黃菊艷，劉莉莉，揭旭日

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院2011級(jí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)本科，2.右江民族醫(yī)學(xué)院2012級(jí)臨床醫(yī)學(xué)本科，3.右江民族醫(yī)學(xué)院，百色 533000)

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Vav3信號(hào)分子與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展

黃菊艷1，劉莉莉2，揭旭日3▲

(1.右江民族醫(yī)學(xué)院2011級(jí)醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)本科，2.右江民族醫(yī)學(xué)院2012級(jí)臨床醫(yī)學(xué)本科，3.右江民族醫(yī)學(xué)院，百色 533000)

【關(guān)鍵詞】Vav3；信號(hào)分子；腫瘤；進(jìn)展

腫瘤的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)復(fù)雜的多反應(yīng)過(guò)程,近年來(lái)，腫瘤的發(fā)生越來(lái)越呈年輕化趨勢(shì)，但惡性腫瘤的確切病因、發(fā)病機(jī)制仍未完全了解，因此，腫瘤病因、發(fā)病機(jī)制、預(yù)防已引起越來(lái)越多人的關(guān)注。其中，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的存在及其作用是近年細(xì)胞生物學(xué)、分子生物學(xué)和醫(yī)學(xué)領(lǐng)域研究的熱點(diǎn)。研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)異常與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展和預(yù)后密切相關(guān)[1]。現(xiàn)有研究已經(jīng)證實(shí)，Vav3及其下游信號(hào)通路參與機(jī)體內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，與腫瘤細(xì)胞的黏附、侵襲、遷移及凋亡等密切相關(guān)，因此，其有可能成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。筆者就Vav3及其下游信號(hào)通路與惡性腫瘤關(guān)系的研究進(jìn)展作如下綜述。

1Vav3的分子結(jié)構(gòu)與特性

Vav3廣泛表達(dá)于生物體內(nèi)的鳥(niǎo)嘌呤核苷酸轉(zhuǎn)移因子，位于1號(hào)染色體上，為Movilla等[2]在1999年運(yùn)用EST技術(shù)在人胚胎cDNA文庫(kù)中分離得出。Vav3蛋白由CH、Ac、DH、PH、ZF、SH2及2個(gè)SH3這八個(gè)結(jié)構(gòu)域共同組成。CH位于N末端，具有抑制Vav3對(duì)細(xì)胞轉(zhuǎn)化的作用；Ac與CH相鄰，可以負(fù)調(diào)節(jié)Vav3的活性；DH可以識(shí)別、選擇底物及促進(jìn)GTP/GDP轉(zhuǎn)換；ZF上含有高度保守的Cys527位點(diǎn)，某種因素致使Cys527突變會(huì)導(dǎo)致Vav3完全喪失活性，提示通過(guò)誘導(dǎo)Cys527突變可以阻斷Vav3的生物學(xué)功能；PH內(nèi)含核定位序列，可以使Vav3準(zhǔn)確定位于細(xì)胞核并調(diào)節(jié)核受體表達(dá)[3]；SH3和SH2則分別通過(guò)介導(dǎo)Vav3與富含脯氨酸序列蛋白結(jié)合及與含有磷酸化酪氨酸蛋白結(jié)合來(lái)發(fā)揮生物學(xué)作用[4]。

2Vav3與腫瘤的關(guān)系

2.1Vav3與肺癌肺癌是當(dāng)今世界各國(guó)最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，死亡率居各種惡性腫瘤之首，對(duì)人類(lèi)健康和生命構(gòu)成極大威脅。有學(xué)者[5～7]通過(guò)體外化學(xué)合成Vav3特異性siRNA，并轉(zhuǎn)染至Lewis肺癌細(xì)胞,應(yīng)用蛋白質(zhì)印跡法檢測(cè)轉(zhuǎn)染前后細(xì)胞中Vav3含量，觀察肺癌細(xì)胞體外遷移、侵襲、增殖及凋亡能力的改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Vav3與肺癌發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)，下調(diào)Lewis肺癌細(xì)胞中Vav3的表達(dá)，可以抑制肺癌細(xì)胞體外遷移、侵襲和增殖的能力，并促進(jìn)肺癌細(xì)胞凋亡。而通過(guò)檢測(cè)轉(zhuǎn)染siRNA前后Lewis肺癌細(xì)胞中Vav3和JNK含量變化發(fā)現(xiàn)，轉(zhuǎn)染siRNA后Lewis肺癌細(xì)胞中Vav3和JNK的表達(dá)明顯受到抑制，Vav3的激活可能與JNK的表達(dá)有關(guān)[6,8]，提示Vav3可能是通過(guò)激活JNK信號(hào)通路促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的侵襲、增殖與凋亡。

2.2Vav3與女性腫瘤目前國(guó)內(nèi)關(guān)于Vav3與子宮內(nèi)膜癌關(guān)系的研究報(bào)道甚少。程煒等人[9,10]應(yīng)用免疫組織化學(xué)SP法分別檢測(cè)正常子宮內(nèi)膜組織、非典型增生子宮內(nèi)膜組織及子宮內(nèi)膜癌組織中Vav3蛋白的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，Vav3在正常子宮內(nèi)膜、非典型增生子宮內(nèi)膜、子宮內(nèi)膜癌組織中陽(yáng)性表達(dá)率逐漸升高，而非典型增生組與子宮內(nèi)膜癌組無(wú)差異性表達(dá)；非典型增生子宮內(nèi)膜中Vav3與ER表達(dá)無(wú)明顯相關(guān)，但在子宮內(nèi)膜癌中二者表達(dá)呈相關(guān)性表達(dá)；Vav3在Ⅰ型子宮內(nèi)膜癌中的表達(dá)與患者FIGO分期、組織學(xué)分級(jí)、肌層浸潤(rùn)呈正相關(guān)，而與淋巴結(jié)有無(wú)轉(zhuǎn)移無(wú)明顯相關(guān)。認(rèn)為Vav3可能與子宮內(nèi)膜癌的發(fā)生發(fā)展有關(guān)，并可能與ER存在交聯(lián)對(duì)話(huà)。因此，Vav3有可能成為治療子宮內(nèi)膜癌的靶向分子。乳腺癌是一種通常發(fā)生在乳腺上皮組織的常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，Vav3蛋白基因與乳腺癌有著密切關(guān)系。Lee K等[3]采用免疫組織化學(xué)和Western blot 對(duì)43個(gè)乳腺癌標(biāo)本進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)Vav3蛋白在81%的人乳腺癌標(biāo)本特別是在低分化病變標(biāo)本中過(guò)度表達(dá)，并且Vav3可與雌激素受體甲型作用并增強(qiáng)雌激素受體甲型活性。這些結(jié)果表明Vav3能活化雌激素受體甲型活性,上調(diào)雌激素受體信號(hào)軸,對(duì)乳腺癌等性激素依賴(lài)性腫瘤的發(fā)生發(fā)展起著重要的作用。Citterio C 等[11]通過(guò)實(shí)驗(yàn)還發(fā)現(xiàn)，RHO交換因子Vav2和Vav3控制著乳腺癌細(xì)胞肺轉(zhuǎn)移特異性轉(zhuǎn)錄程序。在治療方面，Aguilar H等[12]提出了Vav3介導(dǎo)的抗乳腺癌的內(nèi)分泌療法。目前，Vav3在宮頸癌方面的研究尚未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

2.3Vav3與泌尿系統(tǒng)腫瘤前列腺癌是威脅男性生命健康的腫瘤性疾病之一，近年來(lái)，我國(guó)前列腺癌發(fā)病率呈上升趨勢(shì)。目前，前列腺癌的治療方法并不能顯著改善患者癌細(xì)胞遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移。Lin KT等[13]研究發(fā)現(xiàn)，Vav3蛋白表達(dá)與前列腺癌的細(xì)胞遷移和侵襲呈正相關(guān)，減少Vav3蛋白的產(chǎn)生可以減少體內(nèi)腹主動(dòng)脈淋巴結(jié)及骨轉(zhuǎn)移，并且Vav3過(guò)度表達(dá)與生存率相關(guān)，提示Vav3蛋白可能是一種前列腺癌治療預(yù)后標(biāo)志。Hirai K等[14]研究發(fā)現(xiàn)，Vav3蛋白在前列腺癌的生長(zhǎng)和惡變起著至關(guān)重要的作用，從而揭示了一種潛在的治療靶點(diǎn)。Wu F等[15]發(fā)現(xiàn)分子伴侶CDC37和Vav3蛋白相互作用可以增強(qiáng)雄激素受體的活性，從而促進(jìn)前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。因此，阻斷分子伴侶CDC37和Vav3蛋白的相互作用，可以間接地抑制前列腺癌細(xì)胞的生長(zhǎng)。目前，Vav3分子在腎癌與膀胱癌方面的研究亦未見(jiàn)相關(guān)報(bào)道。

2.4Vav3與消化道腫瘤胃癌是最常見(jiàn)的消化道惡性腫瘤，檀碧波等[16～17]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)Vav3過(guò)度表達(dá)于胃癌中，與胃癌細(xì)胞的增殖、凋亡密切相關(guān)。同時(shí)，檀碧波還發(fā)現(xiàn)Vav3可通過(guò)調(diào)控胃癌細(xì)胞的凋亡抑制途徑參與胃癌多藥耐藥[18]。在腫瘤血管生成方面，檀碧波等[19]亦發(fā)現(xiàn)Vav3具有調(diào)控部分胃癌細(xì)胞血管生成相關(guān)基因的作用。由上可知，Vav3在胃癌的發(fā)生發(fā)展過(guò)程中扮演著重要的角色，抑制Vav3的表達(dá)可以減緩胃癌的發(fā)展進(jìn)程，因此，Vav3分子具有成為胃癌靶向治療的新前景。如今，盡管已經(jīng)證實(shí)Vav3參與機(jī)體多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，與腫瘤細(xì)胞的黏附、侵襲、增殖及凋亡等密切相關(guān)，但是Vav3分子在消化系統(tǒng)腫瘤方面的研究甚少。目前，關(guān)于Vav3分子在肝癌、結(jié)腸癌等方面的研究尚未見(jiàn)報(bào)道。

2.5Vav3與血液腫瘤淋巴瘤是原發(fā)于淋巴結(jié)或淋巴組織的惡性腫瘤，在間變性大細(xì)胞淋巴瘤中，Colomba A等[20]發(fā)現(xiàn)NPM-ALK與Rac1、交換因子Vav3蛋白密切相關(guān)，在疾病的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮著重要作用。然而，Vav3在淋巴瘤方面的進(jìn)一步研究仍甚少。目前，關(guān)于Vav3分子在白血病等方面的研究尚無(wú)論文發(fā)表。

總之，Vav3及其下游信號(hào)通路參與機(jī)體內(nèi)多種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，與腫瘤細(xì)胞的黏附、侵襲、遷移及凋亡等密切相關(guān)，有望成為腫瘤治療的新靶點(diǎn)。目前Vav3信號(hào)分子及其下游信號(hào)分子與血液腫瘤的發(fā)生、發(fā)展、復(fù)發(fā)方面的研究比較少，其相關(guān)信號(hào)分子與血液腫瘤發(fā)生及復(fù)發(fā)關(guān)系如何，值得進(jìn)一步研究。

參考文獻(xiàn)

[1] 阮和云,農(nóng)文政,甘精華，等.ERK及JNK/MAPK通路在宮頸癌及癌前病變組織中的表達(dá)及臨床意義[J].右江醫(yī)學(xué),2014,42(1):17-20.

[2] Movilla N,Bustelo XR.Biological and regulatory properties of Vav-3,a new member of the Vav family of oncoproteins[J].Mol Cell Biol,1999,19(11):7870-7885.

[3] Lee K,Liu Y,Mo JQ,et al.Vav3 oncogene activates estrogen receptor and its overexpression may be involved in human breast cancer[J].BMC Cancer，2008(8):158.

[4] Dong Z,Liu Y,Lu S,et al.Vav3 oncogene is overexpressed and regulates cell growth and androgen receptor activity in human prostate cancer[J].Mol Endocrinol，2006，20(10):2315-2325.

[5] 王紹清,吳甜,帥智峰，等.Vav3表達(dá)下調(diào)對(duì)Lewis肺癌細(xì)胞體外侵襲能力影響的研究[J].中華腫瘤防治雜志,2013,20(10):737-740.

[6] 吳甜,王明暉,帥智峰，等.Vav3對(duì)Lewis細(xì)胞增殖與凋亡影響觀察[J].中華腫瘤防治雜志,2014,21(5):333-336.

[7] 王紹清,于秀文,趙春明，等.通過(guò)下調(diào)Lewis肺癌細(xì)胞Vav3基因的表達(dá)抑制細(xì)胞增殖[J].中國(guó)老年學(xué)雜志,2012,32(17):3726-3728.

[8] 王紹清,王明暉,吳甜，等.下調(diào)Vav3表達(dá)抑制肺癌細(xì)胞侵襲能力及機(jī)制的研究[J].中國(guó)衛(wèi)生產(chǎn)業(yè),2013,10(11):45-46.

[9] 程煒,王穎梅,薛鳳霞，等.Vav3蛋白在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)及其與雌激素受體相關(guān)性的研究[J].山東醫(yī)藥,2009,49(13):17-19.

[10] 程煒,米鑫.Vav3蛋白在子宮內(nèi)膜癌組織中的表達(dá)及意義[J].中國(guó)現(xiàn)代醫(yī)生,2010,48(21):4-5,13,封3.

[11] Citterio C,Menacho-Márquez M,García-Escudero R,et al.The rho exchange factors vav2 and vav3 control a lung metastasis-specifictranscriptional program in breast cancer cells[J].Sci Signal，2012，5(244):ra71.

[12] Aguilar H,Urruticoechea A,Halonen P,et al.VAV3 mediates resistance to breast cancer endocrine therapy[J].Breast Cancer Res，2014，16(3):R53.

[13] Lin KT,Gong J,Li CF,et al.Vav3-rac1 signaling regulates prostate cancer metastasis with elevated Vav3 expression correlating with prostate cancer progression and posttreatment recurrence[J].Cancer Res，2012，72(12):3000-3009.

[14] Hirai K,Nomura T,Yamasaki M,et al.The Vav3 oncogene enhances the malignant potential of prostate cancer cells under chronic hypoxia[J].Urol Oncol，2014，32(2):101-109.

[15] Wu F,Peacock SO,Rao S,et al.Novel interaction between the co-chaperone Cdc37 and Rho GTPase exchange factor Vav3 promotes androgen receptor activity and prostatecancer growth[J].J Biol Chem，2013，288(8):5463-5474.

[16] 檀碧波,李勇,范立僑，等.Vav3基因?qū)θ宋赴?SGC7901細(xì)胞增殖能力的影響及其機(jī)制[J].中華腫瘤雜志,2015,37(3):175-180.

[17] 檀碧波,李勇,范立僑，等.Vav3對(duì)人胃癌細(xì)胞株BGC823凋亡抑制蛋白的調(diào)節(jié)及機(jī)制[J].中華實(shí)驗(yàn)外科雜志,2015,32(3):452-455.

[18] 檀碧波,李勇,范立僑，等.抑制Vav3基因表達(dá)對(duì)胃癌細(xì)胞凋亡抑制蛋白及腫瘤多藥耐藥性的影響[J].第二軍醫(yī)大學(xué)學(xué)報(bào),2015,36(2):136-141.

[19] 檀碧波,李勇,范立僑，等.Vav3對(duì)人胃癌細(xì)胞株BGC823血管生成基因的調(diào)節(jié)作用及意義[J].中國(guó)癌癥雜志,2014,24(12):901-905.

[20] Colomba A,Courilleau D,Ramel D,et al.Activation of Rac1 and the exchange factor Vav3 are involved in NPM-ALK signaling in anaplastic large cell lymphomas[J].Oncogene，2008，27(19):2728-2736.

(編輯：梁明佩)

(收稿日期：2015-09-26修回日期：2016-02-20)

中圖分類(lèi)號(hào)：R730.23

文獻(xiàn)標(biāo)識(shí)碼：A

DOI:10.3969/j.issn.1003-1383.2016.01.024

作者簡(jiǎn)介：黃菊艷，大學(xué)本科在讀。E-mail:736467780@qq.com▲通信作者：揭旭日。E-mail:jiexuri@sohu.com

基金項(xiàng)目：廣西教育廳資助項(xiàng)目(201106LX454)