俞 佼 徐積兄

(南昌大學第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

腸道菌群的影響因素及其與糖尿病的關(guān)聯(lián)

俞 佼 徐積兄

(南昌大學第一附屬醫(yī)院，江西 南昌 330006)

腸道菌群;糖尿病;代謝性疾病

隨著近年來腸道微生物研究方法的進展，國內(nèi)外學者對于腸道群菌研究也越來越深入，而腸道菌群作為人體的重要組成部分，與人體健康的密切關(guān)系也日益引起重視。腸道菌群的失調(diào)不僅與克羅恩病、潰瘍性結(jié)腸炎、結(jié)腸癌等腸道疾病有關(guān)，與肥胖、糖尿病、脂質(zhì)代謝紊亂等代謝性疾病的關(guān)系也引起了極大的關(guān)注。腸道菌群受到多種因素的影響，如飲食、藥物、益生菌、衛(wèi)生條件、年齡、性別、基因型、地域等。

1 腸道菌群概述

人的消化道內(nèi)存在著數(shù)量龐大、種類繁多的微生物，統(tǒng)稱腸道菌群。嬰兒自出生起就與腸道菌群為伴，此時的腸道菌群穩(wěn)定性極低，直到2～3歲時建立起穩(wěn)定的進食固體食物的習慣后，腸道菌群才類似于成人并趨于穩(wěn)定〔1〕。人體腸道內(nèi)的微生物數(shù)量是人體自身細胞總數(shù)的10倍，達到100萬億，其編碼的基因是人體自身基因的150倍以上，其中超過99%是細菌，僅有0.1%屬于真核生物和病毒，其余的是古生菌，其中細菌的種類達到了1 000～1 150種。在微生物分類學水平上，腸道菌群中的90%以上屬于厚壁菌門和擬桿菌門，余下的大部分屬于變形菌門，還有數(shù)量極少的疣微菌門和放線菌門、藍藻菌門等〔2〕。隨著近幾十年來對腸道菌群研究的深入，學者們越來越意識到：腸道菌群在宿主的生理功能和代謝方面扮演著極為重要的角色。近年來提出腸道菌群可以被視為宿主后天獲得的一個“虛擬器官”(virtual organ)，它與宿主共同進化，互利共生，參與宿主的營養(yǎng)物質(zhì)代謝，在分解代謝宿主攝入的碳水化合物和蛋白質(zhì)的同時為宿主提供自身不能合成的酶和能量代謝中間物。腸道菌群通過降解發(fā)酵低聚糖等宿主自身不能消化的碳水化合物生成丁酸、丙酸等短鏈脂肪酸，而短鏈脂肪酸不僅是腸上皮細胞重要的能量來源，還可以促進腸上皮細胞的代謝、生長。這樣一個體量巨大、構(gòu)成復(fù)雜的“虛擬器官”，與心臟、肝臟等器官的不同不僅體現(xiàn)在其擁有自己獨特的DNA，更體現(xiàn)在與實質(zhì)人體器官相比，腸道菌群容易被飲食、藥物等外界因素干擾，從而對宿主的健康狀態(tài)產(chǎn)生影響〔3～5〕。

2 腸道菌群的影響因素

成人的腸道菌群相對穩(wěn)定，主要由厚壁菌門和擬桿菌門及其他一些含量較少的菌門組成。由美國華盛頓大學牽頭的一項時間長達5年納入37位健康成人的腸道菌群研究發(fā)現(xiàn)，在接受觀察的5年時間內(nèi)，人體腸道菌群中60%～70%的菌株保持穩(wěn)定，這些更穩(wěn)定的菌株在腸道菌群中的相對豐度也最高最；腸道菌群的穩(wěn)定性遵循一個冪律函數(shù),并由此推斷人體中的大部分菌株存在腸道內(nèi)的時間長達數(shù)十年〔6〕。同時也觀察到在門水平，擬桿菌門和放線菌門較不易受干擾，而厚壁菌門和變形菌門較不穩(wěn)定。這些結(jié)果與另一項時間更長而隊列較小的研究得出的結(jié)果一致。該研究認為個體間腸道菌群存在差異，每個個體的腸道菌群中有其特異的菌株，大多數(shù)菌株在很長的一段時間內(nèi)一直存在于腸道內(nèi)，而在菌株種類相對穩(wěn)定的同時，菌株的相對豐度會因環(huán)境變化而產(chǎn)生改變〔7〕。

2.1 飲食與腸道菌群 飲食與腸道菌群的構(gòu)成密切相關(guān)，不同的飲食習慣對于腸道菌群有很大的影響。Zhang等〔8〕的研究發(fā)現(xiàn)投喂高脂飼料的小鼠腸道菌群中雙歧桿菌數(shù)量非常少，而產(chǎn)內(nèi)毒素和具有硫酸鹽還原功能的脫硫弧菌數(shù)量增多。脫硫弧菌是一種硫酸鹽還原菌，可以把硫酸鹽還原成具有腐蝕性和致癌性的硫化。Cani等〔9〕的研究得到了類似的發(fā)現(xiàn)，高脂飲食導致小鼠腸道菌群中的雙歧桿菌等有益菌減少，而其他能產(chǎn)生內(nèi)毒素〔脂多糖(LPS)〕的菌株明顯增多,機體出現(xiàn)低度炎癥反應(yīng)。Hildebrandt等〔10〕發(fā)現(xiàn)從普通飼料轉(zhuǎn)換為高脂飲食會導致小鼠厚壁菌門和變形菌門增多，擬桿菌門減少。Lin等〔11〕發(fā)現(xiàn)給予大鼠8 w高脂飲食后，大鼠腸道菌群中的厚壁菌門/擬桿菌門比例顯著高于對照組。Turnbaugh等〔12〕把人的糞便移植到無菌的C57BL/6J小鼠腸道中，得到菌群人源化的小鼠，起初給予低脂高纖維飲食，一段時間后轉(zhuǎn)而給予高脂高糖的西式飲食，通過對糞便樣本測序后發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)變成高脂高糖的西式飲食后，小鼠腸道菌群中無害芽孢梭菌、腸球菌增多，而擬桿菌減少。另一項研究在給予小鼠8 w的高脂飲食后，通過分析高脂組和對照組的腸道菌群發(fā)現(xiàn)，高脂飲食組的大腸埃希菌和腸球菌分別增長了1.2倍和1.3倍，與此同時乳酸桿菌減少了1.4倍〔13〕。高糖飲食也可以使腸道菌群的結(jié)構(gòu)發(fā)生改變，雄性Wistar大鼠接受60 d的高糖飲食后，腸道菌群中的大腸桿菌和梭菌屬相對豐度增加，乳酸桿菌減少，其血液及組織中的炎癥反應(yīng)增強〔14〕。以上研究均為動物層面，提示高脂、高糖飲食的攝入均會使小鼠或大鼠的腸道菌群構(gòu)成發(fā)生變化。

生活在各個大陸、地區(qū)的人有其各自獨特的飲食習慣，歐洲人的飲食習慣是富含奶酪、黃油等高脂肪高熱量，而非洲人的飲食習慣則是低熱量高膳食纖維。高通量測序比較歐洲兒童和來自非洲西部內(nèi)陸國家布基納法索的農(nóng)村兒童的腸道菌群，發(fā)現(xiàn)兩者的腸道菌群存在顯著差異。在高熱量高脂飲食的歐洲兒童腸道菌群中，與纖維素和木聚糖水解相關(guān)的普雷沃氏菌和木聚糖菌完全缺失，而低熱量高膳食纖維飲食的非洲兒童的腸道菌群中富含擬桿菌門，尤其是普雷沃氏菌和木聚糖菌，而厚壁菌門相對較少；此外，還發(fā)現(xiàn)在非洲兒童的腸道中短鏈脂肪酸顯著多于歐洲兒童，腸桿菌科(主要是志賀桿菌和大腸埃希菌)豐度比歐洲兒童小。這一研究結(jié)果提示非洲兒童的腸道菌群對富含多糖的飲食做出了適應(yīng)性的變化，以保證能從富含膳食纖維的飲食中充分攝取所需能量，同時減少了發(fā)生腸道炎癥性和傳染性疾病的發(fā)生；而歐洲兒童由于日常飲食中缺乏膳食纖維，可能是導致纖維素和木聚糖水解相關(guān)的普雷沃氏菌和木聚糖菌缺失的原因〔15〕。另一項研究發(fā)現(xiàn)增加膳食纖維攝入可以使腸道菌群的多樣性增加，同時也可以使腸道菌群中的普雷沃氏菌豐度增加〔16〕。

除了飲食中的營養(yǎng)素組成不同會影響腸道菌群，給予小鼠相同的食物，而僅僅限制每日攝入總熱量也會使小鼠的腸道菌群產(chǎn)生變化。Zhang等〔17〕研究表明，長期減少小鼠每日攝入熱量的30%，小鼠腸道菌群中的雙歧桿菌和乳酸菌增多，并且小鼠血清中脂多糖結(jié)合蛋白水平降低，提示限制熱量攝入可以促進腸道有益菌的生長，減輕腸道抗原引起的炎癥。以上研究結(jié)果表明膳食結(jié)構(gòu)及能量攝入的多少都能影響腸道菌群的平衡，從而進一步影響宿主的健康。

2.2 藥物與腸道菌群 許多研究發(fā)現(xiàn)，抗生素、二甲雙胍、黃連素等藥物都可以使腸道菌群發(fā)生變化，從而對機體狀態(tài)產(chǎn)生影響。一項針對芬蘭2～7歲兒童的研究發(fā)現(xiàn)，使用大環(huán)內(nèi)酯類抗生素與之后腸道菌群組成及代謝的長期改變相關(guān)：放線菌門減少，擬桿菌門和變形菌門增加；膽鹽水解酶減少及大環(huán)內(nèi)酯類耐藥性增加；且與哮喘發(fā)病風險上升及體重增加相關(guān)。而盤尼西林對腸道菌群的影響弱于大環(huán)內(nèi)酯類〔18〕。除了抗生素以外，許多中藥提取物也可以使腸道菌群發(fā)生改變。臺灣長庚醫(yī)院的一項研究發(fā)現(xiàn)靈芝提取物可以降低高脂飲食小鼠的體重，減輕炎癥反應(yīng)和胰島素抵抗，降低腸道菌群厚壁菌門/擬桿菌門比值和內(nèi)毒素水平，維持腸道屏障完整性并降低內(nèi)毒素血癥〔19〕。Zhao等〔20〕研究發(fā)現(xiàn)黃連素和二甲雙胍都可以逆轉(zhuǎn)高脂飲食引起的小鼠腸道菌群改變，并且都顯著降低腸道菌群的多樣性，134種與肥胖表型相關(guān)的OTU受到這兩種藥物的調(diào)控，其中60種OTU減少，而產(chǎn)短鏈脂肪酸細菌增多。質(zhì)子泵抑制劑(PPI)是全球范圍內(nèi)廣泛使用的十大藥物之一，有研究發(fā)現(xiàn)PPI的使用與腸道感染相關(guān)，尤其是艱難梭菌感染。PPI使用者的腸道菌群中腸球菌屬、鏈球菌屬、葡萄球菌屬和條件致病菌大腸桿菌顯著增多〔21〕。

3 腸道菌群與糖尿病

越來越多的研究結(jié)果表明腸道菌群微生態(tài)與糖尿病之間存在密切的關(guān)系。de Goffau等〔22〕的研究發(fā)現(xiàn)產(chǎn)丁酸鹽和產(chǎn)乳酸鹽的細菌減少與β細胞的自身免疫相關(guān)，此外還發(fā)現(xiàn)患有β細胞相關(guān)的自身免疫病兒童的腸道菌群中缺乏雙歧桿菌，產(chǎn)丁酸鹽和乳酸鹽的細菌減少而擬桿菌增多；另一項研究在西班牙患1型糖尿病兒童的腸道菌群也發(fā)現(xiàn)了相似的變化，提示腸道菌群的結(jié)構(gòu)變化可能和1型糖尿病有關(guān)〔23〕。一項納入144例1型糖尿病患者和797例對照的研究通過對腸道菌群進行宏基因組學分析發(fā)現(xiàn)：與對照組相比，1型糖尿病患者產(chǎn)丁酸鹽細菌和降解黏蛋白的普雷沃氏菌和Akkermansia菌減少，產(chǎn)乳酸鹽細菌增多，產(chǎn)除丁酸鹽外的SCFA的細菌如擬桿菌(Bacteoides)和理研氏菌(Alistipes)也增多，這些都提示腸道菌群可能參與了1型糖尿病患者的自身免疫功能失調(diào)這一過程〔24〕。

2型糖尿病的發(fā)生是多種因素共同作用的結(jié)果，一些研究發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者中也存在腸道菌群紊亂的現(xiàn)象。一項丹麥哥本哈根大學主導的納入36例樣本的研究5發(fā)現(xiàn)，與對照組相比，糖尿病患者腸道菌群中厚壁菌門和梭菌綱的數(shù)量明顯減少，擬桿菌屬和普雷沃氏菌屬量增多，擬桿菌門/厚壁菌門的比例增高，變形菌門的數(shù)量也增多，并與血糖正相關(guān)，但與體重指數(shù)(BMI)無相關(guān)趨勢〔25〕。國內(nèi)一項樣本量更大，納入345例樣本的研究通過對腸道菌群進行全基因組關(guān)聯(lián)分析，發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的腸道菌群呈中度失調(diào)紊亂的狀態(tài),產(chǎn)丁酸鹽細菌的羅斯氏菌屬和普氏糞桿菌(F.prausnitzii)減少，黏液素降解菌Akkermansia及硫酸鹽還原菌脫硫弧菌屬(Desulfovibrio)以及一些機會致病菌增多〔26〕。Rabot等〔27〕的研究同時給予無菌小鼠和普通小鼠高脂飼料，結(jié)果普通小鼠在高脂飼料的作用下發(fā)生了胰島素抵抗，而無菌小鼠在高脂飲食的作用下胰島素敏感性沒有改變，消耗的飼料較少，排出的糞便中脂肪更多，體重也比普通組的輕，這些研究結(jié)果都說明腸道菌群參與了高脂飲食介導的胰島素抵抗的發(fā)生。另一項研究得到了類似的結(jié)果，無菌小鼠在長時間的高脂飼料作用下體重沒有增加，也沒有出現(xiàn)胰島素抵抗，而這些無菌小鼠的腸道中一旦接種了正常小鼠的糞便菌群后，再給以一段時間高脂飼料后，出現(xiàn)了體重增加和胰島素抵抗〔28〕。B?ckhed等〔29〕研究了腸道菌群移植對無菌小鼠的影響，把普通小鼠的腸道菌群移植入無菌小鼠的腸道中，投喂的飼料量不變，接受了菌群移植的無菌小鼠2 w后便出現(xiàn)了胰島素抵抗和體重增長，與未接受腸道菌群移植的無菌小鼠相比體脂肪高57%。這些動物實驗的結(jié)果都提示高脂飼料導致小鼠發(fā)生胰島素抵抗與腸道菌群相關(guān)，而胰島素抵抗是2型糖尿病的發(fā)病基礎(chǔ)之一。

4 腸道菌群參與胰島素抵抗和糖尿發(fā)生的機制

4.1 腸道菌群與LPS 2型糖尿病、肥胖和胰島素抵抗均以低度炎癥反應(yīng)為特征，而LPS在這些代謝性疾病的炎癥反應(yīng)中起重要作用。LPS是革蘭陰性細菌細胞壁外膜的主要成分，由革蘭陰性菌溶解后釋放，是引發(fā)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)的關(guān)鍵因子，又稱內(nèi)毒素。LPS被釋放入血循環(huán)后，與脂多糖結(jié)合蛋白(LBP)結(jié)合，再與其受體CD14結(jié)合，構(gòu)成LPS-LBP-CD14復(fù)合物，激活Toll樣受體4(TLR-4)，引發(fā)炎癥級聯(lián)反應(yīng)，導致大量炎癥因子的轉(zhuǎn)錄合成，參與炎癥反應(yīng)和代謝性疾病的發(fā)生〔30〕。健康人血液中LPS濃度較低，2型糖尿病患者血液中LPS水平明顯升高〔31〕。Cani等〔32〕的研究發(fā)現(xiàn)4 w的高脂飼料干預(yù)后，小鼠腸道菌群中含LPS的變形菌門細菌增多，同時小鼠血清中的LPS水平較干預(yù)前顯著升高2～3倍，達到代謝性內(nèi)毒素血癥的水平，并出現(xiàn)炎癥反應(yīng)、肥胖和胰島素抵抗；進一步研究發(fā)現(xiàn)持續(xù)皮下注射LPS也引起小鼠的代謝性內(nèi)毒素血癥，致使空腹血糖升高、高胰島素血癥，達到與高脂飼料導致的小鼠相似的狀態(tài)；使用抗生素干預(yù)后，高脂飼料小鼠的腸道菌群發(fā)生改變，革蘭陰性菌數(shù)量減少，同時血清LPS水平降低，胰島素敏感性改善，炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激均減輕。同時還發(fā)現(xiàn)高脂飲食可以使小鼠腸道黏膜的通透性增加，腸道菌群產(chǎn)生的LPS更易進入血循環(huán)，而使用抗生素干預(yù)可以使腸道黏膜的通透性減輕。CD14是脂多糖結(jié)合蛋白的受體，Cani等〔32,33〕進一步研究發(fā)現(xiàn)CD14基因缺陷的小鼠可以抵抗高脂飲食和皮下注射LPS誘導的胰島素抵抗。這一系列研究充分說明高脂飼料可以調(diào)節(jié)腸道菌群，從而使血清LPS水平升高，引起系統(tǒng)發(fā)生炎癥反應(yīng)，導致胰島素抵抗和糖尿病的發(fā)生，其中LPS是腸道菌群導致胰島素抵抗的重要中介。

4.2 腸道菌群與短鏈脂肪酸 短鏈脂肪酸包括乙酸、丙酸和丁酸，是腸道菌群酵解腸道中未被宿主消化分解的碳水化合物的產(chǎn)物，是腸道上皮細胞重要的能量來源，能維持腸道黏膜的屏障作用；同時是一種重要的信號分子，能直接激活G蛋白耦聯(lián)受體41和43。SCFA與GPR43結(jié)合可以抑制炎癥反應(yīng)，誘導遠端小腸和結(jié)腸上皮的L細胞分泌GLP-1，參與血糖穩(wěn)態(tài)調(diào)節(jié)，起到降低血糖的效應(yīng)。實驗證明高脂飲食誘導的胰島素抵抗在缺乏GPR43的小鼠體內(nèi)表現(xiàn)地更加突出。SCFA與GPR41結(jié)合活化后可誘導L細胞表達胃腸肽類激素PYY，并抑制腸道蠕動，提高胰島素敏感性〔34,35〕。全基因組關(guān)聯(lián)分析發(fā)現(xiàn)糖尿病患者腸道菌群中產(chǎn)丁酸鹽的細菌減少，而產(chǎn)非丁酸鹽的細菌增多〔26〕；丁酸鹽可以抑制NF-κB通路，減輕炎癥反應(yīng)；動物實驗中發(fā)現(xiàn)，給高脂飲食中補充丁酸鹽可以逆轉(zhuǎn)高脂飲食導致的胰島素抵抗，提示丁酸鹽對代謝性疾病可能有保護作用〔36〕。近期的一項報道提出，膳食中補充短鏈脂肪酸可以改善血糖和胰島素敏感性〔37〕。這些研究提示腸道菌群可以通過其代謝產(chǎn)物短鏈脂肪酸影響宿主的代謝，而短鏈脂肪酸對人體的作用復(fù)雜，能影響許多生理學進程，并對健康和肥胖、糖尿病、高血壓等疾病產(chǎn)生影響，其機制復(fù)雜有待進一步研究。

4.3 腸道菌群與膽汁酸代謝 膽汁酸是脂類食物消化不可缺少的物質(zhì),在膽固醇、膳食脂肪和脂溶性維生素的吸收過程中起重要作用。膽汁酸和其腸道菌群代謝產(chǎn)物次級膽汁酸作為重要的代謝調(diào)節(jié)者和關(guān)鍵信號分子,與FXR、TGR5受體結(jié)合，參與糖類、脂質(zhì)代謝的過程〔38〕。初級膽汁酸隨食物進入腸道，在促進脂類消化吸收的同時在腸道菌群的作用下代謝成次級膽汁酸。腸內(nèi)膽汁酸大部分被腸壁再吸收,經(jīng)肝腸循環(huán)再次排入腸道,從而使有限的膽汁酸最大限度地發(fā)揮作用。腸道菌群通過調(diào)控膽汁酸代謝參與了肥胖和代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展。次級膽汁酸與腸上皮L細胞上的TGR5受體結(jié)合可以誘導GLP-1的分泌，調(diào)節(jié)糖代謝穩(wěn)態(tài)。代謝綜合征患者在萬古霉素干預(yù)后，血清膽汁酸水平增高的同時糞便中的次級膽汁酸減少，外周組織胰島素敏感性改善，且糞便膽汁酸的減少與厚壁菌門減少相關(guān)，認為次級膽汁酸減少可能是由于厚壁菌門的減少導致膽汁酸脫羥基作用減弱〔39〕。

5 治療糖尿病的新靶點

腸道菌群逐漸被認為是影響宿主新陳代謝的環(huán)境因素，越來越多的證據(jù)表明腸道菌群與肥胖、糖尿病等代謝性疾病的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，但是腸道菌群在這些疾病中的作用還不甚清楚。許多研究表明腸道菌群可能是預(yù)防和治療代謝性疾病的關(guān)鍵，通過在膳食中補充益生菌、益生元調(diào)節(jié)腸道菌群可以改善宿主的代謝。益生菌是作為膳食補充劑的活菌，許多乳酸菌菌株和雙歧桿菌菌株都被認為是益生菌，能調(diào)節(jié)宿主的腸道菌群平衡，如雙歧桿菌被證明可以改善高脂飼料小鼠的胰島素分泌，調(diào)節(jié)血糖穩(wěn)態(tài)，減少體重和體脂肪〔40〕。益生元包括低聚糖、短鏈多糖等，存在于許多食物中，如蔬菜和全谷物。益生元可以被腸道中的菌群發(fā)酵分解為短鏈脂肪酸，選擇性地刺激結(jié)腸中一些有益菌的生長與代謝，對宿主產(chǎn)生有益的影響。動物實驗中證明服用益生元可以使腸道菌群中的雙歧桿菌增多，炎癥反應(yīng)減輕，提高糖耐量，改善葡萄糖引起的胰島素分泌〔9〕。然而益生菌和益生元對代謝性疾病的作用還有待進一步的研究。糞便菌群移植應(yīng)用在治療艱難梭菌感染腹瀉、潰瘍性結(jié)腸炎已有多年歷史并取得了良好的療效，而在代謝性疾病領(lǐng)域的應(yīng)用亟待探索。一項新近的研究把健康瘦人的糞便菌群移植給患有代謝綜合征的患者，可以顯著改善這些患者的胰島素敏感性，移植后糞便中的丁酸鹽濃度增加，腸道菌群多樣性增加，產(chǎn)丁酸鹽菌相對豐度增加〔41〕。盡管菌群移植的應(yīng)用前景可觀，但還是存在相當大的風險，因為若腸道菌群未經(jīng)分離檢測，則可能含有未知的致病細菌和病毒，因此急需找出對糖尿病等代謝性疾病有確切治療作用的菌株應(yīng)用于菌群移植療法。

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〔2016-06-22修回〕

(編輯 曲 莉)

國家自然科學基金課題(81460018，81160105)

徐積兄(1974-)，男，教授，主任醫(yī)師，醫(yī)學博士，碩士生導師，主要從事糖尿病及并發(fā)癥研究。

俞 佼(1992-)，女，在讀碩士，主要從事糖尿病及并發(fā)癥研究。

R589.1

A

1005-9202(2016)24-6282-05；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.24.116