王　歡　王志兵

核因子NF-κB與肝纖維化的關(guān)系研究現(xiàn)狀

王歡王志兵

核因子-κB與肝纖維化的關(guān)系一直是肝病病理生理研究的重點，實驗研究已證實NF-κB可通過調(diào)控細胞因子、粘附因子等多種抗炎因子的表達來影響肝纖維化的發(fā)展，NF-κB抑制劑也已在臨床上得到應(yīng)用。本文主要對NF-κB與肝纖維化的相關(guān)性及其在肝纖維化中的調(diào)控作用進行綜述。

核因子-κB；肝纖維化；調(diào)控；活性；抑制劑

【Abstract】

All along，in the pathology and physiology field of liver disease，the relationship between NF-κB and hepatic fibrosis wasresearch focus. Experimental studies haved shown，NF-κB could regulateexpression of cytokines，adhesion factor and other anti-inflammatory factors，affect the development of liver fibrosis. NF-κB inhibitors haved been used clinically. The correlation and the regulation of NF-κB in liver fibrosis and liver fibrosis were reviewed.

【Key words】NF-kB，Liver fibrosis，Regulation，Activity，Inhibitors

核因子-κB（NF-κB）是一種廣泛存在與體內(nèi)細胞的核轉(zhuǎn)錄因子，可對多種細胞因子進行調(diào)控，隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，對NF-κB的認識進一步加深，研究發(fā)現(xiàn)其與肝纖維化的關(guān)系較為密切，這已成為NF-κB與炎性疾病關(guān)系研究的一種重要內(nèi)容，備受關(guān)注，現(xiàn)將相關(guān)研究進展綜述如下。

1　核因子-κB與肝纖維化

1.1核因子-κB功能

NF-κB是廣泛存在于各類細胞中的核轉(zhuǎn)錄因子，最早在小鼠B淋巴細胞中發(fā)現(xiàn)，可與免疫球蛋白κ基因增強子B 位點特異結(jié)合，作為早期轉(zhuǎn)錄因子，無需新翻譯出的蛋白調(diào)控即可被激活，第一時間對有害細胞的刺激做出反應(yīng)，這是一種具有轉(zhuǎn)錄激活功能的蛋白質(zhì)，由cRel、p65、RelB、p50和p52共5個亞單位組成的同源或異源二聚體，其中p50和p52為同源二聚體，主要作為一種抑制分子存在，NF-κB二聚體多是由p65和p50組成的異二聚體，其在細胞內(nèi)的表達相對穩(wěn)定，游離的NF-κB與細胞核內(nèi)特異性κB序列結(jié)合，可誘導(dǎo)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。目前在細胞漿內(nèi)發(fā)現(xiàn)的IκB有IκBα、IκBβ等，與NF-κB結(jié)合，主要是以無活性的形式存在，不同的IκB對NF-κB/Rel二聚體起到的抑制作用不同，其與炎癥的發(fā)生有關(guān)。研究證實，參與免疫反應(yīng)的炎癥反應(yīng)多受NF-κB的調(diào)控，如TNF-α、IL-1β、IL-2等，在肝纖維化形成過程中，通過對肝細胞、HSC等細胞的調(diào)節(jié)，可影響肝纖維化的發(fā)展［1-2］。

1.2肝纖維化相關(guān)因素

肝纖維化是由各種致病因子所致肝內(nèi)結(jié)締組織異常增生的病理生理過程，任何肝臟損傷在修復(fù)過程中伴有肝纖維化，若損傷因子長期存在，這一病理過程將會發(fā)展為肝硬化，成為一種獨立的疾病。通常情況下，肝臟組織受到損傷后，自身可出現(xiàn)相應(yīng)的修復(fù)反應(yīng)，具體體現(xiàn)為炎癥細胞浸潤清除損傷因子和肌成纖維細胞增生而促使組織重構(gòu)再生，從肝纖維化發(fā)生發(fā)展過程來看，多種損傷因子持續(xù)作用于肝組織，導(dǎo)致內(nèi)毒素等炎性介質(zhì)增多，KC、ROS等受到刺激得到大量分泌，進而激活HSC。研究表明，活化的HSC可通過自分泌途徑分泌細胞因子，因其是ECM的主要來源細胞，而ECM又是導(dǎo)致肝纖維化的主要細胞，故通過抑制HSC即可對肝纖維化進行有效調(diào)控，在肝實質(zhì)中，肝細胞所占比重較大，大約在80%左右，肝細胞分泌的ECM尤為重要［3-5］。

2　核因子-κB在肝纖維化中的調(diào)控作用

2.1對肝炎癥損傷纖維化的調(diào)控

肝纖維化是一種病理生理現(xiàn)象，是肝組織受損后自身修復(fù)不良所致，與病毒等損傷因子激活炎癥反應(yīng)有關(guān)，NF-κB在炎癥反應(yīng)發(fā)生時可對多種細胞因子的轉(zhuǎn)錄進行調(diào)控，可見肝炎癥損傷纖維化會受到NF-κB的影響，明確二者之間的關(guān)系，可為肝纖維化的防治提供病理證據(jù)支持。動物實驗中證實，通過建立乙醇損傷肝動物模型，對肝組織NF-κB活性進行檢驗，發(fā)現(xiàn)呈現(xiàn)明顯增強表現(xiàn)，提示在肝損傷時，被激活的活性氧通過炎癥反應(yīng)放大會影響到纖維化因子的表達，并促成肝纖維化，而在應(yīng)用NF-κB抑制劑后，肝內(nèi)NF-κB明顯減少，肝纖維化相關(guān)因子也會下降，如MIP-2、TNF-α等［6-7］。KC在肝纖維化時會釋放大量炎性介質(zhì)，LPS可對其產(chǎn)生誘導(dǎo)作用，其中NF-κB活性會隨著LPS的量效和時效增強，NF-κB活性增高后，ALT和AST與之成正相關(guān)，其活性水平也會增高，KC分泌的IL-6等炎性介質(zhì)也會增多，可導(dǎo)致持續(xù)的炎癥反應(yīng)，加重肝損傷程度，可見在肝炎癥損傷過程中，NF-κB不恰當(dāng)激活起到了關(guān)鍵性作用。

2.2對肝組織細胞凋亡的調(diào)控

細胞凋亡是為維持內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定、更好地適應(yīng)生存環(huán)境，由基因控制的細胞主動爭取的一種死亡過程，屬于生理過程而非病理過程，肝細胞凋亡可解釋為自身程控性細胞死亡，形態(tài)上表現(xiàn)為核固縮、胞膜發(fā)泡等，其在肝細胞損傷過程中發(fā)揮重要作用。對于肝臟疾病患者而言，肝細胞損傷的結(jié)果會導(dǎo)致細胞凋亡，通過修復(fù)受損肝細胞、抑制細胞凋亡，可為臨床防治肝損傷提供新的途徑。細胞凋亡涉及到基因激活、表達、調(diào)控等多種情況，在大鼠實驗中，抑制肝細胞中NF-κB活性后，TNF-α、LPS等可促使肝細胞凋亡，NF-κB可被多種因子激活，當(dāng)其活性提升，肝細胞再生增多，延緩肝損傷，反之，肝細胞再生減少，加重肝損傷［8］。大量實驗證實，NF-κB與肝組織細胞凋亡存在著密切的關(guān)聯(lián)，但是NF-κB在肝組織細胞凋亡中的具體影響機制還不十分明確，NF-κB活性增強，p65及p50同源二聚體增多，凋亡基因下調(diào)，提示其對肝組織細胞凋亡可起到抑制作用；ApoZL/TRAIL 受DEN-2誘導(dǎo)后，受體表達增大，該基因啟動子與NF-κB結(jié)合位點有重疊，提示其對細胞凋亡也可能起到促進作用，因爭議較大，還有待進一步研究。

2.3對肝星狀細胞凋亡的調(diào)控

肝星狀細胞（HSC）是ECM的主要來源，在正常情況下，HSC處于靜止?fàn)顟B(tài)，被激活后可轉(zhuǎn)化為MFC，即從由靜止型轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ钚停ㄟ^增生和分泌細胞外基質(zhì)參與到肝纖維化中，各種致纖維化因素均將其作為最終靶細胞。肝纖維化時，KC、炎癥細胞等致纖維化因素所分泌的各種細胞因子會不斷激活HSC，其對肝纖維化的形成起到終端作用。小鼠實驗中，經(jīng)CAPE處理活化的小鼠，HSC凋亡明顯增多，CAPE為NF-κB抑制劑，可見NF-κB可起到抗HSC凋亡的作用，病理分析認為，NF-κB可通過調(diào)控CIAP-1等基因表達來對HSC凋亡進行調(diào)控，炎癥反應(yīng)強弱影響到肝纖維化程度，此時HSC的NF-κB活性增高也存在差異，其對HSC凋亡程度的抑制也不同［9-11］。

3　小結(jié)

綜上所述，NF-κB與肝纖維化關(guān)聯(lián)密切，NF-κB促進炎癥反應(yīng)、調(diào)控肝細胞凋亡、激活HSC均是肝纖維化時的重要轉(zhuǎn)錄因子，隨著對NF-κB認識的不斷加深，通過抑制NF-κB結(jié)合活性達到控制肝纖維化治療效果的NF-κB活性抑制劑得以研發(fā)和推廣，為肝臟疾病的防治提供了新的治療途徑，在現(xiàn)有研究基礎(chǔ)上開展小分子物質(zhì)治療和基因治療成為該領(lǐng)域研究的一大方向，這對抗纖維化治療將會產(chǎn)生極為深遠的影響［12-15］。

［1］ 王蓉，潘沛，王彧杰，等. 丹參多酚酸鹽對肝纖維化大鼠NF-κB和IκBα表達的影響［J］. 中國新藥與臨床雜志，2011，30（1）：51-55.

［2］ 李艷芳，李孝生. 川芎嗪可影響腫瘤壞死因子α刺激肝星狀細胞結(jié)締組織生長因子、核因子κB及相關(guān)基因產(chǎn)物的表達［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2011，15（46）：8710-8711.

［3］ 李海鳳，陳靜. 腫瘤壞死因子-α誘導(dǎo)核轉(zhuǎn)錄因子-κB信號通路在肺纖維化分子機制中作用［J］. 中國職業(yè)醫(yī)學(xué)，2012，39（5）：442-444.

［4］ 張凱，艾文兵，柳長柏，等.Notch信號通路與HSC活化關(guān)系的研究進展［J］. 世界華人消化雜志，2013，21（33）：3611-3616.

［5］ 晏強，姜華，眭維國，等. 糖原合成酶激酶3β和核因子κB在抗體介導(dǎo)的慢性排斥反應(yīng)移植腎組織中的表達和意義［J］.腎臟病與透析腎移植雜志，2013，22（5）：415-421.

［6］ 田莉，王獻華，馬小兵，等. TNF-α介導(dǎo)的NF-κB信號通路在肺纖維化中的作用［J］. 現(xiàn)代預(yù)防醫(yī)學(xué)，2011，38（2）：361-363，365.

［7］ 李超，李明，趙杰，等. 膜死亡受體介導(dǎo)肺泡巨噬細胞凋亡的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑［J］. 工業(yè)衛(wèi)生與職業(yè)病，2014，40（2），154-156.

［8］ 侯春鳳，梁宏達，王吉波. 核轉(zhuǎn)錄因子κB和類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎［J］.中國組織工程研究與臨床康復(fù)，2008，12（7）：1304-1308.

［9］ 楊海濤，林毅，鐘惠珍. 宮頸癌新輔助化療前后PHD3、HIF-1 和NF-κB的表達及意義［J］. 中國婦幼健康研究，2015，26（4）：797-799，817.

［10］ 黃燕萍，王祥，高娜，等.大蒜素對IgA腎病纖維化大鼠腎臟保護作用的研究［J］. 中國婦幼健康研究，2015，26（3）：418-422.

［11］ 黃燕萍，王祥，高娜，等. NF-κB和TGF-β1在大鼠IgAN纖維化進展中的作用及機制研究［J］. 中國婦幼健康研究，2015，26（2）：214-219.

［12］ 彭鳳玲，莫中成，鄭翔，等. 神經(jīng)生長因子及其受體相關(guān)信號傳導(dǎo)通路的研究進展［J］. 現(xiàn)代生物醫(yī)學(xué)進展，2015，15（31）：6190-6193.

［13］ 黃河，劉穎，謝黎明. 納米銀的血液相容性及作用機制研究進展［J］. 科學(xué)通報，2015，60（36）：3557-3568.

［14］ 鄭新，秦小蓮，王緝義，等. 黃體酮在婦產(chǎn)科外領(lǐng)域的研究及臨床應(yīng)用進展［J］. 中國藥房，2016，27（16）：2292-2295.

［15］ 李寒梅，李曼，張志榮，等. 基因藥物納米給藥系統(tǒng)的設(shè)計與研究進展［J］.藥學(xué)進展，2016，40（4）：276-283.

The Research Status of the Relationship Between NF-κB and Liver Fibrosis

WANG HuanWANG ZhibingDepartment of Thoracic Surgery，Children's Hospital in Harbin City，Harbin Heilongjiang 150010，China

R817.1

A

1674-9316（2016）14-0170-03

10.3969/j.issn.1674-9316.2016.14.115

哈爾濱市兒童醫(yī)院胸外科，黑龍江 哈爾濱 150010

課題：肺炎旁胸腔積液中NF-κB的表達同胸膜纖維化相關(guān)性研究及其診療意義，編號（2014-030）

王志兵，E-mail：1608451865@qq.com