陳 飛 黃河玲

1.河北北方學(xué)院(張家口,075000); 2.中國人民解放軍第二五二醫(yī)院婦產(chǎn)科

·綜 述·

胚胎停育相關(guān)因素研究進展

陳 飛1黃河玲2*

1.河北北方學(xué)院(張家口,075000); 2.中國人民解放軍第二五二醫(yī)院婦產(chǎn)科

胚胎停育是指因受精卵缺陷或母體存在不利妊娠的因素，導(dǎo)致早期或中期胚胎死亡,全部或部分的組織留在宮腔內(nèi)未能自然排出的一種病理性妊娠。有報道統(tǒng)計胚胎停育占早期妊娠的10%～18%[1]，且近年來有逐漸增高的趨勢，妊娠結(jié)局為反復(fù)流產(chǎn)。導(dǎo)致胚胎停育的原因非常復(fù)雜，包括了遺傳因素所導(dǎo)致的孕卵或胚胎發(fā)育異常、感染因素、免疫異常、母體內(nèi)分泌失調(diào)、子宮因素、全身性疾病、手術(shù)創(chuàng)傷等原因，除此之外還有約40%～50%[2]的胚胎停育原因未明。本文就胚胎停育相關(guān)因素研究進行綜述。

1 遺傳因素

遺傳因素包括父母雙方或某一方染色體異常及胚胎染色體檢測異常、染色體數(shù)目及結(jié)構(gòu)異常、基因突變、基因多態(tài)性等[3-6]，在自然流產(chǎn)絨毛中染色體異常的檢出率高達 55%～66%[7]。染色體異常包括染色體數(shù)目異常和結(jié)構(gòu)異常，數(shù)目異常包括非整倍體、整倍體和嵌合體；結(jié)構(gòu)異常包括染色體缺失、倒位、易位、重復(fù)、插入、環(huán)狀染色體、雙著絲粒染色體、等臂染色體等。常染色體數(shù)目異常是導(dǎo)致胚胎初期流產(chǎn)的最主要原因，其中三體征最常見[8-9]。目前人類所有常染色體三體均有發(fā)現(xiàn)，較常見的有9、13、14、15、16、18、21和22三體等。三體中16三體所占比例最高，占常染色體三體異常的20%～30%，被稱為“高度致死”的三體[10]。流產(chǎn)絨毛異常染色體分布類似：三體>多倍體>單體>結(jié)構(gòu)異常。所占比率分別為：三體50%～52%，三倍體15%～22%，四倍體2%～7%，結(jié)構(gòu)異常4%～8%，且流產(chǎn)越早，染色體異常的頻率越高[11]。我國一般人群中染色體異常率為0.5%～1%，而有不良孕產(chǎn)史患者染色體異常率比一般人群明顯增高，其發(fā)生率為2%～10%[12]，反復(fù)自然流產(chǎn)患者中染色體異常率為0.8%～12.5%，達一般人群的15倍以上[13]。

2 免疫因素

據(jù)報道，40%～60%的胚胎停育與免疫因素有關(guān)[14]。受精卵在母體宮腔內(nèi)的種植可認為是一種半同種移植現(xiàn)象，妊娠發(fā)生時，免疫細胞會在母胎界面通過復(fù)雜的免疫調(diào)節(jié)機制產(chǎn)生免疫耐受作用，維持胚胎發(fā)育所需的微環(huán)境，通過免疫調(diào)節(jié)作用使胚胎不被排斥[3，15-17]。子宮蛻膜中的主要免疫活性細胞有含量豐富的自然殺傷(NK)細胞、T細胞和巨噬細胞。成功的胎盤植入取決于NK細胞對滋養(yǎng)層抑制或活化反應(yīng)的正確平衡[18]。

2.1 NK細胞

NK 細胞是一類異質(zhì)性、多功能的細胞群體，不需抗原刺激，也不需抗體參與，即能殺傷某些靶細胞，具有抗腫瘤、抗感染、免疫調(diào)節(jié)等作用。Le Bouteiller 等[19]研究表明，在妊娠婦女子宮內(nèi)膜中存在的大量NK細胞，具有以下特性：①子宮的NK細胞增殖與孕酮的周期性增長同步；②子宮的NK細胞不可能對胚胎的植入產(chǎn)生直接的控制；③NK細胞在妊娠早期影響子宮血管的重建，但并非控制滋養(yǎng)層植入的唯一因素；④子宮NK細胞可能是母體對病原體感染產(chǎn)生免疫反應(yīng)的重要因素。同時，毒性NK細胞和調(diào)節(jié)性NK細胞的平衡是保證妊娠順利的關(guān)鍵[20]。

2.2 T細胞

正常妊娠中，母體免疫系統(tǒng)要調(diào)節(jié)細胞因子的模式使Th-2細胞因子優(yōu)先表達，包括粒細胞-巨噬細胞集落刺激因子(GM-CSF)、IL-3，-4，-5，-10和-13[4]。Th-1細胞因子優(yōu)先表達，TNF-α，IFN-γ和IL-2可能是導(dǎo)致異常著床、胚胎生長和其后的胚胎流產(chǎn)的病理機制。但目前研究表明，可能存在一個細胞因子的級聯(lián)作用，每個細胞因子在不同的時間釋放，其作用取決于細胞因子的釋放和存在時間，而并非簡單的Th1和Th2間的平衡[21]。在人體，目前尚缺乏證據(jù)證明T細胞在母體對胎盤植入的免疫反應(yīng)中起重要作用[22]。

2.3 巨噬細胞

巨噬細胞在人子宮內(nèi)膜中分布廣泛，是最先與胚胎抗原接觸的非特異性免疫細胞，巨噬細胞是否將胚胎抗原呈遞給母體免疫系統(tǒng)可影響母—胎之間的免疫關(guān)系，一旦免疫失衡，可能導(dǎo)致自然流產(chǎn)等病理妊娠的發(fā)生。目前認為[21]巨噬細胞參與母胎界面免疫耐受形成，主要與其誘導(dǎo)蛻膜中T細胞凋亡、抗原提呈功能下降、調(diào)節(jié)輔助性T細胞1型(Th1)/Th2及Th3細胞因子比例，吞噬細胞凋亡細胞功能增強有關(guān)。

3 感染因素

感染性因素約占胚胎停育患者的15%～30%，常見的病原體有： 衣原體(CT)、支原體(UU)、弓形蟲(TOX)、巨細胞病毒(HCMV)、加德納菌感染等。宮腔受到陰道加德納菌感染侵犯，會引起宮腔炎癥，破壞羊膜、絨毛膜組織結(jié)構(gòu)，降低其組織功能，其內(nèi)毒素又可誘導(dǎo)白介素-1、白介素- 6、白介素- 8、干擾素-α等多種細胞因子釋放，這些細胞因子作用點位于前列腺素合成酶基因啟動子，起到調(diào)節(jié)細胞基因表達，促使其合成增加。另外這些細胞因子對子宮內(nèi)膜存在一定的毒性作用，損害妊娠組織的生長，導(dǎo)致胚胎發(fā)育停滯[23]。目前國內(nèi)外學(xué)者對于陰道內(nèi)感染菌群導(dǎo)致的胚胎停育非常重視[3]，生殖道的逆行感染一般發(fā)生在妊娠12周以前，其感染可直接或間接導(dǎo)致胚胎死亡而流產(chǎn)。

4 內(nèi)分泌因素

人體性激素水平是通過下丘腦-垂體-卵巢軸所調(diào)節(jié)的。下丘腦-垂體-卵巢性腺軸調(diào)節(jié)紊亂、垂體功能異?；蛘嘉徊∽儠r，會抑制下丘腦對促性腺激素合成和釋放，從而引起卵泡發(fā)育和排卵障礙等，干擾受精導(dǎo)致不育或胚胎停育[24]。常見的內(nèi)分泌異常表現(xiàn)為黃體功能缺陷、多囊卵巢綜合征、子宮內(nèi)膜異位癥、高泌乳素血癥、甲狀腺功能異常、未控制的糖尿病等。只有由母體內(nèi)旁分泌以及自分泌系統(tǒng)平衡才會對胚胎生長發(fā)育起到支持作用，反之會出現(xiàn)妊娠結(jié)局異常[23-24]。

劉嵐等[25]研究顯示，患者月經(jīng)期子宮內(nèi)膜雌孕激素受體、細胞凋亡bcl-2基因家族及其調(diào)控因子bax蛋白的表達出現(xiàn)紊亂，破壞了子宮內(nèi)膜為著床準備的局部微環(huán)境，從而造成不孕或流產(chǎn)；多囊卵巢綜合征患者由于長期無排卵，雌、孕激素分泌不協(xié)調(diào)，使著床期子宮內(nèi)膜integrinav、MMP9、TIMP1、VEGF和LIF表達減弱，從而影響胚胎著床過程中的多個環(huán)節(jié)，提示子宮內(nèi)膜容受性下降可能是造成患者促排卵治療后高排卵率、低妊娠率和高流產(chǎn)率的原因之一[26]。近期研究發(fā)現(xiàn)，妊娠早期促甲狀腺激素升高可導(dǎo)致自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生風險增加；甲亢或甲減若用藥控制維持妊娠期間在正常范圍可降低自發(fā)性流產(chǎn)發(fā)生率[27]。

另外，孕激素作為一種甾體激素，在妊娠建立和妊娠維持過程中發(fā)揮著核心作用[28]。孕酮與鈣結(jié)合從而提高子宮平滑肌興奮的閾值，還通過細胞因子分泌抑制前列腺素的合成，抑制子宮收縮，從而使正常妊娠得以維持。一項研究顯示習(xí)慣性流產(chǎn)婦女與正常生育能力婦女相比，循環(huán)血漿孕激素水平、孕激素胞漿受體及孕激素核受體水平均明顯較低[29]，這提示孕早期孕酮檢測的必要性，孕酮低者要及時補充黃體酮以維持正常妊娠。

5 細胞增殖和凋亡

正常妊娠過程中胎盤絨毛和蛻膜的細胞凋亡和增殖處于一種平衡狀態(tài)。最近研究顯示，血管增殖調(diào)節(jié)因子參與了早期妊娠血管植入過程，其異常表達可能在早期自然流產(chǎn)的發(fā)生和發(fā)展中起重要作用；自然流產(chǎn)妊娠組織中存在著過度凋亡，而且過度凋亡的發(fā)生與促凋亡基因的高表達有關(guān)。當滋養(yǎng)細胞侵襲力不足，胎盤血管增殖不良，且凋亡的“促進-抑制平衡”被打破時，可能會導(dǎo)致病理妊娠的發(fā)生。增殖不足和凋亡增加在早期自然流產(chǎn)發(fā)病過程中可能起重要的作用，增殖不足導(dǎo)致胎盤血管生成不足，凋亡因素增加使機體過度凋亡，使絨毛凋亡增加，生長受阻，打破了維持絨毛正常發(fā)育的平衡狀態(tài)，最終導(dǎo)致早期自然流產(chǎn)的發(fā)生，這可能是早期自然流產(chǎn)發(fā)生的一個重要病理過程[30]。

6 血栓因素

近年來國內(nèi)外研究認為習(xí)慣性流產(chǎn)的婦女具有血栓形成傾向，這種因持續(xù)高血凝狀態(tài)而導(dǎo)致的血栓形成傾向稱為易栓癥，也稱血栓前狀(PTS)，約66%早孕期胚胎停育與其有關(guān)。這種狀態(tài)不一定發(fā)生血栓性疾病，但可引起凝血功能的異常增高和纖溶功能的降低形成高凝狀態(tài)。易栓癥的發(fā)病因素有遺傳性和獲得性2種，是由多因素導(dǎo)致的抗凝血、凝血系統(tǒng)和抗纖溶、纖溶系統(tǒng)功能障礙或失調(diào)的病理過程。這些異常能直接導(dǎo)致胎盤組織出現(xiàn)血栓傾向，胎盤纖維沉著導(dǎo)致胎盤梗死灶，最終導(dǎo)致胚胎死亡，發(fā)生自然流產(chǎn)[31]。

抗磷脂綜合征(APS)[32]是一種獲得性易栓癥，主要表現(xiàn)為反復(fù)的動靜脈血栓，自發(fā)性流產(chǎn)、早產(chǎn)、死胎、血小板減少癥等，其在復(fù)發(fā)性流產(chǎn)患者中的發(fā)生率約15%，與復(fù)發(fā)性流產(chǎn)關(guān)系最密切。APS可在任何時期致使胚胎停止發(fā)育致妊娠失敗，其發(fā)生機制可能是APA與血管內(nèi)皮的磷脂結(jié)合，損傷血管內(nèi)皮細胞，使前列環(huán)素(PGI)合成減少、血小板黏附、聚集，釋放血栓素a2(TXA2)，PGI2/TXA2失衡，導(dǎo)致血管收縮、血栓形成，影響胎盤、蛻膜血管從而導(dǎo)致妊娠失敗[33]。

7 解剖異常

解剖異常約占胚胎停育的8%～15%，常見表現(xiàn)有子宮畸形(如子宮發(fā)育不良、雙子宮、單角子宮、雙角子宮、子宮中隔等)，子宮肌瘤(如黏膜下肌瘤及某些壁間肌瘤)、子宮腺肌瘤、宮腔粘連等，均可影響胚胎著床發(fā)育而導(dǎo)致流產(chǎn)[34]。子宮內(nèi)膜厚度也會影響孕卵著床。

8 環(huán)境因素

隨著社會經(jīng)濟發(fā)展和生活水平的提高，電子產(chǎn)品的普及，如手機、電腦、電磁爐等帶來的電磁輻射，汽車尾氣、煤炭燃燒等造成的大氣污染也在加劇，生活節(jié)奏加快、生活壓力大造成的精神緊張，這些均是胚胎停育的誘因。甲醛、氨、苯和甲苯是室內(nèi)裝修材料的污染，接觸苯可能造成流產(chǎn)、死胎或胎兒畸形[35-36]。電離輻射可引起基因突變、染色體畸變、發(fā)育缺陷[37]。另外，過多接觸放射線和砷、鉛、甲醛、苯、氯丁二烯、氧化乙烯等化學(xué)物質(zhì)，均可能引起流產(chǎn)[34]。

9 其他因素

婦女個人史(吸煙、飲酒等)；月經(jīng)史、孕產(chǎn)史、口服避孕藥史、孕期服藥史、婦產(chǎn)科疾病史、手術(shù)創(chuàng)傷及慢性疾病史，宮內(nèi)感染、早孕期高燒史、孕期X線照射史及早孕期精神受挫、焦慮、生殖知識匱乏等都可能是增加胚胎停育的危險因素。有文獻指出，反復(fù)性自然流產(chǎn)患者存在有較多的抑郁、焦慮情緒反應(yīng)[38]，并且當流產(chǎn)次數(shù)增多時，機體的抗原抗體免疫反應(yīng)將增強，反復(fù)增強的抗體進入胎兒血循環(huán)從而導(dǎo)致反復(fù)胚胎停育，兩者呈現(xiàn)正相關(guān)[39]。宋岳強等人[40]研究了男性吸煙對自然流產(chǎn)的影響，顯示日吸煙量>20支可能導(dǎo)致精子畸形率升高而致胚胎發(fā)育不良。相關(guān)研究表明，吸煙史、飲酒史和服用咖啡史不是復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的危險因素[41]，而短時間被動吸煙(<1h/d)、長時間被動吸煙(>1h/d)、家族史、體質(zhì)指數(shù)BMI>24.0kg/m2是中國南方女性復(fù)發(fā)性流產(chǎn)的獨立性危險因子[42]。另外， 鋅參與DNA、RNA聚合酶等酶系的合成，對氨基酸蛋白的合成、抗體的生長發(fā)育起著重要的作用。如發(fā)現(xiàn)鋅值低，補鋅后能正常分娩[31]。

胚胎停育是妊娠早期常見病多發(fā)病，其發(fā)病原因除上述因素外，還涉及雙酚A(BPA)、缺氧誘導(dǎo)因子、精子因素、母子血型不合等方面[43-45]，如何預(yù)防和治療胚胎停育，仍是近期臨床工作的重要內(nèi)容。

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[責任編輯：董 琳]

2015-11-30

2016-01-28

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