徐一心 陳秋惠 張醫(yī)芝

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130041)

帕金森病認(rèn)知功能障礙研究進(jìn)展

徐一心 陳秋惠 張醫(yī)芝

(吉林大學(xué)第二醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，吉林 長春 130041)

帕金森?。徽J(rèn)知功能

目前認(rèn)為，帕金森病(PD)是一種較為常見、復(fù)雜多層次的神經(jīng)系統(tǒng)功能紊亂疾病，是以早期黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失為核心的神經(jīng)退行性疾病〔1〕。PD的癥狀具有異質(zhì)性，并伴具有臨床顯著性的非運(yùn)動癥狀。PD非運(yùn)動癥狀包括嗅覺減退、認(rèn)知功能障礙、精神癥狀、睡眠障礙、自主神經(jīng)功能紊亂、疼痛、疲勞等。其中認(rèn)知功能障礙是一種常見的非運(yùn)動癥狀，從程度上可分為輕度認(rèn)知功能障礙(MCI)和癡呆。PD-MCI常見于早期PD患者，帕金森病癡呆(PDD)常見于中晚期PD患者。PD認(rèn)知功能障礙會降低患者的健康相關(guān)生活質(zhì)量，增加家庭經(jīng)濟(jì)及非經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，因此需要引起足夠的重視。

1 病因、病理及發(fā)病機(jī)制

1.1 病因及相關(guān)因素 與PD患者認(rèn)知功能減退相關(guān)的因素有很多，許多臨床資料可預(yù)測PD認(rèn)知功能減退，包括男性、高齡、受教育水平低、病程時(shí)間長、患病程度嚴(yán)重(包括強(qiáng)直、姿勢障礙和步態(tài)障礙等運(yùn)動癥狀嚴(yán)重〔2〕和嗅覺減退、自主神經(jīng)功能紊亂、快速動眼期睡眠行為障礙、視幻覺等非運(yùn)動癥狀嚴(yán)重)〔3，4〕、運(yùn)動亞類型非震顫型、顏色辨別能力差〔5〕、白日過度睡眠、抑郁及高左旋多巴應(yīng)用劑量等因素均可增加PD患者出現(xiàn)癡呆的概率及程度。

Williams-Gray等〔6〕研究表明，在MCI中，非遺忘單認(rèn)知領(lǐng)域 MCI亞型、執(zhí)行功能缺陷、語言流暢性受損、視空間能力缺陷以及記憶和語言功能障礙均預(yù)示發(fā)展為PDD的可能性大。后部皮質(zhì)功能檢查包括語義流暢性和相交多邊形任務(wù)可預(yù)測PD患者整體認(rèn)知功能減退；在PD患者中不能精確完成復(fù)制相交多邊形任務(wù)的患者出現(xiàn)PDD的可能性是能完成患者的5.2倍。一項(xiàng)基于人群發(fā)病率的縱向研究發(fā)現(xiàn)，越靠近皮質(zhì)基底節(jié)后部的神經(jīng)心理學(xué)特征與PDD的發(fā)生越相關(guān)，而與紋狀體前部的神經(jīng)心理缺陷無關(guān)〔7〕。

特定基因型可增加PD患者認(rèn)知功能減退的風(fēng)險(xiǎn)，多組研究表明載脂蛋白E4(ApoE4)基因型是PD患者出現(xiàn)癡呆的獨(dú)立危險(xiǎn)因素〔8〕，但有對照實(shí)驗(yàn)仍出現(xiàn)陰性結(jié)果，所以尚未蓋棺定論。其他基因如FMR1、COMT尚未發(fā)現(xiàn)與PD認(rèn)知功能減退相關(guān)的變異型，而GBA變異型〔9〕和MAPT H1/H1基因型〔7〕可能與之相關(guān)。最近研究發(fā)現(xiàn)三種α-突觸核蛋白基因(SNCA)變異型包括A53T、A30P和 E46K及SNCA基因倍增可導(dǎo)致家族性或明顯散發(fā)性PD和癡呆〔5〕。最近發(fā)現(xiàn)SNCA 的錯(cuò)義突變p.H50Q〔10〕也可能導(dǎo)致家族性PD和癡呆。C9ORF72 基因GGGGCC中等(20-29)重復(fù)可能與PDD相關(guān)〔3〕。關(guān)于PD認(rèn)知功能障礙基因的研究仍在進(jìn)行中。

1.2 病理及發(fā)病機(jī)制 PD的病理改變主要包括黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失、Lewy 病理改變及神經(jīng)免疫反應(yīng)。其中Lewy病理改變與認(rèn)知功能障礙相關(guān)的證據(jù)最充分。Lewy病理改變是指異常折疊后α-突觸核蛋白變得不能溶解并聚集形成細(xì)胞內(nèi)包涵體存在于細(xì)胞體(Lewy小體)和神經(jīng)元突起(Lewy突起)〔4〕。有假說認(rèn)為Lewy病理改變是PD神經(jīng)變性中的生物標(biāo)志物，這種假說進(jìn)一步推測Lewy小體是神經(jīng)元丟失的原因。但是過去幾年重要發(fā)現(xiàn)說明PD的病理比單純Lewy病理改變所致的神經(jīng)退行性改變更加復(fù)雜，如α-突觸核蛋白的多種聚集類型、β-淀粉樣蛋白(Aβ)老年斑和包含tau蛋白的神經(jīng)纖維纏結(jié)等。有研究表明，除相關(guān)程度最大的Lewy病理改變外，tau蛋白沉積、Aβ老年斑可能也與PD認(rèn)知功能減退程度相關(guān)〔11〕。另外，血供不足、皮質(zhì)萎縮、代謝減慢、蛋白沉積、神經(jīng)元丟失、遞質(zhì)改變、小膠質(zhì)細(xì)胞激活及線粒體功能缺陷等其他機(jī)制可能也參與了PD認(rèn)知功能減退的病理生理過程，但仍需要相關(guān)領(lǐng)域研究證實(shí)。

這些病理改變累及廣泛區(qū)域，包括額葉-紋狀體、中皮質(zhì)、上行膽堿能、額頂葉、中顳葉和去甲腎上腺素能等腦網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)，這些區(qū)域的多巴胺、乙酰膽堿、去甲腎上腺素等神經(jīng)遞質(zhì)紊亂，直接影響PD患者認(rèn)知功能。Gratwicke等〔12〕將腦網(wǎng)絡(luò)作為研究對象并結(jié)合認(rèn)知領(lǐng)域作一綜述，發(fā)現(xiàn)：PDD中執(zhí)行功能主要與額葉紋狀體多巴胺網(wǎng)絡(luò)、中腦皮質(zhì)多巴胺網(wǎng)絡(luò)及去甲腎上腺素能網(wǎng)絡(luò)相關(guān)；注意力與額葉紋狀體網(wǎng)絡(luò)、上行膽堿能網(wǎng)絡(luò)；去甲腎上腺素能網(wǎng)絡(luò)相關(guān)；記憶力減退與中顳葉和上行膽堿能網(wǎng)絡(luò)相關(guān)；視空間與幻覺與多網(wǎng)絡(luò)相關(guān)。從這種角度論述PD相關(guān)認(rèn)知功能改變，可進(jìn)一步與以小世界為基礎(chǔ)的腦網(wǎng)絡(luò)研究接軌，建立理論與臨床聯(lián)系的橋梁。

2 臨床表現(xiàn)與腦網(wǎng)絡(luò)

運(yùn)動障礙協(xié)會(MDS)提出與PD密切相關(guān)的認(rèn)知領(lǐng)域包括注意力、執(zhí)行功能、語言、記憶和視空間能力等；其中短期記憶中的工作記憶常單獨(dú)提出，強(qiáng)調(diào)其與當(dāng)前所從事工作的聯(lián)系。PD-MCI的特點(diǎn)尚不明確，在MDS的PD-MCI診斷標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)之前，Litvan等〔2〕認(rèn)為單領(lǐng)域損害最為常見，但標(biāo)準(zhǔn)出現(xiàn)之后發(fā)現(xiàn)多領(lǐng)域損害較單領(lǐng)域損害更常見〔13〕，各認(rèn)知領(lǐng)域損害出現(xiàn)頻率差別不大?？紤]這種研究結(jié)論的轉(zhuǎn)變與應(yīng)用多種評價(jià)方法測量有關(guān)，不能排除統(tǒng)計(jì)學(xué)I類錯(cuò)誤增加的可能性。PDD主要表現(xiàn)為廣泛的認(rèn)知功能減退，包括記憶、視空間和執(zhí)行功能等，但具體的受損領(lǐng)域組成及進(jìn)展特點(diǎn)尚無定論。

執(zhí)行功能可分為發(fā)動、任務(wù)轉(zhuǎn)換、計(jì)劃、組織、自我監(jiān)控和情緒控制等方面，是預(yù)測認(rèn)知功能減退的重要因素〔14〕。某些患者在診斷PD時(shí)即存在執(zhí)行功能障礙〔15〕。額葉-紋狀體網(wǎng)絡(luò)與執(zhí)行功能相關(guān)〔16〕；功能磁共振成像(MRI)提示執(zhí)行功能減低時(shí)，額葉-紋狀體環(huán)路與外側(cè)前額葉皮質(zhì)、紋狀體與丘腦連接呈現(xiàn)不活躍改變〔17〕。中皮質(zhì)多巴胺網(wǎng)絡(luò)從中腦腹側(cè)被蓋區(qū)(A10)起源向新皮質(zhì)區(qū)(特別是前額葉、島葉和扣帶回皮質(zhì))廣泛投射，與執(zhí)行功能的靈活性有關(guān)〔18〕；同時(shí)PD患者存在上述區(qū)域的多巴胺能功能障礙〔19〕及萎縮。研究證明從藍(lán)斑核發(fā)出向丘腦、杏仁核和皮質(zhì)投射的去甲腎上腺素能網(wǎng)絡(luò)與PDD有關(guān)〔20〕。Meynert基底核(NBM)膽堿能網(wǎng)絡(luò)也與PDD患者任務(wù)轉(zhuǎn)換、抑制和工作記憶受損相關(guān)〔21〕。

注意包括警覺、定向和執(zhí)行控制三個(gè)亞系統(tǒng)。注意的意志轉(zhuǎn)移是基于額頂葉網(wǎng)絡(luò)“自上而下”的信號傳導(dǎo)，前額葉根據(jù)任務(wù)需要調(diào)節(jié)這個(gè)網(wǎng)絡(luò)的活動〔22〕；注意的自發(fā)性定向是基于膽堿能和去甲腎上腺素能腦網(wǎng)絡(luò)從無創(chuàng)性腦調(diào)劑(NBM)發(fā)出的“自下而上”的信號〔23〕。影像學(xué)已發(fā)現(xiàn)PD患者額頂葉的低代謝、灰質(zhì)萎縮、白質(zhì)萎縮與認(rèn)知功能相關(guān)，同時(shí)PD患者中NBM的退行性變與皮質(zhì)膽堿能減退及認(rèn)知功能受損明顯相關(guān)〔24〕。去甲腎上腺素能腦網(wǎng)絡(luò)與注意的關(guān)系尚未充分驗(yàn)證。

記憶包括編碼、存儲和提取信息。PD記憶缺陷多體現(xiàn)在提取障礙而不是編碼或儲存，主要體現(xiàn)在PD患者在提示下可展示完整的記憶和更好的表現(xiàn)，但PDD患者在提示下仍可出現(xiàn)記憶缺失〔25〕。顳葉內(nèi)側(cè)結(jié)構(gòu)(海馬、海馬旁回、內(nèi)嗅和嗅周皮質(zhì)和杏仁核)與記憶的存儲和提取有關(guān)〔26〕；PDD與PD-MCI均存在上述區(qū)域灰質(zhì)萎縮〔27〕。NBM膽堿能網(wǎng)絡(luò)也與“生理記憶”編碼相關(guān)〔28〕；損傷時(shí)有特殊的腦電圖(EEG)表現(xiàn)〔29〕。

視空間能力受損作為PD認(rèn)知功能減退常見的癥狀，與廣泛皮質(zhì)均相關(guān)，特別是后部視皮質(zhì)。有研究發(fā)現(xiàn)PD-MCI患者顳枕葉和后部頂葉灰質(zhì)萎縮與認(rèn)知功能相關(guān)〔30〕。

語言方面，PDD 患者主要表現(xiàn)為流暢性下降、語音低弱、理解和表達(dá)較好，亦存在命名損害。

PD運(yùn)動癥狀和非運(yùn)動癥狀存在一定關(guān)聯(lián)：如步態(tài)障礙本身即為執(zhí)行功能障礙的表現(xiàn)；同時(shí)患者活動受限，外出參加活動及與人交流的機(jī)會減少，可間接導(dǎo)致患者認(rèn)知功能障礙。PD-MCI及PDD患者常伴隨PD的精神癥狀，如幻覺、妄想、心境障礙、情感淡漠，同時(shí)還可出現(xiàn)眼球運(yùn)動異常，可伴視覺探索改變(包括凝視和快速掃視)〔31〕。PD運(yùn)動癥狀非震顫型較震顫型傾向于出現(xiàn)PDD。

3 診 斷

3.1 PD-MCI的診斷標(biāo)準(zhǔn) 既往對PD-MCI的診斷僅通過臨床癥狀的判斷，多參考Petersen等的診斷標(biāo)準(zhǔn)〔32〕。MDS于2012年發(fā)布了最新標(biāo)準(zhǔn)〔33〕，提出了入選標(biāo)準(zhǔn)及排除標(biāo)準(zhǔn)，且分為I級(簡略評估)及II級(綜合評估)方法，且將PD-MCI分為單認(rèn)知領(lǐng)域PD-MCI及多認(rèn)知領(lǐng)域PD-MCI兩個(gè)亞型。I級評估推薦應(yīng)用蒙特利爾認(rèn)知評估量表(MoCA)、帕金森病認(rèn)知評定量表(PD-CRS)、PD 認(rèn)知功能預(yù)后評定量表(SCOPA-COG)、Mattis癡呆量表(MDRS)等。但這個(gè)診斷標(biāo)準(zhǔn)尚存在一定爭議，主要在測試方法的選取、范圍及校正方面，這對于實(shí)驗(yàn)結(jié)果與分析有較大影響。相信隨著對PD-MCI的認(rèn)識加深，診斷標(biāo)準(zhǔn)也會逐漸趨于完善。

3.2 PDD的診斷標(biāo)準(zhǔn) 據(jù)2007年MDS及 2011 年中華醫(yī)學(xué)會制定的 PDD 診斷治療指南，確診原發(fā)性 PD以及1 年后隱匿出現(xiàn)緩慢進(jìn)展的認(rèn)知障礙并影響患者的日常生活能力是診斷PDD的兩個(gè)臨床必備條件。同時(shí)提出支持條件、不支持條件及排除條件。需要注意的是，PDD與Lewy癡呆的鑒別診斷仍根據(jù)“1年原則”，尚無更好的鑒別方法。

3.3 PD認(rèn)知障礙評估工具 神經(jīng)心理量表檢測是認(rèn)知功能檢查、診斷及量化評定的得力工具，量表的規(guī)范化和量化等優(yōu)點(diǎn)，能提供較為客觀的數(shù)據(jù)，有利于診斷的統(tǒng)一、病程轉(zhuǎn)歸評估、療效判定及多中心協(xié)作，為臨床診斷提供了標(biāo)準(zhǔn)可靠及正確的方法。以下是臨床常用的MDS推薦可應(yīng)用于PDD及PD-MCI認(rèn)知損害篩查量表：全面認(rèn)知功能可應(yīng)用簡易精神狀況量表(MMSE)(不推薦應(yīng)用于MCI〔23〕)、MoCA、MDRS。除此之外，洛文斯頓作業(yè)療法認(rèn)知評定量表(LOTCA)、PD神經(jīng)心理癡呆量表(PANDA)也有中文版本，而PD-CRS、SCOPA-COG、國家成人閱讀測試(NART)、韋氏成人閱讀測試(WTAR)暫無中文相應(yīng)版本并無信度、效度檢測。

對于PD-MCI的Ⅱ級(綜合評估)方法，MDS推薦的測試方法如下：(1)注意力及工作記憶：韋氏成人智力量表第四版(WAIS-Ⅳ)(或較早版本)，字母-數(shù)字排序(Letter Number Sequencing)，韋氏成人智力量表數(shù)字符號分量表第四版(WAIS-Ⅳ Coding)或其他相似效用的口述或書寫評價(jià)，連線測驗(yàn)(Trail Making Test)，數(shù)字廣度、數(shù)字倒背或數(shù)字排序(Digit span backward or digit ordering)，Stroop色字實(shí)驗(yàn)(Stroop color-word test)。(2)執(zhí)行功能：威斯康星卡片分類測驗(yàn)(CST)或改良的CST(Nelson氏修改)，倫敦塔測試(Tower of London test)Drexel版或劍橋袋球(CANTAB)，語言流暢性測驗(yàn)如字母流暢性(COWAT 或類似測驗(yàn))、類別流暢性(動物、超市或類似類別)或交替流暢性任務(wù)(使用最優(yōu)標(biāo)準(zhǔn)化版本)，10分畫鐘測驗(yàn)。(3)語言能力：WAIS-Ⅳ(或早期版本)相似測驗(yàn)，對立命名任務(wù)如波士頓命名測驗(yàn)(Boston Naming Test)(或適用于 PD 的簡版)或分級命名測驗(yàn)(Graded Naming Test)。(4)記憶力：有延遲回憶或再認(rèn)的詞匯學(xué)習(xí)測驗(yàn)，例如 Rey 聽覺詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(Rey′s Auditory Verbal Learning Test)，加利福尼亞詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(California Verbal Learning Test)，霍普金斯詞語學(xué)習(xí)測驗(yàn)(Hopkins Verbal Learning Test)，及選擇性提醒測驗(yàn)(Selective Reminding Test)；散文回憶測驗(yàn)加延遲回憶，例如韋氏記憶量表-Ⅳ(Wechsler Memory Scale-IV)邏輯記憶分測驗(yàn)(或早期版本)或 Rivermead 行為記憶測驗(yàn)(BVMT)分段回憶分測驗(yàn)。(5)視空間能力：Benton 直線定向判斷(Benton′s Judgment of Line Orientation)、Hooper 視覺組織測驗(yàn)(Hooper Visual Organization Test)、時(shí)鐘復(fù)制(Clock copying)如Royall′s CLOX〔33〕。上述中大量心理學(xué)測試可根據(jù)實(shí)際情況按其測試方法和評分原則在臨床中推行其漢語版本。

多數(shù)視覺記憶測驗(yàn)不適于PD-MCI，因?yàn)檫@些測驗(yàn)要么需要運(yùn)動應(yīng)答(例如，幾何或其他圖形繪圖)，要么評估的是再認(rèn)記憶力，這些對早期記憶力減退并不敏感。但簡易視覺空間記憶的測試修改版(BVMT-R) 例外，因?yàn)樗赏ㄟ^對環(huán)境的復(fù)制評價(jià)運(yùn)動成分?？傊?，PD患者認(rèn)知障礙的評估工具較多，均可評價(jià)認(rèn)知障礙的程度，不過上述工具各有優(yōu)缺點(diǎn)，應(yīng)有選擇地使用，以達(dá)到有效目的。

4 輔助檢查

4.1 實(shí)驗(yàn)室檢查 已知PDD存在Lewy病理改變及與AD類似的β-淀粉樣蛋白(Aβ)、神經(jīng)纖維纏結(jié)，上述改變的代謝產(chǎn)物可在腦脊液(CSF)中體現(xiàn)出來，因此CSF是理想的檢測標(biāo)本。研究表明PDD患者CSF Aβ1-42 水平下降，而 CSF t-tau 和 p-tau 無變化或升高〔34〕。初診PD時(shí)CSF Aβ1-42 降低與認(rèn)知功能減退概率呈正相關(guān)，是PD-MCI的獨(dú)立預(yù)測因子〔35〕。有研究表明PDD 患者CSF中Aβ42有明顯減低，Aβ40和Aβ38也有濃度下降，上述改變與記憶減退相關(guān)，而與執(zhí)行/注意力及視空間障礙無關(guān)〔36〕。人們對于CSF中α-突觸核蛋白水平與PD認(rèn)知功能是正相關(guān)還是負(fù)相關(guān)各執(zhí)一詞，但有研究表明CSF總α-突觸核蛋白高水平與后部皮質(zhì)功能障礙相關(guān)，而低水平與額葉功能障礙相關(guān)〔37〕。對PDD患者中CSF寡聚α-突觸核蛋白水平較正常對照和AD患者高〔37〕似乎沒有較多爭議。

近期發(fā)現(xiàn)CSF中非受體型酪氨酸激酶13、軸突生長誘向因子G1〔37〕、腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)〔38〕也與PD認(rèn)知功能有關(guān)，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。對 PDD 患者的 CSF中相關(guān)蛋白進(jìn)行分析有助于 PDD 的早期診斷及鑒別診斷。血漿也可作為候選的檢測標(biāo)本，目前有研究表明血漿表皮生長因子(EGF)〔39〕、腫瘤壞死因子(TNF)、可溶性TNF受體(sTNFR)〔40〕、尿酸〔41〕水平與PD患者的認(rèn)知功能損害有相關(guān)性。

4.2 影像學(xué)檢查 MRI研究顯示認(rèn)知功能減退與皮質(zhì)結(jié)構(gòu)改變相關(guān)。分析MRI結(jié)構(gòu)變化應(yīng)用最廣泛的方法是圖像感興趣區(qū)域(ROI)、基于體素的形態(tài)學(xué)分析(VBM)和皮層厚度分析〔42〕。多數(shù)ROI研究支持PDD及PD-MCI海馬區(qū)、杏仁核體積較正常人縮小〔43〕?；隗w素行態(tài)學(xué)分析(VBM)研究提示PD認(rèn)知功能障礙存在邊緣/邊緣旁系統(tǒng)萎縮，包括海馬、杏仁核和嗅皮質(zhì)，及廣泛的新皮質(zhì)灰質(zhì)丟失〔60〕。PD患者存在邊緣系統(tǒng)、顳枕葉區(qū)域萎縮，PD不伴癡呆患者(PDnD)、PD-MCI及PDD中上述改變呈現(xiàn)遞增關(guān)系〔44〕。PD患者記憶編碼功能減退與海馬萎縮相關(guān)〔45〕。應(yīng)用彌散張量成像(DTI)測量白質(zhì)的微結(jié)構(gòu)改變與PD患者的簡易神精狀態(tài)檢測量表(MMSE)評分相關(guān)〔46〕。動脈自旋標(biāo)記MRI顯示PDD后部皮質(zhì)的局部血流較正常對照組低〔47〕。

正電子發(fā)射斷層掃描(PET)技術(shù)逐漸被應(yīng)用于PD認(rèn)知功能障礙相關(guān)研究，以18F-脫氧葡萄糖(18F-FDG)為造影劑的功能顯像研究提示PD患者額頂葉〔48〕、視覺相關(guān)皮質(zhì)、后部扣帶回代謝減低〔49〕；〔11C〕PMP PET應(yīng)用于評價(jià)乙酰膽堿酶活性的研究，提示PDD中膽堿能遞質(zhì)缺乏較AD更嚴(yán)重〔21〕。有研究應(yīng)用對Aβ特異的PiB-PET顯像，發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)Aβ沉積的負(fù)荷與PD發(fā)展為PD-MCI或PDD直接相關(guān)〔50〕，但尚存在爭議。

單電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像(SPECT)通過測量腦血流灌注發(fā)現(xiàn)楔前葉、下外側(cè)額葉皮質(zhì)的低灌注與PD患者認(rèn)知功能減退相關(guān)〔51〕。同時(shí)〔123I〕-β-CIT造影發(fā)現(xiàn)尾狀核頭和殼核的多巴胺轉(zhuǎn)運(yùn)體(DAT)可能與PD前額葉認(rèn)知功能減退有關(guān)〔52〕。

4.3 神經(jīng)電生理檢查 有研究表明PD患者清醒和非快速動眼期睡眠的異常腦電圖被認(rèn)為是PDD的預(yù)測指標(biāo)，近期有隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)可預(yù)測PDD的快速動眼期睡眠腦電圖特點(diǎn)〔53〕，但尚未充分驗(yàn)證。

5 治 療

因PD-MCI及PDD診斷是以PD為基礎(chǔ)的，因此PD認(rèn)知功能障礙的治療也是建立在基礎(chǔ)PD治療之上的。如果PD患者出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙表現(xiàn)，首先需要明確病因，可能由PD自然病程所致，也可能由于藥物、抑郁、內(nèi)科疾病或代謝問題導(dǎo)致，需予以綜合分析。新加的藥物或近期劑量增加的藥物(抗膽堿能藥物、三環(huán)類抗抑郁藥物、苯二氮卓類、多巴胺能激動劑等)如影響精神狀態(tài)，需逐漸減量至停藥。

在現(xiàn)有條件下，PD-MCI不需藥物治療。PDD的治療主要建立在膽堿能假說之上。膽堿酯酶抑制劑是PDD一線藥物，包括卡巴拉汀、多奈哌齊和加蘭他敏等。其中卡巴拉汀(rivastigmine)的療效最確切〔54〕，能同時(shí)阻斷丁酰膽堿酯酶及乙酰膽堿酯酶，是一種安全有效的治療藥物。用于治療輕到中度PDD的藥物中美國食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)僅承認(rèn)卡巴拉汀，其他藥物包括多奈哌齊、加蘭他敏和NMDA受體拮抗劑美金剛等的療效證據(jù)不足。PD-MCI的藥物治療實(shí)驗(yàn)正在進(jìn)行中，現(xiàn)有研究表明多奈哌齊對于執(zhí)行功能障礙可能有效〔55〕，而加蘭他敏對PD-MCI的療效不確切〔56〕。非膽堿能藥物也是目前研究的方向，如雷沙吉蘭在PD-MCI患者注意力方面有明顯改善作用，而對其他認(rèn)知領(lǐng)域無明顯效果〔57〕。有研究稱多巴胺能藥物也有治療PDD的效果，目前至少已證明左旋多巴不會加重PDD〔58〕。最近動物研究水平證明頭孢曲松可能對治療PDD有效〔59〕，仍需繼續(xù)研究證實(shí)。

越來越多的人開始注意PD認(rèn)知功能障礙的非藥物治療，包括認(rèn)知能力訓(xùn)練、體育鍛煉、理療、音樂和藝術(shù)治療以及非侵襲性腦刺激技術(shù)等。關(guān)于認(rèn)知功能訓(xùn)練研究的設(shè)計(jì)與治療方法均有差異，證據(jù)不足。體育鍛煉、理療、音樂和藝術(shù)治療對PD運(yùn)動障礙有效，而對認(rèn)知功能的效果尚無定論。非侵襲性腦刺激技術(shù)包括重復(fù)經(jīng)顱磁刺激(rTMS)、經(jīng)顱直流電刺激(rDCS)是新興的神經(jīng)心理治療方法，多個(gè)研究認(rèn)為其對PD認(rèn)知功能障礙有效〔60〕，但仍需進(jìn)一步驗(yàn)證。在侵襲性PD治療技術(shù)中，丘腦底核(STN)DBS和內(nèi)部蒼白球(GPi)DBS后可能出現(xiàn)認(rèn)知功能減退，雙側(cè)GPi DBS對于認(rèn)知功能的影響小于雙側(cè)STN DBS〔61〕。

綜上，認(rèn)知功能障礙是PD患者常見的非運(yùn)動癥狀，包括PD-MCI及PDD，目前病因及發(fā)病機(jī)制仍不完全明確，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)許多臨床特征及基因型與其相關(guān)。黑質(zhì)致密部多巴胺能神經(jīng)元丟失、Lewy 病理改變及神經(jīng)免疫反應(yīng)是PDD的主要病理學(xué)改變，而上述病理改變造成腦網(wǎng)絡(luò)變化，從而影響認(rèn)知功能。

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〔2016-07-05修回〕

(編輯 袁左鳴)

陳秋惠(1963-)，女，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師，主要從事腦血管病與帕金森病的研究。

徐一心(1990-)，女，在讀碩士，主要從事神經(jīng)病學(xué)研究。

R749.1

A

1005-9202(2016)24-6303-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.124