聶毛曉 趙全明

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029)

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PET/CT及其結(jié)合用示蹤劑無(wú)創(chuàng)檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性斑塊和炎癥的研究進(jìn)展

聶毛曉 趙全明

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京安貞醫(yī)院心內(nèi)科，北京 100029)

動(dòng)脈粥樣硬化斑塊；炎癥；正電子發(fā)射斷層掃描；計(jì)算機(jī)斷層掃描；18F-氟脫氧葡萄糖

動(dòng)脈粥樣硬化是眾多心腦血管疾病(冠心病、腦卒中、腹主動(dòng)脈瘤和外周動(dòng)脈疾病)發(fā)生、發(fā)展的直接原因。研究表明動(dòng)脈粥樣硬化本質(zhì)上是一種慢性炎癥增生性疾病〔1〕。在長(zhǎng)期的促動(dòng)脈粥樣硬化危險(xiǎn)因子(如吸煙、高血壓、高脂血癥、糖尿病以及高同型半胱氨酸血癥等)的作用下，血管內(nèi)皮受到損傷或功能異常，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化的形成；動(dòng)脈粥樣硬化斑塊主要由脂質(zhì)、鈣鹽和炎癥細(xì)胞構(gòu)成〔2〕。隨著動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的進(jìn)展，主要心腦血管事件危險(xiǎn)會(huì)隨之增加〔3〕。因此，尋找早期檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化及易損斑塊的合適方法是目前心血管領(lǐng)域急需解決的問(wèn)題。

1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和炎癥的檢測(cè)現(xiàn)狀

目前臨床上檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化性疾病分為有創(chuàng)性檢測(cè)方法和無(wú)創(chuàng)性檢測(cè)方法，前者包括血管造影、血管內(nèi)超聲(IVUS)和血管內(nèi)光學(xué)相干斷層顯像(OCT)，因這些檢測(cè)手段的設(shè)備和器材昂貴、操作復(fù)雜，而且屬于創(chuàng)傷性檢查，可能會(huì)產(chǎn)生某些并發(fā)癥，不合適作為動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的常規(guī)篩查手段；無(wú)創(chuàng)方法有多排CT血管造影(CTA)、磁共振血管成像(MRA)等。但這些方法無(wú)法判別斑塊成分以及斑塊內(nèi)炎癥反應(yīng)的狀態(tài)〔4〕。

核素分子成像是一種功能和代謝顯像方法，近年已用于動(dòng)脈粥樣硬化的研究領(lǐng)域〔5〕。常用的方法有單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層成像術(shù)(SPECT)和正電子發(fā)射斷層成像術(shù)(PET)。SPECT和PET成像能夠較早地揭示機(jī)體的異常功能和代謝變化，而PET因其有更高的空間分辨率，在發(fā)現(xiàn)微小、早期病灶方面更具優(yōu)勢(shì)，甚至可在解剖形態(tài)發(fā)生改變之前發(fā)現(xiàn)病灶，從而有助于疾病的早期診斷和治療隨訪〔6〕。近年來(lái)發(fā)展了多模成像技術(shù)，PET/CT一次成像可獲得PET的代謝圖像、CT的解剖圖像及PET與CT的融合圖像。融合后的圖像既有精細(xì)的解剖結(jié)構(gòu)，又有豐富的生理、生化功能信息，是用于評(píng)價(jià)血管壁炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的一種合理、可靠的方法〔7〕。PET/CT已被廣泛用于冠心病、胸主動(dòng)脈瘤、腹主動(dòng)脈瘤等動(dòng)脈粥樣硬化性疾病的檢測(cè)。

2 18氟-氟脫氧葡萄糖(18F-FDG)PET/CT評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥反應(yīng)

18F-FDG是一種放射性標(biāo)記的葡萄糖分子，在人體的細(xì)胞內(nèi)，特別是在高代謝活動(dòng)區(qū)，其代謝量明顯增加〔8〕。18F-FDG PET/CT成像技術(shù)最早應(yīng)用于神經(jīng)科和腫瘤科，分別用于腦和腫瘤的成像，目前，這一技術(shù)已擴(kuò)展到心血管領(lǐng)域的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和炎癥的檢測(cè)。2001年，18F-FDG成像第一次應(yīng)用于一例患有心血管疾病的腫瘤患者〔9〕，從那時(shí)起，18F-FDG便開(kāi)始用于探索動(dòng)脈粥樣硬化性病變。

要使18F-FDG PET/CT獲得更好的成像效果，首先參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和炎癥形成的細(xì)胞必須具有吸收18F-FDG的能力，這是檢測(cè)斑塊及炎癥細(xì)胞的先決條件。一般情況下，參與動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和炎癥形成的巨噬細(xì)胞是利用脂肪酸作為能量來(lái)源的，但脂肪酸分解供能是高耗氧量的過(guò)程，限制了其利用脂肪酸的能力，而在無(wú)氧狀態(tài)下，葡萄糖可通過(guò)糖酵解途徑變?yōu)槟芰浚蔀榧?xì)胞能量來(lái)源的重要形式〔10〕。18F-FDG與葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的方式相同，均是通過(guò)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)蛋白系統(tǒng)完成的。18F-FDG磷酸化轉(zhuǎn)變成18F-FDG-6磷酸，但它不能進(jìn)一步在糖酵解途徑代謝，因此，18F-FDG根據(jù)代謝率的比例積聚在細(xì)胞內(nèi)〔11〕。18F-FDG積聚率越高，導(dǎo)致PET光子釋放率越高，觀察到的組織顯像差別越顯著，越利于臨床判斷。

18F-FDG PET/CT檢測(cè)具有定量化研究生理和(或)疾病狀態(tài)的代謝活性的能力。通過(guò)定量化斑塊炎癥，預(yù)測(cè)疾病的本質(zhì)過(guò)程和斑塊破裂的危險(xiǎn)，并且監(jiān)測(cè)效果是可行的〔1〕。標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUV)，通常用于PET成像中評(píng)估疾病的活性，可以提供血管壁炎癥過(guò)程嚴(yán)重性的定量化信息；靶本底比值(TBR)也是一種定量分析動(dòng)脈粥樣硬化炎癥程度的方法。通常將SUVmax、SUVmean以及靶本底比值(TBR)三者綜合分析來(lái)評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊和炎癥。

影響18F-FDG吸收及成像效果的因素：(1) 體重：應(yīng)根據(jù)體重計(jì)算18F-FDG的應(yīng)用劑量。(2)時(shí)間：從注入開(kāi)始到心血管顯像大概需要2～3 h左右，18F-FDG注射和掃描之間的時(shí)間能顯著影響獲得的數(shù)據(jù)質(zhì)量〔12〕。(3)血糖水平：掃描前血清葡萄糖水平對(duì)于獲取高質(zhì)量的PET/CT圖像至關(guān)重要，一般要求檢查前血糖水平<7.0 mmol/L〔8〕。

2.118F-FDG-PET/CT成像評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化及炎癥的基礎(chǔ)研究18F-FDG PET/CT攝取的信號(hào)與斑塊中巨噬細(xì)胞的數(shù)量是一致的，18F-FDG PET/CT成像效果與組織樣本病理表現(xiàn)是一致的。

在一項(xiàng)關(guān)于小鼠腹腔巨噬細(xì)胞培養(yǎng)的研究中，Ogawa等〔13〕觀察到在動(dòng)脈粥樣硬化的早期階段泡沫細(xì)胞形成過(guò)程中觀察到了示蹤劑的積聚，在泡沫細(xì)胞形成過(guò)程中18F-FDG攝取量增加，而在分化后減少，這種變化與細(xì)胞內(nèi)己糖激酶活性相符合。這一研究結(jié)果表明，應(yīng)用18F-FDG PET/CT可以檢測(cè)到早期動(dòng)脈粥樣硬化內(nèi)的泡沫細(xì)胞的活性。

另外一些研究，探索是否可以應(yīng)用18F-FDG作為研究動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的標(biāo)記物，例如，Hag等〔14〕對(duì)載脂蛋白(Apo)E小鼠進(jìn)行高脂肪的飲食，使用18F-FDG-PET/CT多重成像時(shí)間點(diǎn)，檢測(cè)趨化因子配體(CXCL)-1、單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、血管細(xì)胞黏附分子(VCAM)-1、分化分子CD-68集群、骨橋蛋白(OPN)、凝集素樣氧化低密度脂蛋白受體(LOX)-1、缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)-1α、HIF-2α、血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)A、組織因子(TF)等參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)展的10種生物標(biāo)志物基因表達(dá)。其中，CXCL-1，MCP-1和VCAM-1參與單核細(xì)胞和巨噬細(xì)胞聚集；CD-68是一種通過(guò)巨噬細(xì)胞表達(dá)的清道夫受體；LOX-1是另一種清道夫分子，不僅由動(dòng)脈壁內(nèi)皮細(xì)胞和巨噬細(xì)胞表達(dá)，也由平滑肌細(xì)胞和血小板表達(dá)。 OPN是一種在細(xì)胞炎癥反應(yīng)期間表達(dá)的蛋白質(zhì)，而且在人類(lèi)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中高表達(dá)。HIF-1α和HIF-2α是識(shí)別缺氧的標(biāo)記物，動(dòng)脈粥樣硬化晚期，組織細(xì)胞常存在低氧狀態(tài)。VEGF受HIF-1α和HIF-2α表達(dá)調(diào)控，缺氧和炎癥介質(zhì)會(huì)上調(diào)VEGF。TF參與血栓形成，通過(guò)血管壁和血小板中的細(xì)胞表達(dá)，它的功能包括細(xì)胞分裂、血管生成和炎癥。動(dòng)脈壁內(nèi)炎癥活動(dòng)是參與動(dòng)脈粥樣硬化的重要因素。這些標(biāo)記物都與18F-FDG攝取有關(guān)。更為重要的是，18F-FDG攝取量在VCAM-1、CD-68、OPN和TF因子中，基因表達(dá)最多。

Ishino等〔15〕將18F-FDG PET/CT成像結(jié)果與Watanabe家族性高脂血癥兔模型血管內(nèi)超聲檢查結(jié)果作對(duì)比，證實(shí)18F-FDG-PET/CT對(duì)評(píng)估和監(jiān)測(cè)兔早期動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及其成分也是很有效的〔15〕。在動(dòng)物模型中，18F-FDG對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化的成像效果與其他示蹤劑也進(jìn)行了比較，與Millon等〔16〕檢測(cè)早期斑塊所用的氧化鐵示蹤(P904)相比，18F-FDG更敏感。

為研究18F-FDG-PET/CT判斷動(dòng)脈粥樣硬化血管炎癥程度的效果，Tawako等〔17〕給予兔子高膽固醇飲食，對(duì)其髂總動(dòng)脈行球囊拉傷造成動(dòng)脈粥樣硬化，結(jié)果驗(yàn)證了18F-FDG-PET可無(wú)創(chuàng)性評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化血管炎癥，而且證實(shí)其對(duì)不穩(wěn)定性動(dòng)脈粥樣硬化斑塊評(píng)估是很有價(jià)值的。Zhao等〔18〕探究發(fā)現(xiàn)，18F-FDG PET/CT也可用來(lái)評(píng)估易損斑塊和穩(wěn)定斑塊。在血栓形成前后分別進(jìn)行PET/CT掃描，如果從掃描圖像和組織標(biāo)本中均觀察到血栓形成，認(rèn)為此斑塊就是易損斑塊。與穩(wěn)定斑塊相比，易損斑塊SUV最大值和SUV平均值較高〔18〕。因此，18F-FDG-PET/CT能用來(lái)評(píng)估不同成分的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊以及斑塊的穩(wěn)定性。

2.218F-FDG-PET/CT成像評(píng)價(jià)動(dòng)脈粥樣硬化及炎癥的臨床研究 Rudd等〔19〕，研究結(jié)果表明，18F-FDG-PET/CT無(wú)創(chuàng)成像技術(shù)觀察人動(dòng)脈粥樣硬化形成過(guò)程以及動(dòng)脈粥樣硬化的解剖學(xué)改變均有較好的效果。研究中除觀察到18F-FDG攝取量與斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞的活性呈正相關(guān)外，還有一些其他因素可影響18F-FDG 攝取和影響PET/CT成像，在心血管危險(xiǎn)因素和18F-FDG攝取之間有一種相關(guān)性：即心血管危險(xiǎn)因素越多的患者，18F-FDG攝取量越多。Tahara等〔20〕在一組代謝綜合征患者中使用18F-FDG，發(fā)現(xiàn)18F-FDG攝取和心血管危險(xiǎn)因素增加有直接的關(guān)系。Kim等〔21〕研究結(jié)果表明，糖尿病患者的18F-FDG信號(hào)高水平也跟存在血管炎癥相符合。另外，18F-FDG攝取量與炎癥和動(dòng)脈粥樣硬化斑塊形成相關(guān)炎癥因子的基因表達(dá)增加有關(guān)。這些炎癥因子包括C-反應(yīng)蛋白(CRP)、促炎癥標(biāo)記物如基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)1、3和9。頸動(dòng)脈狹窄患者血管壁內(nèi)18F-FDG攝取較高；其循環(huán)血中MMP-1水平明顯增高。因此，用18F-FDG-PET/CT評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊進(jìn)展的生物學(xué)特性是有益，認(rèn)為MMP-1、CRP的水平與動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展有關(guān)系〔22〕。

以18F-FDG為顯像劑對(duì)腹主動(dòng)脈瘤進(jìn)行的PET/CT 研究顯示，與正常人腹主動(dòng)脈相比，腹主動(dòng)脈瘤對(duì)18F-FDG 攝取率明顯增高，提示局部有炎性活動(dòng)〔23〕。Reeps 等〔24〕將發(fā)現(xiàn)，有癥狀的腹主動(dòng)脈瘤FDG 攝取率高于無(wú)癥狀組，最大標(biāo)準(zhǔn)化攝取值(SUVmax)分別為7.5±0.3和3.5±0.6(P<0.001)，而且在體FDG 攝取率與活檢病理學(xué)結(jié)果相關(guān)：與炎癥細(xì)胞密度(r=0.87)、巨噬細(xì)胞數(shù)量(r=0.95)、T淋巴細(xì)胞數(shù)量(r=0.66)、MMP-9表達(dá)水平(r=0.86)呈高度正相關(guān)，而與膠原纖維(r=-0.76)和平滑肌細(xì)胞含量(r=-0.71)呈顯著負(fù)相關(guān)。然而,最近一組為期12個(gè)月的AAAs 超聲隨訪研究得出了相反的結(jié)論〔25〕：隨訪時(shí)動(dòng)脈瘤的進(jìn)展與PET/CT所測(cè)SUVmax呈負(fù)相關(guān)，提示炎癥活性低的動(dòng)脈瘤更容易進(jìn)展。Marini 等〔26〕對(duì)12例AAAs手術(shù)病人進(jìn)行的免疫組化研究，提示動(dòng)脈瘤組織對(duì)FDG 攝取的減少與組織結(jié)構(gòu)和細(xì)胞成分的損失有關(guān)。炎癥與AAAs 進(jìn)展關(guān)系的研究結(jié)果不一致，可能來(lái)源于研究方法的局限性和疾病發(fā)展階段的不同。

3 用于檢測(cè)動(dòng)脈粥樣硬化和炎癥的新示蹤劑

3.118氟-氟化鈉(18F-NaF)PET/CT評(píng)估動(dòng)冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的研究 葡萄糖是心肌代謝的主要底物，18F-FDG能被心肌大量吸收，嚴(yán)重干擾18F-FDG PET檢測(cè)冠狀動(dòng)脈易損斑塊的有效性。Wykrzykowska等〔27〕首次探討了18F-FDG PET/CT檢測(cè)冠心病患者冠狀動(dòng)脈炎性斑塊的可行性。檢查前患者食用高脂肪飲食能夠減少心肌對(duì)18F-FDG的吸收，但對(duì)冠脈斑塊攝取18F-FDG的分析仍有明顯影響。18F-NaF是一種研究骨代謝和腫瘤骨轉(zhuǎn)移的PET顯像劑〔28〕，由于它不會(huì)被心肌組織所吸收，近年引起了學(xué)者們的極大關(guān)注。Lancet雜志首次發(fā)表了PET/CT檢測(cè)冠心病患者高危斑塊的前瞻性研究成果〔29〕：以血管內(nèi)超聲(IVUS)為參照，比較了18F-FDG PET/CT和18F-NaF PET/CT檢測(cè)穩(wěn)定性心絞痛和急性心肌梗死患者冠脈高危斑塊的敏感性和特異性，結(jié)果顯示18F-NaF檢測(cè)冠狀動(dòng)脈高危斑塊的敏感性達(dá)93%。由于心肌對(duì)18F-FDG吸收的干擾，無(wú)法明確區(qū)分斑塊部位，高危斑塊和穩(wěn)定斑塊對(duì)18F-FDG的攝取無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。

3.2 膽堿示蹤劑PET/CT評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的研究 膽堿示蹤劑最初用于腫瘤掃描，目前證明它能有效地檢測(cè)到巨噬細(xì)胞。在小鼠活體應(yīng)用18F-FMCH和11C-膽堿，能有效顯示其動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及炎癥〔30〕。18F-FMCH最初用于前列腺癌患者研究，但發(fā)現(xiàn)它能有效地評(píng)估該處的動(dòng)脈硬化病變。靜脈注射18F-FMCH后立即對(duì)患者進(jìn)行全身PET/CT掃描，分段分析腹主動(dòng)脈和髂總動(dòng)脈攝取的18F-FMCH，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這種特殊示蹤劑能夠較好地評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊。Kato等〔31〕對(duì)11C-膽堿的攝取和動(dòng)脈血管壁內(nèi)鈣化相關(guān)性進(jìn)行了研究，發(fā)現(xiàn)在老年人的動(dòng)脈粥樣硬化病變處，11C-膽堿的吸收量和血管鈣化程度是一致的〔31〕。從目前的研究結(jié)果看來(lái)，膽堿示蹤劑可能對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊PET/CT成像有較好的作用，但數(shù)據(jù)仍然有限。

3.3 其他新型示蹤劑 PET/CT評(píng)估冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的研究 另一種PET示蹤劑——68Ga-DOTATATE最初用于腫瘤成像，但近來(lái)研究顯示，它有可能用來(lái)評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化斑塊及炎癥。68Ga-DOTATATE是一種指向生長(zhǎng)抑素受體2，是一種生物功能抑制肽，能在巨噬細(xì)胞和受損內(nèi)皮細(xì)胞里過(guò)量表達(dá)。研究表明，68Ga-DOTATATE在血管系統(tǒng)更容易被吸收〔32〕。Rominger等〔33〕在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊成像實(shí)驗(yàn)中，研究了68Ga-DOTATATE在冠狀動(dòng)脈左前降支的攝取情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所有患者的冠狀動(dòng)脈前降支均能檢測(cè)到68Ga-DOTATATE，而且該處血管測(cè)得的TBR值與血管鈣化斑塊大小有關(guān)，表明68Ga-DOTATATE很有可能提高PET/CT診斷冠狀動(dòng)脈粥樣硬化的準(zhǔn)確度。68Ga-DOTATATE也被證明可用于大動(dòng)脈血管成像〔33〕。Li等〔34〕進(jìn)行了一項(xiàng)對(duì)比68Ga-DOTATATE與18F-FDG評(píng)估動(dòng)脈粥樣硬化、鈣負(fù)荷、炎癥效果的研究，發(fā)現(xiàn)與18F-FDG在斑塊中的攝取比較，68Ga-DOTATATE的攝取和動(dòng)脈斑塊鈣化呈現(xiàn)顯著相關(guān)表明68Ga-DOTATATE可能對(duì)大動(dòng)脈成像有較好價(jià)值〔34〕。68Ga-DOTATATE能特異性地對(duì)一個(gè)特定部位成像的特點(diǎn)很可能使它成為替代18F-FDG的示蹤劑。然而，判斷其評(píng)估粥樣硬化斑塊及炎癥的效果需要進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)證明。

MMP酶是一種動(dòng)脈粥樣硬化相關(guān)的靶向生物標(biāo)志物，可出現(xiàn)在動(dòng)脈粥樣硬化過(guò)程的多個(gè)不同階段，在動(dòng)脈粥樣硬化早期階段，它可在損傷的血管內(nèi)皮細(xì)胞處看到，而且在穩(wěn)定型和不穩(wěn)定的晚期斑塊中也都發(fā)揮作用。MMP的PET/CT成像有助于進(jìn)一步認(rèn)識(shí)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊的病理變化。由于MMP成像的方法聚焦于特定階段的斑塊(包括易損或易破裂的斑塊)中炎癥細(xì)胞和分子存在的部位，因此可以使病變部位的血管壁特定成像〔35〕。

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〔2016-04-29修回〕

(編輯 袁左鳴)

國(guó)家自然科學(xué)基金(No.81370437)

趙全明(1960-)，男，主任醫(yī)師，博士生導(dǎo)師，教授，主要從事冠心病的診斷和介入治療研究。

聶毛曉(1983-)，男，主治醫(yī)師，在讀博士，主要從事冠心病的診斷和介入治療研究。

R445.6

A

1005-9202(2016)22-5732-04；

10.3969/j.issn.1005-9202.2016.22.113