CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷的應用及替代治療的研究進展

吳 浪綜述 楊勝利審校

?

CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷的應用及替代治療的研究進展

吳 浪1，2綜述 楊勝利1，2審校

【摘要】在急性冠狀動脈綜合征（acute coronary syndrome，ACS）和經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous coronary intervention，PCI）術(shù)后的患者中，阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療是降低血栓形成及缺血性事件發(fā)生的風險的常規(guī)治療。細胞色素P450 2C19（cytochrome P450 2C19，CYP2C19）基因多態(tài)性影響氯吡格雷的藥效學和藥動學，增加PCI術(shù)后患者缺血性事件發(fā)生的風險。根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性調(diào)整PCI術(shù)后氯吡格雷的應用具有一定的指導價值。筆者將對CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷的應用及替代治療的研究進展進行綜述。

【關鍵詞】CYP2C19基因多態(tài)性；氯吡格雷；經(jīng)皮冠狀動脈介入治療

的流行趨勢逐年上升，導致心血管疾病的發(fā)病率隨之增加。美國心臟病學會基金會（ACCF）/美國心臟學會（AHA）/美國心血管造影和介入學會（SCAI）推薦在ACS和部分穩(wěn)定性冠心病的患者中行經(jīng)皮冠狀動脈介入治療［1］。阿司匹林和氯吡格雷雙聯(lián)抗血小板治療是ACS和PCI后預防缺血性事件發(fā)生、改善臨床預后的常規(guī)藥物治療［2，3］。然而仍有大量的缺血性事件發(fā)生包括支架內(nèi)血栓形成、再發(fā)心梗及卒中等［2］。CYP2C19是人體內(nèi)重要的藥物代謝酶之一，CYP2C19基因多態(tài)性影響氯吡格雷氯吡格雷有效地轉(zhuǎn)化為活性成分，降低了機體的藥物反應性，從而增加了缺血性事件發(fā)生的風險［4，5］。筆者將對CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷的應用及其替代治療的研究進展進行綜述如下。

1　氯吡格雷的抗血小板作用機制及代謝過程

1.1ADP受體拮抗劑 人體內(nèi)血小板表面存在的三種ADP受體（P2Y12，P2Y1和P2X1）是導致血小板活化和聚集的關鍵。ADP與人體內(nèi)血小板表面的P2Y12受體結(jié)合從而誘導血小板活化與聚集。ADP受體拮抗劑選擇性抑制P2Y12 ADP受體，從而抑制ADP介導的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物的激活，抑制血小板聚集，用于治療動脈粥樣硬化性心腦血管疾病包括缺血性腦卒中、心肌梗死和周圍動脈疾病，是ACS和PCI術(shù)后預防缺血性事件發(fā)生、改善臨床預后的常規(guī)藥物治療。ADP受體拮抗劑代表藥物：氯吡格雷、普拉格雷和替格瑞洛，但目前在我國氯吡格雷仍是占據(jù)著最大比例的ADP拮抗劑。

1.2氯吡格雷代謝 氯吡格雷為噻吩并吡啶類ADP受體拮抗劑，是一種無活性的前體藥物，被人體吸收后僅15％的藥物第一步經(jīng)CYP1A2、CYP2B6以及CYP2C19的催化作用氧化為硫內(nèi)酯衍生物2-氧-氯吡格雷，第二步經(jīng)CYP2B6、CYP2C9、CYP2C19及CYP3A4催化水解，轉(zhuǎn)化為有活性的硫醇衍生物R-130964，并選擇性地、不可逆地與血小板表面的ADP受體結(jié)合，從而發(fā)揮抗血小板的作用［6，7］。在過去的十年里，部分患者對氯吡格雷的反應性減低或者無反應稱為氯吡格雷抵抗（clopidogrel resistance，CR）［5］。標準劑量的氯吡格雷在這類人群中的療效是降低的，因此發(fā)生缺血性事件的風險將顯著增加［4］。研究證實，氯吡格雷抵抗與患者的遺傳基因多態(tài)性、臨床特征如年齡、吸煙、超重/肥胖、血脂異常、胰島素抵抗及藥物的聯(lián)合應用如血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑、血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑、鈣拮抗劑和質(zhì)子泵抑制劑等有關［8，9］。

2　CYP2C19基因多態(tài)性

2.1CYP2C19基因多態(tài)性 催化氯吡格雷代謝的CYP同工酶中，CYP2C19可顯著影響氯吡格雷的藥動學和藥效學，因此CYP2C19催化氯吡格雷代謝的改變可能導致心血管不良事件的發(fā)生。CYP2C19是人體內(nèi)重要的藥物代謝酶之一，主要存在于肝臟細胞的微粒體中，約2％的藥物都由CYP2C19催化代謝。CYP2C19基因的單核苷酸多態(tài)性（single nucleotide polymorphism，SNP）位點主要包括CYP2C19*1、*2、*3、*4、*5、*6、*7、*8和*17等。CYP2C19*1等位基因能充分催化氯吡格雷的代謝，CYP2C19*2和*3等位基因影響氯吡格雷的活化，降低氯吡格雷的抗血小板作用，增加心血管事件發(fā)生的風險［10］，可作為氯吡格雷抵抗獨立的危險因子［11］。在不同的種族CYP2C19基因多態(tài)性的分布不同，在亞洲人群中，CYP2C19功能缺失的等位基因*2和*3的頻率顯著高于歐美人群。CYP2C19*4、*5、*6、*7、*8和其他等位基因可能與CR有關，但比CYP2C19*2和*3更少見。CYP2C19*17等位基因能提高患者對氯吡格雷的反應性，降低血小板聚集率［12］。Cayla等［13］的一項隨機對照試驗結(jié)果顯示CYP2C19基因變異是冠心病患者PCI術(shù)后早期支架內(nèi)血栓形成的獨立危險因素。

2.2CYP2C19基因多態(tài)性與氯吡格雷使用劑量 體內(nèi)CYP2C19基因型常分為三個類型：快代謝型（extensive metabolizer，EM）*1/*1；中 等 代 謝 型（intermediate metabolizer，IM）*1/*2或*1/*3；慢代謝型（poor metabolizer，PM）：*2/*2、*2/*3和*3/*3。2011年在美國食品藥品管理局（Food and Drug Administration，F(xiàn)DA）對氯吡格雷發(fā)出黑框警告：氯吡格雷慢代謝者不能有效地將其轉(zhuǎn)化為活性產(chǎn)物因而不能充分發(fā)揮抗血小板效應，醫(yī)務人員應根據(jù)患者的情況進行CYP2C19基因多態(tài)性檢測，對慢代謝型患者考慮選用其他抗血小板藥物或調(diào)整氯吡格雷的治療劑量［14］。氯吡格雷150 mg可增強抗血小板聚集作用，改善血管內(nèi)皮功能，減少炎性反應，改善患者預后，且不增加嚴重出血的發(fā)生率［15］。研究顯示，與常規(guī)的推薦劑量75 mg相比，在慢代謝型的患者中氯吡格雷維持劑量150 mg/d可提高血小板抑制率，減少支架內(nèi)血栓、非致死性心肌梗死等心臟主要不良事件發(fā)生［16］。在口服氯吡格雷150 mg的患者中，因CYP2C19功能缺失等位基因所致的血小板高反應性僅占5.2％，故認為口服高劑量氯吡格雷可改善CYP2C19基因多態(tài)性對氯吡格雷藥效的不良影響［17］。在2011年研究結(jié)果顯示，在病情穩(wěn)定的心血管病患者中將CYP2C19*2雜合子的氯吡格雷維持劑量增加至225 mg/d，能使血小板活性降至與CYP2C19*2非攜帶者氯吡格雷75 mg維持治療時的水平，而CYP2C19*2純合子即使每天口服300 mg氯吡格雷，其血小板抑制作用無法達到最佳水平［18］。Bonello等［19］證實在絕大多數(shù)（包括CYP2C19*2攜帶者）患者中，連續(xù)口服負荷劑量的氯吡格雷（≥600 mg/d，至少4 d）可使血管舒張因子刺激酸磷蛋白血小板反應性指數(shù)（VASP PRI）低于50％（VASP PRI≥50％稱為氯吡格雷抵抗），因此在CYP2C19基因變異的患者中調(diào)整氯吡格雷的負荷劑量可以改善血小板反應性增高（high on-treatment platelet reactivity，HOPR），但大歲數(shù)患者不能耐受至少連續(xù)4 d口服氯吡格雷600 mg。Collet等［20］通過增加氯吡格雷負荷劑量至900 mg可以有效減少攜帶CYP2C19*2或*3的雜合子發(fā)生氯吡格雷抵抗的比率，但并不適用于CYP2C19*2純合子。由此可見，以上研究為CYP2C19等位基因變異的患者使用高劑量氯吡格雷提供了依據(jù)。

3　氯吡格雷的替代方案

新型的抗血小板藥物如普拉格雷和替格瑞洛能達到較高水平的血小板抑制作用，且與氯吡格雷相比均能有效地減少ACS后缺血性事件的發(fā)生，但會增加非手術(shù)相關的出血［21］。研究結(jié)果顯示：在血小板高反應性的冠心病患者中，特別是CYP2C19*2攜帶者，即使氯吡格雷150 mg維持治療也不能完全克服氯吡格雷抵抗，而普拉格雷和替格瑞洛藥效學和藥動學方面均優(yōu)于氯吡格雷［22］，故建議在CYP2C19*2或*3的攜帶者，相較于增加氯吡格雷的治療劑量，直接將氯吡格雷調(diào)整為替格瑞洛或普拉格雷獲益更大。

3.1普拉格雷 普拉格雷也是一個前體藥物，在腸道內(nèi)快速水解并經(jīng)過CYP酶，主要是由CYP3A、CYP2B6和CYP2C19介導的一步代謝為活性代謝物R-138727，與血小板P2Y12受體結(jié)合從而發(fā)揮抗血小板作用［23］。盡管普拉格雷與氯吡格雷都是前體性藥物，但在冠心病患者中普拉格雷的活性代謝產(chǎn)物濃度不受CYP2C19基因多態(tài)性的影響，導致上述現(xiàn)象出現(xiàn)的原因可能是普拉格雷只需經(jīng)過肝臟藥酶代謝一次，故CYP2C19基因多態(tài)性對該藥的藥動學和藥效學影響較氯吡格雷?。?4，25］。研究表明：與CYP2C19功能缺失等位基因非攜帶者相比，攜帶者主要不良心血管事件（major adverse cardiovasscular events，MACE）的發(fā)生率無增加，提示使用普拉格雷時CYP2C19基因多態(tài)性與主要療效終點無顯著關聯(lián)［26］。研究顯示與標準劑量或更高劑量的氯吡格雷相比，無論是在健康的志愿者還是ACS和PCI術(shù)后的患者中，普拉格雷能夠更迅速、更持久地抑制ADP介導的糖蛋白Ⅱb/Ⅲa復合物的激活［27］。文獻［28］顯示相較于氯吡格雷，擇期或急診PCI術(shù)后的患者口服普拉格雷可減少缺血性事件的發(fā)生，且安全性良好。但在腦卒中和短暫性腦缺血發(fā)作病史、年齡≥75歲，體重＜60 kg的患者中，應嚴格評估其出血風險并慎用［19］。

3.2替格瑞洛 替格瑞洛是環(huán)戊基三唑嘧啶類制劑（cyclopentyl triazole pyrimi，CPTP），是第一個可逆性結(jié)合的口服ADP受體拮抗劑，不需要經(jīng)過肝臟代謝激活，可直接發(fā)揮抗血小板作用［29］，因此，CYP2C19基因多態(tài)性不影響替格瑞洛的抗血小板作用。且研究的遺傳學亞組結(jié)果表明，CYP2C19基因多態(tài)性不影響替格瑞洛的對血小板的抑制作用［30］。遺傳學亞組研究分析，在攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的患者中，替格瑞洛可降低術(shù)后血小板聚集率，顯著降低終點事件的發(fā)生率［31，32］。在CYP2C19基因型為中慢代謝型的人群中，服用替格瑞洛減少臨床MACE的發(fā)生減少。Collet等［20］研究顯示，ACS患者PCI術(shù)后1年替格瑞洛組中心血管死亡、心肌梗死及卒中的發(fā)生率顯著低于氯吡格雷組，但在替格瑞洛組中，非CABG相關的嚴重出血（包括致死性顱內(nèi)出血和其他類型少見的致死性出血）發(fā)生率高于氯吡格雷組，因此在既往有過顱內(nèi)出血或出血風險較高的患者中應慎用。Xiong等［32］的研究中，將攜帶CYP2C19*2純合子隨機給予高劑量氯吡格雷（600 mg負荷劑量/150 mg，1次/d維持劑量）和替格瑞洛（180 mg負荷劑量/90 mg，2次/d維持劑量）治療，結(jié)果示氯吡格雷150 mg維持治療組的P2Y12反應單元（P2Y12 reaction units，PRU）抑制率低于替格瑞洛組，且出血性事件的發(fā)生率增加。因此對于出現(xiàn)PCI相關的血栓性事件的高?；颊呖蓛?yōu)先選擇替格瑞洛治療，且至少持續(xù)1年。

4　小結(jié)

目前阿司匹林和氯吡格雷已成為ACS和PCI術(shù)后常規(guī)的冠心病二級預防藥物，但部分患者仍發(fā)生缺血性事件，在這些患者中可能存在氯吡格雷抵抗。氯吡格雷抵抗與個體的CYP2C19基因多態(tài)性有關，增加氯吡格雷的負荷劑量或維持劑量可提高氯吡格雷的抗血小板作用。CYP2C19基因多態(tài)性與普拉格雷和替格瑞洛的藥物反應性無顯著關聯(lián)，將氯吡格雷調(diào)整為普拉格雷或替格瑞洛可改善氯吡格雷的無反應性或低反應性，因此，在攜帶CYP2C19功能缺失等位基因的患者中，替格瑞洛和普拉格雷可作為氯吡格雷的替代藥物。因此，對PCI術(shù)后可能發(fā)生氯吡格雷抵抗的高?；颊邞M行CYP2C19基因多態(tài)性檢測并指導ADP受體拮抗劑的用藥方案。但目前對CYP2C19基因多態(tài)性與PCI術(shù)后MACE事件發(fā)生的關聯(lián)性仍存在爭議，且關于根據(jù)CYP2C19基因多態(tài)性結(jié)果如何調(diào)整ADP受體拮抗劑藥物治療方案尚無統(tǒng)一標準，這需要進行多中心的隨訪對照研究，為臨床醫(yī)師制定冠心病二級預防藥物治療提供更多更可靠的循證醫(yī)學證據(jù)。

【參考文獻】

［1］ACCF/AHA/SCAI.2011 Guideline on Percutaneous Coronary Intervention：report of American College of Cardiology Foundation/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines and Society for Cardiovascular Angiography and Interventions［J］.Circulation，2012，125（8）：e412-e412.

［2］Yusuf S，Zhao F，Mehta S R，et al.Effects of clopidogrel in addition to aspirin in patients with acute coronary syndromes without ST-segment elevation［J］.N Engl J Med，2001，345（7）：494-502.

［3］Sabatine M S，Cannon C P，Gibson C M，et al.Addition of clopidogrel to aspirin and fibrinolytic therapy for myocardial infarction with ST-segment elevation［J］.N Engl J Med，2005，352（12）：1179-1189.

［4］Bliden K P，Dichiara J，Tantry U S，et al.Increased risk in patients with high platelet aggregation receiving chronic clopidogrel therapy undergoing percutaneous coronary intervention：is the current antiplatelet therapy adequate？［J］.J Am Coll Cardiol，2007，49（6）：657-666.

［5］Wang T H，Bhatt D L，Topol E J.Aspirin and clopidogrel resistance：an emerging clinical entity［J］.Eur Heart J，2006，27（6）：647-654.

［6］Savi P，Pereillo J M，Uzabiaga M F，et al.Identification and biological activity of the active metabolite of clopidogrel［J］.Thromb Haemost，2000，84（5）：891-896.

［7］Uchiyama S.Clopidogrel resistance：identifying and overcoming a barrier to effective antiplatelet treatment［J］.Cardiovasc Ther，2011，29（6）：e100-e111.

［8］石紅婷，周伯榮，王 融，等.缺血性卒中患者氯吡格雷抵抗的危險因素：前瞻性病例系列研究［J］.國際腦血管病雜志，2012，20（6）：423-427.

［9］Westerbacka J，Yki-J?rvinen H，Turpeinen A，et al.Inhibitionofplatelet-collageninteraction：an invivo action of insulin abolished byinsulin resistance inobesity［J］.Arterioscler Thromb Vasc Biol，2002，22（1）：167-172.

［10］Mega J L，Simon T，Collet J P，et al.Reduced-function CYP2C19 genotype and risk of adverse clinical outcomes among patients treated with clopidogrel predominantly for PCI：a meta-analysis［J］.JAMA，2010，304（16）：1821-1830.

［11］Lee J M，Park S，Shin D J，et al.Relation of genetic polymorphisms in the cytochrome P450 gene with clopidogrelresistance after drug-eluting stent implantation in Koreans［J］.Am J Cardiol，2009，104（1）：46-51.

［12］Dai Z L，Chen H，Wu X Y.Relationship between cytochrome P450 2C19*17 genotype distribution，platelet aggregation and bleeding risk in patients with blood stasis syndrome of coronary artery disease treated with clopidogrel［J］.Zhong Xi Yi Jie He Bao，2012，10（6）：647-654.

［13］Cayla G，Hulot J S，O'Connor S A，et al.Clinica，angiographic，andgeneticfactorsassociatedwithearly coronary stent thrombosis［J］.JAMA，2011，306（16）：1765-1774.

［14］FDA Drug Safety Communication：reduced effectiveness of Plavix（clopidogrel）in patients who are poor metabolizers of the drug［EB/OL］.（2010-08-03）［2016-03-08］.http：// www.fda.gov/Drugs/DrugSafety/PostmarketDrugSafetyInfor mationforPatientsandProviders/ucm190836.htm.

［15］Patti G，Grieco D，Dicuonzo G，et al.High versus standard clopidogrel maintenance dose after percutaneous coronary intervention and effects on platelet inhibition，endothelial function，and inflammation results of the ARMYDA-150 mg（antiplatelet therapy for reduction of myocardial damage during angioplasty）randomized study［J］.J Am Coll Cardiol，2011，57（7）：771-778.

［16］張衛(wèi)華，唐發(fā)寬，林樂健，等.CYP2C19基因型功能缺失患者介入術(shù)后氯吡格雷劑量與心臟不良事件相關性研究［J］.中華老年心腦血管病雜志，2013，15（10）：1041-1043.

［17］Price M J，Murray S S，Angiolillo D J，et al.Influence of genetic polymorphisms on the effect of high- and standarddose clopidogrel after percutaneous coronary intervention：the GIFT（Genotype Information and Functional Testing）study［J］.J Am Coll Cardiol，2012，59（22）：1928-1937.

［18］Mega J L，Hochholzer W，F(xiàn)relinger A L，et al.Dosing clopidogrel based on CYP2C19 genotype and the effect on platelet reactivity in patients with stable cardiovascular disease［J］.JAMA，2011，306（20）：2221-2228.

［19］Bonello L，Armero S，Mokhtar O A，et al.Clopidogrel loading dose adjustment according to platelet reactivity monitoring in patients carrying the 2C19*2 loss of function polymorphism［J］.J Am Coll Cardiol，2010，56（20）：1630-1636.

［20］Collet J P，Hulot J S，Anzaha G，et al.High doses of clopidogrel to overcome genetic resistance：the randomized crossover CLOVIS-2（Clopidogrel and Response Variability Investigation Study 2）［J］.JACC Cardiovascular inter，2011，4（4）：392-402.

［21］Wiviott S D，Braunwald E，McCabe C H，et al.Prasugrel versus clopidogrel in patients with acute coronary syndromes［J］.N Engl J Med，2007，52（6）：309-310.

［22］Sardella G，Calcagno S，Mancone M，et al.Comparison of therapy with Ticagrelor，Prasugrel or high Clopidogrel dose in PCI patients with high on treatment platelet reactivity and genotype variation.TRIPLETE RESET trial［J］.Int J Cardiol，2015，194：60-62.

［23］Menozzi A，Lina D，Conte G，et al.Antiplatelet therapy in acute coronary syndromes［J］.Expert Opin Pharmacother，2012，13（1）：27-42.

［24］Mega J L，Close S L，Wiviott S D，et al.Genetic variants in ABCB1 and CYP2C19 and cardiovascular outcomes after treatment with clopidogrel and prasugrel in the TRITONTIMI 38 trial：a pharmacogenetic analysis［J］.Lancet，2010，376（9749）：1312-1319.

［25］Xiong R，Liu W，Chen L，et al.A randomized controlled trial to assess the efficacy and safety of doubling dose clopidogrel versus ticagrelor for the treatment of acute coronary syndrome in patients with CYP2C19*2 homozygotes［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（8）：13310-13316.

［26］Wiviott S D，Trenk D，F(xiàn)relinger A L，et al.Prasugrel compared with high loading- and maintenance-dose clopidogrel in patients with planned percutaneous coronary intervention：the Prasugrel in Comparison to Clopidogrel for Inhibition of Platelet Activation and Aggregation-Thrombolysis in Myocardial Infarction 44 trial［J］.Circulation，2007，116（25）：2923-2932.

［27］Brandt J T，Payne C D，Wiviott S D，et al.A comparison of prasugrel and clopidogrel loading doses on platelet function：magnitude of platelet inhibition is related to active metabolite formation［J］.Am Heart J，2007，153（1）：e9-16.

［28］Husted S，van Giezen J J.Ticagrelor：the first reversibly binding oral P2Y12 receptor antagonist［J］.Cardiovasc Ther，2009，27（4）：259-274.

［29］Tantry U S，Bliden K P，Wei C，et al.First analysis of the relation between CYP2C19 genotype and pharmacodynamics in patients treated with ticagrelor versus clopidogrel：the ONSET/OFFSET and RESPOND genotype studies［J］.Circ Cardiovasc Genet，2010，3（6）：556-566.

［30］Wallentin L，James S，Storey R F，et al.Effect of CYP2C19 and ABCB1 single nucleotide polymorphisms on outcomes of treatment with ticagrelor versus clopidogrel for acute coronary syndromes：a genetic substudy of the PLATO trial［J］.Lancet，2010，376（9749）：1320-1328.

［31］吳 丹，楊勝利，路 靖，等.冠心病患者支架術(shù)后根據(jù)檢測藥物代謝酶CYP2C19 基因調(diào)整抗血小板治療的價值［J］.中國循環(huán)雜志，2015，30（3）：216-219.

［32］Xiong R，Liu W，Chen L，et al.A randomized controlled trial to assess the efficacy and safety of doubling dose clopidogrel versus ticagrelor for the treatment of acute coronary syndrome in patients with CYP2C19*2 homozygotes［J］.Int J Clin Exp Med，2015，8（8）：13310-13316.

（2016-03-03 收稿2016-05-27 修回）

（責任編輯宋宮儒）

Research progress on CYP 2C19 genetic polymorphism and the application and replacement therapy of clopidogrel

WU Lang1，2and YANG Shengli1，2. 1. Clinical College，General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces，Anhui Medical University，Beijing100039，China；2. Department of Cardiology，General Hospital of Chinese People's Armed Police Forces，Beijing 100039，China Corresponding author：YANG Shengli，E-mail：yangshengli@medmail.com.cn

【Abstract】Dual antiplatelet therapy of aspirin and clopidogrel is conventional to patients with acute coronary syndrome（ACS）and undergoing percutaneous coronary intervention（PCI）to reduce the risk of thrombosis and ischemic events.Genetic polymorphisms of cytochrome P450 2C19（CYP2C19）affects the pharmacokinetics and pharmacodynamics of clopidogrel，which could improve the risk of ischemic events for patients after PCI.Therefore，it is of great value to guide the application of clopidogrel according to the genetic polymorphisms of CYP2C19.In this paper，the research progress of CYP2C19 geneticpolymorphism and the application and replacement therapyof clopidogrel is reviewed.

【Key words】CYP2C19 genetic polymorphism；clopidogrel；percutaneous coronary intervention隨著經(jīng)濟發(fā)展和人口老齡化，心血管疾病危險因素（吸煙、高血壓、血脂異常、糖尿病及超重/肥胖等）

【中國圖書分類號】R541.4

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.06.010

作者簡介：吳 浪，碩士研究生在讀，E-mail：wulang56@sina.com

作者單位：1.100039 北京，安徽醫(yī)科大學武警總醫(yī)院臨床學院； 2.100039 北京，武警總醫(yī)院心內(nèi)科

通訊作者：楊勝利，E-mail：yangshengli@medmail.com.cn