許亮，蔡明，李州利，李響，石炳毅

[解放軍第309醫(yī)院（全軍器官移植研究所）泌尿一科，北京 100091]

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小劑量靜脈滴注人免疫球蛋白在群體反應(yīng)抗體陽(yáng)性腎移植患者中的臨床應(yīng)用分析

許亮，蔡明，李州利，李響，石炳毅

[解放軍第309醫(yī)院（全軍器官移植研究所）泌尿一科，北京 100091]

摘要：目的探討群體反應(yīng)抗體（PR A）陽(yáng)性腎移植受者應(yīng)用小劑量人免疫球蛋白（IVIG）后，PR A的下降程度以及移植腎功能的恢復(fù)效果。方法①觀察組：A組術(shù)前高PR A腎移植患者4例；B組術(shù)后出現(xiàn)移植腎功能延遲恢復(fù)，監(jiān)測(cè)出PR A升高患者7例；C組術(shù)后遠(yuǎn)期出現(xiàn)血肌酐升高，監(jiān)測(cè)PR A升高同時(shí)病理穿刺證實(shí)為體液性排斥反應(yīng)患者8例；②對(duì)照組：回顧性、隨機(jī)挑選既往與A、B、C組同樣表現(xiàn)的患者。治療方案：A、B組血漿置換（PP）聯(lián)合小劑量IVIG持續(xù)靜脈滴注0.1 g/（kg·d）；C組內(nèi)固醇激素沖擊聯(lián)合小劑量IVIG持續(xù)靜脈滴注0.1g/（kg·d）；對(duì)照組治療方案中無(wú)IVIG的應(yīng)用。比較觀察組與對(duì)照組PR A下降程度和患者的預(yù)后。結(jié)果經(jīng)系統(tǒng)性、階段性治療后，A、B、C組中PR A均有不同程度降低，與對(duì)照組比較，A組腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生幾率、B組移植腎功能恢復(fù)時(shí)間、C組移植腎血肌酐下降程度高于對(duì)照組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論與傳統(tǒng)大劑量IVIG比較，小劑量IVIG也能有效降低腎移植受者PR A水平，其對(duì)高PR A水平患者的治療具有積極意義，且大大降低醫(yī)療成本。

關(guān)鍵詞：腎移植；靜注人免疫球蛋白；群體反應(yīng)抗體

隨著移植技術(shù)的日益成熟和新型免疫抑制劑的不斷應(yīng)用，腎移植后移植物的存活時(shí)間較以往明顯改善[1]。但由于多次移植、輸血、妊娠等原因所致的高致敏人群 [淋巴細(xì)胞群體反應(yīng)性抗體高群體反應(yīng)抗體（panel reactive antibodies，PRA）30%]仍是腎移植術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生，并最終導(dǎo)致移植物失功的高危人群[2-4]，國(guó)外研究報(bào)道，PRA人群的移植術(shù)后排斥反應(yīng)等不良事件發(fā)生率>30%[5]。為使高PRA人群能夠順利的接受移植手術(shù)并將術(shù)后不良事件發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降到最低，目前通用的方式為血漿置換（Plasmapheresis，PP）聯(lián)合大劑量的人免疫球蛋白（intravenous immunoglobulin，IVIG）靜脈滴注，并取得良好的臨床效果[6]。大劑量的IVIG輸注存在單次輸注液體過(guò)多，不利于體液平衡，醫(yī)療成本過(guò)大的問(wèn)題。因此，本中心2012年5月-2014年5月針對(duì)高PRA人群采用PP聯(lián)合小劑量的IVIG靜脈滴注方式，也取得良好的療效，現(xiàn)報(bào)道如下。

1　資料與方法

1.1一般資料

1.1.1觀察組選取本院全軍器官移植研究所2012年5月-2014年5月收治的19例尿毒癥受者為研究對(duì)象，年齡38～59歲，平均（43.0±3.5）歲；男性12例，女性7例。所有患者診斷為慢性腎功能不全尿毒癥期，規(guī)律血液透析，入院檢查一般狀況良好，無(wú)腎臟移植手術(shù)禁忌證，術(shù)后常規(guī)采用三聯(lián)免疫抑制劑治療（環(huán)抱素或他克莫司、麥考酚酸酯和醋酸潑尼松）。所有研究對(duì)象按不同PRA狀況分為3組。觀察組A組：腎臟移植術(shù)前PRA>30%尿毒癥患者4例；B組：腎臟移植術(shù)后移植腎功能延遲恢復(fù)，監(jiān)測(cè)PRA為陽(yáng)性或升高患者7例；C組：腎臟移植術(shù)后遠(yuǎn)期出現(xiàn)血肌酐升高，監(jiān)測(cè)PRA為陽(yáng)性或升高，病理穿刺證實(shí)為體液性排斥反應(yīng)患者8例。

1.1.2對(duì)照組回顧性、隨機(jī)挑選既往與A、B、C組同樣臨床或病理表現(xiàn)的患者。其中，D組5例，E組6例，F(xiàn)組6例。

1.2治療方法

1.2.1觀察組①A組血漿置換治療3～6次，聯(lián)合小劑量IVIG 0.1g/（kg·d）持續(xù)靜脈滴注2周；②B組血漿置換治療1～2次，聯(lián)合小劑量IVIG 0.1g/（kg·d）持續(xù)靜脈滴注2周；③C組內(nèi)固醇激素沖擊3 d，聯(lián)合小劑量IVIG 0.1g/（kg·d）持續(xù)靜脈滴注1周。

1.2.2對(duì)照組D組、E組、F組治療方案中無(wú)IVIG的應(yīng)用。

1.3PRA監(jiān)測(cè)方法

采用美國(guó)萊姆德公司的萊姆德抗原板，采用酶聯(lián)免疫吸附法，檢測(cè)孔出現(xiàn)藍(lán)色反應(yīng)判定為PRA陽(yáng)性。

1.4統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

2　結(jié)果

經(jīng)系統(tǒng)性、階段性治療后，A、B、C組中PRA有不同程度降低。其中，A組PRA轉(zhuǎn)陰2例，4例術(shù)后1個(gè)月內(nèi)未出現(xiàn)急性排斥反應(yīng)；B組PRA轉(zhuǎn)陰4例，7例移植腎功能恢復(fù)時(shí)間為（13±3.6）d；C組PRA轉(zhuǎn)陰4例，7例中3例血肌酐下降至排斥前水平。

對(duì)照組中，D組僅有PRA下降，無(wú)PRA轉(zhuǎn)陰。E組PRA轉(zhuǎn)陰1例，移植腎功能恢復(fù)時(shí)間為（18±4.8）d。F組PRA轉(zhuǎn)陰1例，6例中2例血肌酐下降至排斥前水平。

與對(duì)照組比較，A組術(shù)后排斥反應(yīng)發(fā)生的幾率、B組移植腎功能恢復(fù)時(shí)間、C組移植腎血肌酐下降程度高于對(duì)照組。經(jīng)t檢驗(yàn)，觀察組PRA的下降程度高于對(duì)照組（t=3.882，P=0.032）。

3　討論

高致敏患者是指在等待移植的過(guò)程中，患者由于既往多次移植、輸血、妊娠等原因?qū)е陆徊嬷旅?，引發(fā)體內(nèi)產(chǎn)生各種抗體，主要包括抗人淋巴細(xì)胞組織相容性位點(diǎn)A抗原（human lymphocyte histocompatibility antigen locus A，HLA-A）、HLA-B、HLA-C、HLA-DR等抗體，統(tǒng)稱(chēng)為淋巴細(xì)胞群體反應(yīng)性抗體[7]。高PRA患者在腎臟移植后，可能會(huì)導(dǎo)致體內(nèi)的特定抗體針對(duì)移植物發(fā)生劇烈免疫反應(yīng)，引起超急性排斥和急性排斥反應(yīng)的發(fā)生，從而嚴(yán)重影響移植物的存活時(shí)間[8]。對(duì)于高致敏患者常用的處理方法有血漿置換、免疫吸附以及PRA陽(yáng)性位點(diǎn)過(guò)篩等，但遠(yuǎn)期效果不佳[9]。近年來(lái)，利用血漿置換聯(lián)合大劑量的免疫球蛋白靜脈滴注來(lái)降低高敏患者的PRA水平得到廣泛應(yīng)用。TYAN等[10]報(bào)道在高致敏患者中應(yīng)用大劑量免疫球蛋白能減少PRA的絕對(duì)值。MONTGOMERY等[11]報(bào)道采用PP和大劑量IVIG聯(lián)合治療后，成功地施行供、受體交叉反應(yīng)不相容的器官移植。CASADEI等[12]研究報(bào)道大劑量的免疫球蛋白可以逆轉(zhuǎn)82%耐激素的難治性排斥反應(yīng)。以上研究均表明PP聯(lián)合大劑量IVIG的脫敏方案的臨床療效較好。

IVIG是從正常人血漿中提取的免疫球蛋白，半衰期為21～33 d。IVIG含>90%的完整免疫球蛋白G（immunoglobulin G，IgG），僅含少量免疫球蛋白A（immunoglobulin A，IgA）和免疫球蛋白M（immunoglobulin M，IgM），大劑量免疫球蛋白治療的適應(yīng)證包括免疫缺陷病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病、血液系統(tǒng)疾病、結(jié)締組織疾病等[13]。但近幾年IVIG正逐步應(yīng)用于器官移植的高敏患者處理中。IVIG用于腎移植治療主要有以下幾種作用[13-15]：①I(mǎi)gG可以封閉體內(nèi)巨噬細(xì)胞及網(wǎng)狀內(nèi)皮細(xì)胞的Fc受體，抑制其介導(dǎo)的免疫反應(yīng)；②IVIG中高滴度的抗自身抗體的抗獨(dú)特型抗體，可以直接中和清除血液循環(huán)中引起超排的預(yù)存抗體；③IVIG可以選擇性的降低骨髓中B細(xì)胞系列，同時(shí)通過(guò)IVIG的Fc段與對(duì)末梢循環(huán)中B細(xì)胞表面的Fc受體結(jié)合，從而抑制Fc受體介導(dǎo)的細(xì)胞內(nèi)游離鈣升高，阻斷信號(hào)傳遞，導(dǎo)致B細(xì)胞合成抗體能力下降等。

目前，臨床上強(qiáng)調(diào)大劑量應(yīng)用是期望通過(guò)提高免疫球蛋白的濃度，達(dá)到有效的拮抗作用，從而可以迅速地降低PRA。研究報(bào)道，大劑量應(yīng)用推薦的劑量為2g/（kg·d）靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用7～10d[16]。但對(duì)于國(guó)內(nèi)情況，IVIG標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格為2.5g/（50ml·瓶）。單次大劑量IVIG輸注會(huì)造成患者入液量過(guò)多，不利于體液平衡并有引發(fā)心血管疾病并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)，且醫(yī)療成本過(guò)高，造成患者過(guò)重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。本研究針對(duì)高PRA人群，采用PP聯(lián)合小劑量的IVIG，劑量為0.1 g/（kg·d）靜脈滴注，連續(xù)應(yīng)用7～14 d。結(jié)果表明，聯(lián)合應(yīng)用小劑量IVIG的A、B、C組，其排斥反應(yīng)發(fā)生率、移植腎功能恢復(fù)時(shí)間、移植腎血肌酐下降程度均高于對(duì)照組，取得良好的臨床療效。因病例數(shù)有限，無(wú)法進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，但在PRA下降程度的比較中，觀察組高于對(duì)照組。

綜上所述，與傳統(tǒng)大劑量IVIG比較，小劑量IVIG的臨床應(yīng)用也能有效降低腎移植受者的PRA水平，其對(duì)高PRA水平患者的治療具有積極意義，且大大降低醫(yī)療成本。

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（童穎丹編輯）

中圖分類(lèi)號(hào)：R 699.2

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：B

DOI:10.3969/j.issn.1005-8982.2016.13.017

文章編號(hào)：1005-8982（2016）13-0089-03

收稿日期：2015-07-07

A clinical analysis for low-dose immunoglobulin united with plasmapheresis in high sensitization renal transplantation recipients

Liang Xu，Ming Cai，Zhou-li Li，Xiang Li，Bing-yi Shi
［The First Department of Urology，the 309th Hospital of People's Liberation Army
（Transplantation Institutes of Chinese PLA），Beijing 100091，China］

Abstract:Objective To analyze the role of low-dose intravenous immunoglobulin（IVIG）united with plasmapheresis in high sensitization renal transplantation recipients.Methods Four patients with high levels of panel reactive antibodies（PRA）before transplantation（group A），7 patients with delayed renal graft function with high PRA levels（group B）and 8 recipients with humoral rejection with high PRA levels（group C）were enrolled into observe group（19 cases）；and other 17 patients with the same manifestations were included into control group.Low-dose IVIG united with plasmapheresis was used in the observe group，the aequales treatment without IVIG was used in the control group.The differences in PRA levels and patients'prognosis were analyzed between the observe group and the control group.Results The descent of PRA level showed a significant difference between the observe group and the control group.Compared to the control group，the rejection rate after transplantation increased in the group A，the recovery time of transplanted kidney function prolonged in the group B，serum creatinine decreased more obviously in the group C.Conclusions Low-dose IVIG united with plasmapheresis can decrease the PRA level in high sensitization renal transplantation recipients.

Keywords:renal transplantation；immunoglobulin；panel reactive antibody