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質(zhì)子泵抑制劑與非甾體抗感染藥相關(guān)小腸黏膜損傷的研究進(jìn)展

賈二娜高琛茂1張小禹2張永貴

(吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院消化內(nèi)科，吉林長(zhǎng)春130033)

〔關(guān)鍵詞〕非甾體抗感染藥；小腸黏膜損傷；質(zhì)子泵抑制劑；血紅素氧合酶-1；腸道菌群

非甾體抗感藥(NSAID)與質(zhì)子泵抑制劑(PPIs)是世界范圍內(nèi)最常用的藥物，NSAIDs的應(yīng)用伴隨著相關(guān)的不良反應(yīng)，PPIs長(zhǎng)期應(yīng)用的安全性也受到挑戰(zhàn)。PPIs對(duì)NSAID相關(guān)小腸黏膜損傷具有預(yù)防和保護(hù)作用，或者PPIs是否為NSAID相關(guān)小腸黏膜損傷的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，目前尚未明確，存在很大的爭(zhēng)議，其具體作用機(jī)制并未明確。本研究對(duì)PPIS與NSAID相關(guān)小腸黏膜損傷的研究進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1NSAIDs概述

目前常被應(yīng)用于腦血管和缺血性心臟病的治療和預(yù)防〔1〕。相關(guān)數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，在中國(guó)NSAIDs的應(yīng)用量巨大，僅次于抗生素〔2〕。NSAIDs藥物具有鎮(zhèn)痛和抗血小板聚集等藥理作用，導(dǎo)致發(fā)病難以預(yù)料，發(fā)現(xiàn)并發(fā)出血時(shí)病情較重，病死率較高。據(jù)統(tǒng)計(jì)，約20%~30%長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs的患者可出現(xiàn)消化道潰瘍〔3,4〕。

2NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷

隨著膠囊內(nèi)鏡及雙氣囊推進(jìn)式小腸鏡的出現(xiàn)及發(fā)展，NSAIDs導(dǎo)致的小腸黏膜損傷的診斷率明顯上升，被長(zhǎng)期忽略的NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷越來(lái)越受到臨床重視。研究表明，71%的長(zhǎng)期應(yīng)用NSAIDs的患者出現(xiàn)小腸黏膜損傷，而未應(yīng)用NSAIDs的患者，約10%發(fā)生小腸黏膜損傷〔5〕。Morris等〔6〕針對(duì)服用NSAIDs的類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎患者的研究中，如膠囊內(nèi)鏡、雙氣囊推進(jìn)式小腸鏡的出現(xiàn)及發(fā)展，可直接確定小腸黏膜有無(wú)病變，通過(guò)內(nèi)鏡檢查發(fā)現(xiàn)約27%的患者存在小腸黏膜潰瘍。臨床上NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷臨床表現(xiàn)與NSAIDs相關(guān)胃損傷相似，病變主要由黏膜和黏膜下層組成，除表現(xiàn)為腸道出血、穿孔、狹窄外，還可引起慢性疾病如缺鐵性貧血及蛋白丟失等，過(guò)敏反應(yīng)，肝腎功能損傷，血液系統(tǒng)，皮膚結(jié)締組織疾病，呼吸系統(tǒng)并發(fā)癥等〔7〕。近年雖臨床上PPIs和胃黏膜保護(hù)劑的應(yīng)用，以及臨床上推出的緩釋劑和腸溶劑的應(yīng)用，顯著降低了胃部損傷的毒副作用。然而隨著診斷手段的不斷發(fā)展，發(fā)現(xiàn)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷更為常見(jiàn)，且逐漸受到重視。Bjanason等〔8〕研究證實(shí)，在服用NSAIDs患者中，炎癥主要發(fā)生在小腸而非胃及十二指腸。然而對(duì)于NSAIDs相關(guān)的小腸黏膜的防治作用目前尚存在很大的爭(zhēng)議，提高NSAIDs應(yīng)用中胃腸道安全性一直是臨床研究的熱點(diǎn)。因此，積極尋求防治NSAIDs相關(guān)的小腸黏膜損傷已十分迫切。

NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷機(jī)制目前并未明確，結(jié)合近幾年相關(guān)研究，目前認(rèn)為其是個(gè)復(fù)雜的過(guò)程，主要機(jī)制主要包括直接黏膜毒性、線粒體損傷、黏膜上皮細(xì)胞通透性增高、藥物肝腸循環(huán)、腸腔內(nèi)細(xì)菌及代謝物等激活機(jī)體炎癥系統(tǒng)及炎癥細(xì)胞，繼而導(dǎo)致黏膜糜爛及潰瘍，而其確切的發(fā)病機(jī)制尚待進(jìn)一步研究〔9,10〕。

3PPIs對(duì)NAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷的影響

抑酸藥尤其PPIs廣泛應(yīng)用于NSAIDs相關(guān)性胃性損害，且已較多應(yīng)用NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷。拉索拉唑、雷貝拉唑等PPIs都屬于抗分泌類藥物，可逆性抑制胃壁細(xì)胞中H+/K+-ATPase，同時(shí)PPIs可抑制中性粒細(xì)胞，具有抗氧化作用。研究報(bào)道，PPIs可降低實(shí)驗(yàn)性動(dòng)物和人類由于缺血性再灌注和NSAIDs引起的小腸黏膜損傷的嚴(yán)重程度〔11〕。研究報(bào)道蘭索拉唑可用于預(yù)防NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷，其機(jī)制為蘭索拉唑可上調(diào)具有抗感染作用及抗氧化作用的血紅素氧合酶(HO)-1〔7〕。近年國(guó)內(nèi)外均〔12,13〕有研究表明，雷貝拉唑可顯著降低吲哚美辛引起的小腸黏膜損傷，其機(jī)制也與HO-1相關(guān)，雷貝拉唑主要通過(guò)誘導(dǎo)HO-1的表達(dá)，顯著增強(qiáng)小腸黏膜上皮和部分增強(qiáng)固有層中HO-1的表達(dá)，降低吲哚美辛引起的小腸損傷，同時(shí)證實(shí)HO-1抑制劑SnPP預(yù)處理能夠抵消雷貝拉唑的保護(hù)作用，進(jìn)一步證實(shí)了雷貝拉唑的對(duì)NSAIDs相關(guān)小腸黏膜損傷的保護(hù)作用與HO-1表達(dá)相關(guān)。

腸道正常情況下主要表達(dá)HO-2，病理狀態(tài)下如缺血、氧化應(yīng)激、休克以及內(nèi)毒素血癥時(shí)，腸道HO-1表達(dá)上調(diào)，發(fā)揮其細(xì)胞保護(hù)作用。HO-1是HO的異構(gòu)體之一，是由多種刺激因素誘導(dǎo)產(chǎn)生的應(yīng)激反應(yīng)蛋白，參與機(jī)體的抗氧化、抗感染和防御作用等。而HO是血紅素降解的限速酶，血紅素被降解后產(chǎn)生一氧化碳(CO)、膽綠素及游離鐵等，研究表明介導(dǎo)HO-1防御作用的關(guān)鍵在于CO〔12〕，在脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的炎癥模型中，CO在低濃度情況下，可選擇性抑制炎癥因子如白介素(IL)-1β，腫瘤壞死因子(TNF)-α及巨細(xì)胞炎癥蛋白1β的表達(dá)，同時(shí)促進(jìn)抗感染因子IL-10的表達(dá)，其上述作用呈濃度依賴性；同時(shí)，膽紅素分解產(chǎn)生的膽綠素通過(guò)降低小腸血管內(nèi)皮細(xì)胞黏附因子的表達(dá)，發(fā)揮抗感染作用。國(guó)內(nèi)外均有研究報(bào)道在動(dòng)物模型蘭索拉唑及雷貝拉唑?qū)SAID相關(guān)小腸黏膜損傷有一定的預(yù)防和治療作用〔7,12~14〕，但并未發(fā)現(xiàn)其他PPIs類藥物有相似的作用。然而，近期多項(xiàng)研究證實(shí)PPIs可加重NSAID相關(guān)小腸黏膜損傷，其中包括蘭索拉唑及雷貝拉唑〔15,16〕。臨床研究表明非選擇性NSAIDs聯(lián)合PPIs治療的患者小腸黏膜損傷發(fā)病率(60%~80%)明顯增加〔17~19〕。Goldstein等〔20〕研究中將健康志愿者分為3組：應(yīng)用塞來(lái)昔布組、萘普生聯(lián)合奧美拉唑組以及對(duì)照組，分別行膠囊內(nèi)鏡檢查，三組發(fā)生小腸黏膜損傷的比例分別為16%，55%和7%。Wallace等〔21〕在嚙齒類動(dòng)物模型證實(shí)PPI可加重NSAIDs相關(guān)的小腸黏膜損傷。上述兩項(xiàng)研究中表明應(yīng)用塞來(lái)昔布2 w小腸黏膜損傷發(fā)病率達(dá)6%~16%〔19,20〕，但并未闡述及表明應(yīng)用塞來(lái)昔布聯(lián)合雷貝拉唑小腸黏膜損傷發(fā)病率。Washio等〔22〕進(jìn)行一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對(duì)照的前瞻性臨床研究，將入組患者隨機(jī)分為兩組：選擇性COX-2抑制劑組(塞來(lái)昔布)及選擇性COX-2抑制劑組聯(lián)合PPI組(塞來(lái)昔布聯(lián)合雷貝拉唑)，2 w后塞來(lái)昔布聯(lián)合雷貝拉唑組小腸黏膜損傷發(fā)病率達(dá)43%，而塞來(lái)昔布組2 w后小腸黏膜損傷發(fā)病率僅為10%。

NSAIDs可明顯增加腸蠕動(dòng)，無(wú)論從蠕動(dòng)頻率或是幅度均增強(qiáng)。研究數(shù)據(jù)表明NSAID引起小腸蠕動(dòng)過(guò)度，通過(guò)劇烈與腸腔內(nèi)食物殘?jiān)幕旌希茐男∧c上皮細(xì)胞，加速腸道細(xì)菌侵襲，MPO活性上調(diào)，最終引起iNOS表達(dá)NO過(guò)度表達(dá)，腸道黏膜滲透性增加，最終引起嚴(yán)重的腸道黏膜損傷〔22〕。亦有研究指出胃腸動(dòng)力〔22〕、腸黏膜分泌功能〔23〕以及固體食物的消化〔24〕均與抑酸藥相關(guān)。長(zhǎng)期使用PPIs可導(dǎo)致小腸吸收某些維生素及營(yíng)養(yǎng)素的吸收不良〔25〕，其具體機(jī)制可能與PPIs引起小腸PH值降低相關(guān)。有研究指出長(zhǎng)期使用PPIs可能增加腹腔感染的風(fēng)險(xiǎn)，如長(zhǎng)期使用PPIs可引起細(xì)菌性腹膜炎及偽膜性腸炎〔26〕。然而尚無(wú)確切證據(jù)表明PPIs可加重NSAID相關(guān)小腸粘膜損傷作用。

另已有研究指出抑制胃酸分泌可引起小腸腸道菌群的改變〔27〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明〔28〕，NSAIDs導(dǎo)致小腸黏膜損傷，常發(fā)生于胃黏膜損傷之前，腸黏膜上皮細(xì)胞及細(xì)胞間鏈接受損，導(dǎo)致機(jī)體屏障受損，通透性增加；同時(shí)抑制表皮生長(zhǎng)因子(EGF)，破壞腸道干細(xì)胞增殖和腸屏障修復(fù)，促使小腸細(xì)菌和內(nèi)毒素轉(zhuǎn)位，導(dǎo)致腸道菌群改變。Wallace等〔21〕近期證實(shí)NSAID聯(lián)合PPIs明顯加重NSAID相關(guān)小腸黏膜損傷，同時(shí)可引起小腸細(xì)菌數(shù)量和類型的顯著改變，其中包括引起空腸放線菌及雙歧桿菌明顯減少(約80%)。雖然單用PPIs并不能引起小腸黏膜損傷或炎癥〔20〕，但頻發(fā)使用PPIs可通過(guò)改變腸道菌群加重NSAID相關(guān)小腸黏膜損傷，PPIs引起的腸道微環(huán)境的改變似乎是加重NSAID相關(guān)小腸黏膜損傷的因素之一。

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〔2015-07-10修回〕

(編輯滕欣航)

〔中圖分類號(hào)〕R574.5

〔文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼〕A

〔文章編號(hào)〕1005-9202(2016)07-1781-03；

doi：10.3969/j.issn.1005-9202.2016.07.109

通訊作者：張永貴(1976-)，男，博士，主治醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病研究。

基金項(xiàng)目：吉林省衛(wèi)生廳科研課題資助項(xiàng)目(2011Z055)

1吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院燒傷整形外科

2吉林大學(xué)中日聯(lián)誼醫(yī)院普通外科

第一作者：賈二娜(1984-)，女，碩士，醫(yī)師，主要從事消化系統(tǒng)疾病研究。