.

[17] Iwata Y，Matsushita T，Horikawa M，et al.Characterization of a rare IL-10-competent B-cell subset in humans that parallels mouse regulatory B10 cells[J].Blood，2011，117（2）：530.

[18] Bhattacharyya S.A review on biology and function of regulatory B-cell with special reference to inflammation and autoimmune pathogenesis[J].Proc Zoological Soc，2014，doi：10.1007/s12595-013-0077-0.

[19] He Y，Qian HY，Liu Y，et al.The roles of regulatory B-cell in cancer[J].J Immunol Res，2014，doi：11.1155/2014/ 215471.

[20] Vitale G，Mion F，Pucillo C，et al.Regulatory B-cell：evidence，developmental origin and population diversity[J]. Mol Immunol，2010，48（1/2/3）：1.

[21] Kessel A，Haj T，Peri R，et al.Human CD19+CD25highB regulatory cells suppress proliferation of CD4+T-cell and enhance Foxp3 and CTLA-4 expression in T-regulatory cells[J].Autoimmun Rev，2012，11（9）：670.

[22] Carter NA，Vasconcellos R，Rosser EC，et al.Mice lacking endogenous IL-10-producing regulatory B-cell develop exacerbated disease and present with an increased frequency of Th1/Th17 but a decrease in regulatory T-cell [J].J Immunol，2011，186（10）：5 569.

[23] Tian J，Zekzer D，Hanssen L，et al.Lipopolysaccharide-activated B-cell down-regulate Th1 immunity and prevent autoimmune diabetes in nonobese diabetic mice[J].J Immunol，2011，167（2）：1 081.

[24] Roll P，Muhammad K，Schumann M，et al.In vivo effects of theanti-interleukin-6 receptor inhibitor tocilizumab on the B-cell compartment[J].Arthritis Rheum，2011，63（12）：1 255.

[25] Muhammad K，Roll P，Seibold T，et al.Impact of IL-6 receptor inhibition on human memory B-cell in vivo：impaired somatichy permutation in pre-switch memory B-cell and modulation of mutational targeting in memory B-cell[J].Amm Rheum Dis，2011，70（15）：1 507.

[26] Aletaha D，Neogi T，SilmanAJ，et al.2010 Rheumatoid arthritis classification criteria:anAmerican College of Rheumatology/European League Against Rheumatism collaborative initiative[J].Arthritis Rheum，2015，67（10）：2 557.

[27] Schlegel PM，Steiert I，K?tter I，et al.B-cell contribute to heterogeneity of IL-17 producing cells inrheumatoid arthritis and healthy controls[J].PloS One，2013，8（12）：e82 580.

[28] Genovese MC，van den Bosch F，Roberson SA，et al. LY2439821，a humanized anti-interleukin-17 monoclonalantibody，in the treatment of patients with rheumatoid arthritis：a phaseⅠrandomized，double-blind，placebo-controlled，proof-of-concept study[J].Arthritis Rheum，2010，62（4）：929.

[29] Doreau A，Belot A，Bastid J，et al.Interleukin 17 acts in synergy with B cell-activating factor to influence B-cell biology and the pathophysiology of systemic lupus erythematosus[J].Nat Immunol，2009，85（10）：778.

[30] Liubchenko GA，Appleberry HC，Striebich CC，et al.Rheumatoid arthritis is associated with signaling alterations in naturally occurring autoreactive B-lymphocytes[J].Autoi，2013，40（21）：111.

[31]Yeo L，Toellner KM，Salmon M，et al.Cytokine mRNAprofiling identifies B-cell as a major source of RANKL inrheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2011，70（11）：2 022.

[32] Frey S，Derer A，Messbacher ME，et al.The novel cytokineinterleukin-36α is expressed in psoriatic and rheumatoid arthritis synovium[J].Ann Rheum Dis，2013，72（9）：1 569.

[33] 戴杏，郭曉蓉，魏偉.芍藥苷對腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)的人成纖維樣滑膜細(xì)胞功能的影響[J].中國臨床藥理學(xué)雜志，2009，25（1）：58.

[34] 張?zhí)忑R，玄玲玲，姜仁濤，等.雷公藤葉組分TZT-5對大鼠關(guān)節(jié)炎的抑制作用[J].中草藥，2013，44（12）：1 628.

[35] 丁靜，李海然，范麗萍.腰痛寧膠囊治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的療效觀察[J].中國藥房，2011，22（44）：4 171.

[36] 周銘，馬麗華，崔穎，等.雷公藤甲素對類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎患者外周血T細(xì)胞的免疫抑制作用[J].中國藥房，2014，25（47）：4 441.

[37] 黃傳兵，劉健，諶曦.新風(fēng)膠囊治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎療效觀察[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2013，33（12）：1 599.

[38] 鄭京，林上忠，陳雪蘭，等.益腎降濁沖劑對慢性腎功能不全患者B淋巴細(xì)胞及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2011，31（1）：37.

[39] 趙海梅，左志琴，程紹民，等.全蝎、蜈蚣對膠原誘導(dǎo)型關(guān)節(jié)炎大鼠小腸黏膜IL-2、IL-4、IL-10表達(dá)及關(guān)節(jié)損傷的影響[J].中國中西醫(yī)結(jié)合雜志，2012，32（1）：80.

[40] 胡志萍，甘寧，張光順，等.白龍靈沙湯對非小細(xì)胞肺癌免疫功能的影響[J].中國實驗方劑學(xué)雜志，2015，21（4）：182.

[41] 張啟春，俞晶華，卞慧敏.生津潤燥顆粒對干燥綜合征模型小鼠的影響[J].中國藥房，2010，21（19）：1 740.

[42] 李桂英，燕霞，佘紅艷.長春新堿環(huán)磷酰胺序貫治療對狼瘡腎炎患者外周血B淋巴細(xì)胞活化因子表達(dá)的影響[J].臨床薈萃，2012，27（11）：933.

[43] 王健.白芍總苷對系統(tǒng)性紅斑狼瘡患者外周血B細(xì)胞內(nèi)TLR9表達(dá)和IFN-α分泌的影響[D].蚌埠：蚌埠醫(yī)學(xué)院，2012.

R91

A

1001-0408（2016）35-5030-05

2016-06-21

2016-11-02）

（編輯：陶婷婷）

國家自然科學(xué)基金資助項目（No.81473359）

＊博士研究生。研究方向：中藥藥劑學(xué)與藥動學(xué)。電話：0451-87266893。E-mail：1834922189@qq.com

#通信作者：教授，博士生導(dǎo)師。研究方向：中藥藥劑學(xué)與新藥開發(fā)。電話：0451-87266893。E-mail：liyongji2009@163.com

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2016.35.45