呂永智 ， 楊慶穩(wěn)

(重慶三峽職業(yè)學(xué)院 ， 重慶萬(wàn)州404155)

?

滑膜成纖維細(xì)胞在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用

呂永智 ， 楊慶穩(wěn)

(重慶三峽職業(yè)學(xué)院 ， 重慶萬(wàn)州404155)

類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(Rheumatoid arthritis，RA)是一種侵襲性、慢性、進(jìn)行性自身免疫性疾病，主要病理特征為關(guān)節(jié)受累、增生性滑膜炎、骨與軟骨的破壞。該病的發(fā)生發(fā)展涉及到多種因素，與遺傳因素、感染以及免疫功能紊亂等多種因素有關(guān)，其具體的發(fā)病機(jī)制至今尚未完全清楚?；こ衫w維細(xì)胞(Rheumatoid arthritis synovial fibroblasts，RASFs)的激活在該病的發(fā)病機(jī)制中具有極其重要的作用，如產(chǎn)生大量促炎細(xì)胞因子、趨化因子和金屬蛋白酶，引起滑膜增生、炎癥反應(yīng)、大量血管新生、軟骨基質(zhì)崩解、骨破壞等，大量的科學(xué)研究表明，滑膜成纖維細(xì)胞是該病發(fā)生、發(fā)展、破壞和遷移的決定性因素之一。

1 滑膜成纖維細(xì)胞的活化與增殖

滑膜增厚是類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthrifis，RA)的典型病變之一，被激活的滑膜成纖維細(xì)胞具有類(lèi)腫瘤樣增殖特性，造成細(xì)胞數(shù)量的大量增加，從而引起滑膜組織的增厚。大量的研究表明，RASFs的增殖與抗凋亡、基因表達(dá)以及信號(hào)通路等機(jī)理有關(guān)。

凋亡不足與凋亡抵抗在RA的發(fā)病機(jī)制中起著重要作用，有研究表明，RASFs 對(duì) FasL 和TRAIL 介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡敏感性下降，miR-34a*的表達(dá)下調(diào)以及抗凋亡分子類(lèi)白介素-1β轉(zhuǎn)換酶(FLICE)抑 制 蛋 白 和 小 泛 素 相 關(guān) 修飾 1 在RASFs中過(guò)度表達(dá)都可以引起細(xì)胞凋亡出現(xiàn)異常 現(xiàn) 象[1]。miR-147 負(fù)向調(diào)控 ZNF148 的表達(dá)，TNF-α可以上調(diào)SW982細(xì)胞中miR-147表達(dá)，后者 通 過(guò) 調(diào) 控 轉(zhuǎn) 錄 因 子 ZNF148 的 表 達(dá) 影 響 了SW982細(xì)胞的凋亡[2]。轉(zhuǎn)錄因子FoxO的下調(diào)可以提高成纖維細(xì)胞的存活[3]，從而發(fā)揮抗凋亡作用。

RASFs中存在原癌基因的上調(diào)和抑癌基因的下調(diào)現(xiàn)象，例如，ras，raf，sis，myb和myc等原癌基因表達(dá)水平升高。研究表明，嚴(yán)重慢性RA患者中存在抑癌基因p53發(fā)生突變的現(xiàn)象，導(dǎo)致細(xì)胞凋亡的減少[4]。研究發(fā)現(xiàn)，IHH-Gli信號(hào)通路參與CIA-SF的增殖機(jī)制[5]。JAK/STAT信號(hào)通路上調(diào)凋亡抑制因子Bcl-2、Bcl-xl的表達(dá)，該信號(hào)通路在RASFs的增殖中具有重要作用，引起滑膜組織凋亡失衡，是RASFs增殖調(diào)控的重要通路之一[6]。

2 滑膜成纖維細(xì)胞與炎癥反應(yīng)

滑膜成纖維細(xì)胞能夠產(chǎn)生IL、干擾素(IFN)、TNF、集落刺激因子、生長(zhǎng)因子和趨化因子等細(xì)胞因子?；罨腡細(xì)胞可以和滑膜成纖維細(xì)胞發(fā)生粘附，增加ICAM-l 和 VCAM-l 的表達(dá)，促進(jìn) TNF-α、IFN-y和 IL-6 的分泌。研究發(fā)現(xiàn)，miR-223 在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎T 細(xì)胞中表達(dá)上調(diào)，從而抑制 IGF-1(insulin-like growth factor-1)的表達(dá)，促進(jìn) IL-10 的產(chǎn)生，抑制 IL-17 的生成，調(diào)控促炎性因子和抗炎性因子的分泌[7]。在體外利用IL-1β誘導(dǎo)滑膜細(xì)胞可以使TNF-α和IL-1β表達(dá)升高，刺激滑膜細(xì)胞11β-HSD1的表達(dá)上調(diào)，與糖皮質(zhì)激素共存時(shí)能夠增強(qiáng)11β-HSD1的轉(zhuǎn)換活性，抑制炎癥因子表達(dá)，下調(diào)炎癥誘發(fā)的11β-HSD1表達(dá)升高，推測(cè)可能與滑膜細(xì)胞的反饋性調(diào)節(jié)有關(guān)[8]。CRP在炎癥反應(yīng)中具有重要作用，該蛋白和CD32、CD64結(jié)合，通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路刺激炎癥因子的產(chǎn)生；IL-1 β和TNF-α的產(chǎn)生又可以刺激CRP的產(chǎn)生，從而周而復(fù)始，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)加重[9]。研究表明，α1，3-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶-Ⅴ(FucT-Ⅴ)與滑膜組織中巨噬細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、嗜中性粒細(xì)胞和活性T淋巴細(xì)胞存在共定位關(guān)系，表明FucT-Ⅴ可能參與調(diào)節(jié)類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的炎癥反應(yīng)[10]。有研究表明，存在于真核細(xì)胞中的一種染色體蛋白高遷移率族蛋白1(high mobility group box protein 1，HMGB1)，在滑膜成纖維細(xì)胞介導(dǎo)炎癥反應(yīng)中具有重要作用，該蛋白可以激活RASFs招募炎性細(xì)胞，發(fā)揮促炎細(xì)胞因子作用，從而參與炎癥的啟動(dòng)、放大和維持；除此之外，該蛋白還可以激活RASFs參與自身免疫反應(yīng)，維持RA的慢性炎癥[11]。

3 滑膜成纖維細(xì)胞與血管新生

新生血管(angiogenesis)的形成是炎癥性關(guān)節(jié)炎早期的一個(gè)重要病理變化特征，RA滑膜血管的新生已經(jīng)被科學(xué)研究證實(shí)。在 RA 中，滑膜內(nèi)層表現(xiàn)出高度血管化，新生的血管能夠提供生長(zhǎng)所需的氧氣和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)。RASFs能釋放許多促血管生成的細(xì)胞因子和生長(zhǎng)因子，如血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、血小板衍生生長(zhǎng)因子(PDGF)、成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因 子(FGF)、粒細(xì)胞集落刺激因子(G—CSF)、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β(TGF—β)、表皮生長(zhǎng)因 子(EGF)和血管生成素-1(Ang-1)等。研究表明，滑膜組織中內(nèi)源性的血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子(VEGF)表達(dá)上調(diào)[12]，并且其含量與疾病的嚴(yán)重程度具有相關(guān)性，滑膜內(nèi)的低氧環(huán)境中存在的低氧誘導(dǎo)因子(HIF)可以誘導(dǎo)血管生長(zhǎng)因子的表達(dá)。VEGF的刺激可以引起基底膜外的細(xì)胞與血管壁分離，然后內(nèi)皮細(xì)胞分泌的MMP可以分解基底膜，導(dǎo)致連接松散；血漿蛋白進(jìn)入細(xì)胞外基質(zhì)(ECM)，為血管生成過(guò)程中的細(xì)胞遷移提供支架。研究發(fā)現(xiàn)，很多因素與內(nèi)皮細(xì)胞遷移相關(guān)，如VEGF、細(xì)胞外基質(zhì)成分、趨化因子、整合素，以及DLL4-Notch信號(hào)通路等[13]。

4 滑膜成纖維細(xì)胞的破壞作用

滑膜成纖維細(xì)胞可以侵襲軟骨和破壞骨組織已被科學(xué)研究所證實(shí)，這種侵蝕破壞能力主要與粘附因子和基質(zhì)降解酶有關(guān)。組織蛋白酶和基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)是滑膜成纖維細(xì)胞介導(dǎo)軟骨組織損傷的重要物質(zhì)，可以降解軟骨和骨組織[14]，其中MMP-1、3、9、10 和13在 RASFs 中具有重 要 作 用。研 究 發(fā) 現(xiàn)，某 些 miRNA 能 夠 調(diào) 控MMPs 的分泌，從而間接調(diào)控RASFs 的侵襲，它對(duì)細(xì)胞外基質(zhì)蛋白具有降解作用，為RASFs 的侵襲提供良好的環(huán)境。例如，miR-203 可以激活NF-κB 信號(hào)通路從而提高 MMP-1的表達(dá)，促進(jìn)RASFs 侵襲軟骨[1]。

另外，成纖維細(xì)胞所分泌的 RANK 配體也具有重要作用，該配體能夠促進(jìn)破骨細(xì)胞分化和激活導(dǎo)致骨侵蝕[15]。RASF侵襲作用與IL-1β刺激有關(guān)，且與巨噬細(xì)胞的炎性反應(yīng)響應(yīng)。與侵襲有關(guān)的基因包括扭曲的螺旋-環(huán)-螺旋轉(zhuǎn)錄因子1(TWIST1)和骨膜素成骨細(xì)胞特異性因子(POST)[16-17]，以及缺氧調(diào)節(jié)的基因如MMP2和趨化因子受體CXCR4 等[18]。成纖維細(xì)胞分泌一些酸性物質(zhì)降低環(huán)境的pH 值，可以通過(guò)促進(jìn)骨吸收產(chǎn)生直接破壞作用。證據(jù)表明，波形蛋白(Vimentin)與活性型盤(pán)狀結(jié)構(gòu)域受體2(DDR2)的可以發(fā)生相互作用，Vimentin通過(guò)與DDR2發(fā)生相互作用可以介導(dǎo)RA FLS細(xì)胞大量分泌MMPs及促進(jìn)RAFLS細(xì)胞侵襲、遷移和關(guān)節(jié)軟骨破壞[19]。

5 展望

雖然對(duì)RA進(jìn)行了大量的科學(xué)研究，證實(shí)了RASFs在異常增殖、介導(dǎo)炎癥反應(yīng)、血管新生、軟骨和骨組織侵襲等方面具有重要作用，但是，RA的病因和發(fā)病機(jī)理仍然沒(méi)有完全清楚，因此，對(duì)RA的發(fā)病機(jī)制進(jìn)行更深一步的研究具有重要意義。隨著于RA研究的進(jìn)一步深入，對(duì)RASFs的研究必將會(huì)引起越來(lái)越多的研究者關(guān)注，例如，對(duì)miRNA的深入研究，可以加深人們對(duì) RA發(fā)病機(jī)理的認(rèn)識(shí)，并且為治療RA提供新的思路和參考，利用miRNA的表達(dá)特異性可以進(jìn)行疾病的診斷和預(yù)后?；赗ASFs 在RA中的重要作用，越來(lái)越多的研究興趣集中到如何抑制RA-SFB的異常增殖和功能上，試圖通過(guò)抑制RASF在RA發(fā)生過(guò)程中的不同階段產(chǎn)生的效應(yīng)，從而防止關(guān)節(jié)破壞、保護(hù)關(guān)節(jié)功能，因此，RASFs是一個(gè)潛在的具有重要意義的類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療靶點(diǎn)，為該病的防治以及新藥的研發(fā)提供了重要思路和參考。

[1] 趙瑜，王林，潘繼.miRNA在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎中的研究進(jìn)展[J].生命科學(xué)，2015，27(9)：1140-1145.

[2] 吳小潁，朱文華，蔣叢姍，等.miR-147通過(guò)調(diào)控ZNF148影響滑膜成纖維細(xì)胞的凋亡[J].中國(guó)科技論文在線.2016.

[3] Grabiec A M，Angiolilli C，Hartkamp L M，etal.JNK-dependent downregulation of FoxO1 is required to promote the survival of fibroblast-like synoviocytes in rheumatoid arthritis[J].Ann Rheum Dis，2015，74(9)：1763-1771.

[4] 張婷.p53在滑膜成纖維細(xì)胞炎癥和增生中的作用[D].北京：中國(guó)協(xié)和醫(yī)科大學(xué)，2008.

[5] 秦蘇萍，孫德旭，李慧，等.IHH-Gli信號(hào)通路在CIA大鼠滑膜成纖維細(xì)胞增殖中的作用[J].免疫學(xué)雜志，2015(11)：937-940.[6] 鄧龍飛.基于JAK2/STAT3信號(hào)通路研究威靈仙總皂苷治療類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎作用機(jī)制[D].合肥：安徽中醫(yī)藥大學(xué)，2015.

[7] Lu M C，Yu C L，Chen H C，etal.Increased miR-223 expression in T cells from patients with rheumatoid arthritis leads to decreased IGF-1-mediated IL-10 production[J].Clin Exp Immunol，2014，177：641-651.

[8] 魏波，祝兆波，向旻，等.抑制11β-HSD1對(duì)滑膜成纖維細(xì)胞炎癥因子表達(dá)的影響[J].中國(guó)熱帶醫(yī)學(xué)，2015，15(10)：1157-1160.[9] 王菁.C反應(yīng)蛋白在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病中的作用機(jī)制[D].合肥：安徽醫(yī)科大學(xué)，2015.

[10] 闞鵬，劉璠，徐華，等.α1，3-巖藻糖基轉(zhuǎn)移酶-Ⅴ在類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜組織中的表達(dá)及意義[J].江蘇醫(yī)藥，2015(16)：1923-1925.

[11] 賀琤雯.HMGB1與LPS協(xié)同激活類(lèi)風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎滑膜成纖維細(xì)胞產(chǎn)生基質(zhì)金屬蛋白酶的分子機(jī)制[D].上海：第二軍醫(yī)大學(xué)，2011.

[12] Yamashita A，Yonemitsu Y，Okano S，etal.Fibroblast growth facto r-2 determines severity of joint di sease in adj uvant-in duced arthritis in rats[J].J Jmmunol，2002，168(1)：450-457.[13] 孫艷，安永潼，尹蓓珮，等.類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中血管新生調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)及其藥物研究啟發(fā)[J].中國(guó)免疫學(xué)雜志，2014(8)：1148-1151.[14] Bres nihan B.Pathogenes is of j oint damage in rh eumatoid arthriti s[J].J Rheumatol，1999，26(3)：717-719.

[15] Shigeyama Y，Pap T，Kunzler P，etal.Expression of osteoclast differentiation factor in rheumatoid arthritis[J].Arthritis Rheum 2000；43：2523-2530.

[16] You S，Yoo S A，Choi S，etal.Identification of key regulators for the migration and invasion of rheumatoid synoviocytes through a systems approach[J].Proc Natl Acad Sci U S A，2014，111：550-555.[17] Stanford S M，Maestre M F，Campbell A M，etal.Protein tyrosine phosphatase expression profile of rheumatoid arthritis fibroblast-like synoviocytes：a novel role of SH2 domain-containing phosphatase 2 as a modulator of invasion and survival[J].Arthr Rheum，2013；65：1171-1180.

[18] Hot A，Zrioual S，Lenief V，etal.IL-17 and tumour necrosis factor alpha combination induces a HIF-1alpha-dependent invasive phenotype in synoviocytes[J].Ann Rheum Dis，2012，71：1393-1401.[19] 劉楠楠.DDR2的相互作用分子-Vimentin在RA滑膜MMPs過(guò)分泌及FLS細(xì)胞侵襲、遷移中的作用研究[D].西安：解放軍第四軍醫(yī)大學(xué)，2015.

2016-01-29

重慶市教委科技項(xiàng)目(KJ1503406)

呂永智(1978-)，男，副教授，碩士,研究方向?yàn)榉肿?/p>

病理與藥物干預(yù)，E-mail：freeally2005@126.com

S852.33

A

0529-6005(2016)10-0059-02