吳　瓊，侯素云，張寒玨　綜述　程　芮　審校

?

血栓彈力圖評價患者抗血小板藥物抵抗的研究進(jìn)展

吳瓊，侯素云，張寒玨綜述程芮審校

【摘要】抗血小板藥物常應(yīng)用于冠心病、腦梗死、周圍動脈粥樣硬化、房顫等疾病，可顯著改善預(yù)后。但服藥過程中仍可能發(fā)生血栓或出血事件，因此需及時檢測其療效。血栓彈力圖（thromboelastogram， TEG）是一種新開展的檢測方法，可有效評估抗血小板藥物療效。筆者對國內(nèi)外利用TEG在各疾病中評估抗血小板藥物療效的作用作一綜述，以期為臨床工作提供借鑒。

【關(guān)鍵詞】血栓彈力圖；血小板；藥物抵抗

作者單位： 100039北京，武警總醫(yī)院南一科

目前，抗血小板藥物已成為心腦血管疾病及外周動脈粥樣硬化性疾病一級預(yù)防及二級預(yù)防的主要藥物。阿司匹林及氯吡格雷單用或聯(lián)用是臨床上常規(guī)的治療方案之一，可明顯改善患者預(yù)后［1]，但仍有部分患者服用抗血小板藥物也會再次發(fā)生心腦血管不良事件［2]，其根本原因是這部分患者對抗血小板藥物低反應(yīng)或無反應(yīng)性，即發(fā)生藥物抵抗。TEG是一種新開展的評估抗血小板藥物療效的檢測方法，即通過動態(tài)檢測凝血全過程來評價凝血、血小板及纖維蛋白聚集及溶解過程中各指標(biāo)情況，提供血凝塊形成的定性及定量指標(biāo)［3]。筆者對抗血小板藥物及利用TEG評價不同疾病中應(yīng)用抗血小板藥物效果的研究進(jìn)展作一綜述。

1　抗血小板藥物

抗血小板藥物種類較多，主要有：（1）環(huán)氧化酶抑制藥——阿司匹林，是應(yīng)用最早、最廣泛的抗血小板藥物，循證醫(yī)學(xué)證實規(guī)律服用一定劑量的阿司匹林可有效減少心腦血管事件發(fā)生約25%［4]。（2）二磷酸腺苷（adenosine diphosphate，ADP）受體拮抗藥——氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷，具有起效快、出血危險小、毒副作用少等優(yōu)點，因此，氯吡格雷、替格瑞洛、普拉格雷聯(lián)合阿司匹林雙重抗血小板治療已作為2014年歐洲心臟病學(xué)會/歐洲心胸外科學(xué)會心肌血運(yùn)重建指南推薦的經(jīng)皮冠狀動脈介入治療（percutaneous comnary intervention，PCI）用藥的標(biāo)準(zhǔn)抗血小板治療方案［5］。其中，氯吡格雷是最常用的ADP受體拮抗藥，近年來，隨著對氯吡格雷低反應(yīng)認(rèn)識的不斷深入，替格瑞洛、普拉格雷等藥物的優(yōu)勢逐漸凸顯，可取代氯吡格雷或在其發(fā)生藥物抵抗時作為替代方案。（3）血小板膜糖蛋白Ⅱb/Ⅲa受體拮抗藥——替羅非班、依替巴肽，這些藥物安全有效降低了PCI治療患者的急性血栓不良事件，對不穩(wěn)定型心絞痛的治療也有效［6]。（4）磷酸二酯酶抑制藥——西洛他唑，該藥耐受性較好，不良反應(yīng)少，危險性低，對于胃黏膜損傷較嚴(yán)重的老年人或發(fā)生氯吡格雷抵抗的患者，可以考慮使用此類藥物。實驗證明，對于發(fā)生氯吡格雷抵抗的患者，加用西洛他唑治療后，療效勝于氯吡格雷雙倍［7]。

2　TEG的簡介及優(yōu)勢

目前，評價抗血小板藥物療效方法較多，但尚無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)。主要有透光率集合度測定（比濁法）、阻抗集合度測定、血小板功能分析儀、切變力誘導(dǎo)血小板聚集測定法、流式細(xì)胞儀、血小板釋放因子（P-選擇素、血栓素A2、5-羥色胺等）檢測及TEG等。TEG是由Hochleitner等［8]最先發(fā)明，早期被應(yīng)用于監(jiān)測心臟及肝臟手術(shù)、產(chǎn)科等外科手術(shù)過程是否存在出血風(fēng)險，或被應(yīng)用于評估血友病、高凝狀態(tài)患者輸注血液制品后的療效［9]。經(jīng)過后期改良，現(xiàn)TEG除了可以檢測患者的凝血狀況外，還可以快速、有效監(jiān)測血小板聚集功能，從而評價抗血小板藥物的療效［10]，被歐洲麻醉協(xié)會“圍手術(shù)期嚴(yán)重出血管理指南”、“嚴(yán)重創(chuàng)傷出血管理的歐洲指南”、“治療后血小板對ADP的反應(yīng)活性與缺血和出血事件的相關(guān)性”等共識等，推薦用于凝血檢測、血制品管理、個體化抗血小板治療等多個領(lǐng)域。據(jù)報道，目前TEG已在指導(dǎo)創(chuàng)傷患者輸血［11]、心外科手術(shù)輸血［12]等方面發(fā)揮重要作用。TEG通過加入花生四烯酸（arachidonic acid，AA）、ADP這兩種不同的血小板激活劑，測出未被激活的血小板比例，分別稱為AA抑制率或ADP抑制率，來反映所有不同抗血小板藥物的療效（AA抑制率反映阿司匹林治療效果；ADP抑制率反映氯吡格雷、西洛他唑、替羅非班等藥物療效）［13]。TEG與傳統(tǒng)評價血小板功能的實驗相比，操作簡單且不需前期處理標(biāo)本，集合了凝血因子和血小板的級聯(lián)反應(yīng)，并能較好克服血小板聚集試驗的單一性，具有重復(fù)性好、檢測穩(wěn)定、數(shù)據(jù)可信度高等優(yōu)點。有研究顯示，血栓彈力圖和目前“金標(biāo)準(zhǔn)”光學(xué)比濁法檢測藥物抵抗具有較好的一致性［14]，且比一般標(biāo)準(zhǔn)凝集試驗（如光學(xué)比濁法、阻抗法、流式細(xì)胞儀）更快捷［15]，但也有研究表明其與目前廣泛使用的血小板功能實驗光學(xué)比濁法相關(guān)性還沒有被驗證［16]。

3　TEG評價抗血小板藥物在各疾病中的作用

3.1心血管疾病抗血小板藥物在冠心病中的應(yīng)用最為廣泛，大部分冠心病及幾乎所有的PCI術(shù)后患者均需服用抗血小板藥物。TEG在冠心病及PCI術(shù)后抗血小板藥物方案的選擇、評估用藥效果等方面均有一定的指導(dǎo)意義。Cattano等［17]研究非手術(shù)治療的心血管疾病患者指出，TEG可能是一種能客觀評價阿司匹林和氯吡格雷的效果及指導(dǎo)圍手術(shù)期的潛在藥物管理的可行方法。張兵兵等［18]采用TEG測定冠心病患者血小板抑制率以評估臨床上抗血小板藥物療效，研究得出，TEG在冠心病患者的抗血小板藥物治療方案選擇上有一定指導(dǎo)意義，不僅能應(yīng)用于冠心病患者的二級預(yù)防，同樣適用于PCI術(shù)后。張茹艷等［19]利用TEG對抗血小板藥物用藥方案進(jìn)行調(diào)整研究證明，在TEG指導(dǎo)下，根據(jù)患者癥狀表現(xiàn)及血小板抑制情況不斷調(diào)整阿司匹林和氯吡格雷用量有可能達(dá)到令人滿意的血小板抑制效果，從而降低冠心病PCI術(shù)后患者再發(fā)支架內(nèi)血栓的風(fēng)險。國外也有類似報道，Gurbel等［20]也證實，通過TEG檢測冠心病特別是PCI術(shù)后患者的抗血小板藥物療效可明顯減少心血管事件的發(fā)生率及病死率。除此之外，TEG還可用于抗血小板藥物抵抗影響因素的分析，曹劍等［21]利用TEG得出老年心血管病患者阿司匹林抵抗發(fā)生的危險因素及保護(hù)因素?？傊琓EG與傳統(tǒng)的凝血或血小板聚集率試驗檢測相比，可以提供關(guān)于結(jié)合凝血因子和血小板、纖維蛋白等各因素的測量信息，綜合各方面因素，發(fā)揮個體化藥物治療方案的作用［22]。

3.2缺血性腦血管疾病缺血性腦血管疾病患者是抗血小板治療的第二大人群，TEG對于缺血性腦血管疾病患者用藥的選擇及療效的評價也有一定指導(dǎo)作用。潘曙明等［23]證明，TEG檢測對服用阿司匹林的急性腦梗死患者的藥物療效有較高臨床價值，可用于評價抗血小板藥物的臨床療效。McTaggart等［24]證明，利用TEG在神經(jīng)血管患者分流和（或）支架治療顱內(nèi)動脈瘤輔助治療患者進(jìn)行個體化治療后，尚無出血或血栓栓塞并發(fā)癥發(fā)生。楊建軍等［25]認(rèn)為，TEG在腦梗死患者抗血小板個體化治療指導(dǎo)中，不僅可以有效監(jiān)測藥物療效，還可以對腦梗死患者預(yù)后進(jìn)行評估，然而也有文獻(xiàn)報道，利用TEG評價缺血性腦血管疾病患者會發(fā)生阿司匹林或氯吡格雷抵抗的風(fēng)險［26]。

3.3其他TEG在其他疾病中也有一定應(yīng)用，如文獻(xiàn)［27］報道的單心室分流術(shù)后早期姑息治療部分患者有較高的阿司匹林抵抗發(fā)生率，未達(dá)到較好的預(yù)防作用。此外，抗血小板藥物在房顫、周圍動脈硬化等引起患者血流動力學(xué)改變、破壞血管壁從而導(dǎo)致血栓形成的疾病預(yù)防作用已得到循證醫(yī)學(xué)的證明［1]。然而，國內(nèi)外利用TEG評價此類疾病中的抗血小板藥物作用文章較少，其作用不甚明確，應(yīng)作為未來研究的重點。

TEG是評價血小板聚集率的有效方法，對于患者抗血小板藥物治療方案的選擇有一定的指導(dǎo)意義，可根據(jù)AA/ADP抑制率的情況評價血小板藥物在臨床各疾病中的應(yīng)用效果、評估患者預(yù)后、分析抗血小板藥物抵抗發(fā)生的影響因素，進(jìn)而調(diào)整用藥方案，最終實現(xiàn)個體化治療。

【參考文獻(xiàn)】

［1］胡大一. 循證心血管醫(yī)學(xué)—從臨床試驗到臨床實踐［J］.中華心血管病雜志， 2000， 11（5）：326-328.

［2］Gasparyan A Y， Watson T， Lip G Y. The role of aspirin in cardiovascular prevention: implications of aspirin resistance ［J］. J Am Coll Cardiol， 2008， 51（19）:1829-1843.

［3］Tantry U S， Gurbel P A. Assessment of oral antithrombotic therapy by platelet function testing ［J］. Nat Rev Cardiol，2011， 8（10）: 572-579.

［4］吳爭勝，邵海剛，侯亞文. TEG檢測老年冠心病患者阿司匹林抵抗相關(guān)因素的研究［J］. 中華全科醫(yī)學(xué)，2014， 2（12）: 247-249.

［5］Windecker S， Kolh P， Alfonso F， et al. 2014 ESC/EACTS Guidelines on myocardial revascularization: the task force on myocardial revascularization of the European Society of Cardiology（ ESC） and the European Association for Cardio-Thoracic Surgery（ EACTS）developed with the special contribution of the European Association of Percutaneous Cardiovascular Interventions（ EAPCI） ［J］. Eur Heart J， 2014， 35（37）: 2541-2619.

［6］Memon M Z， Natarajan S K， Sharma J， et al. Safety and feasibility of intraarterial eptifibatide as a revascularization tool in acute ischemic stroke ［J］. J Neurosurg， 2011， 114 （4）: 1008-1013.

［7］HOST-ASSURE: 1-year outcomes similar for triple antiplatelet therapy， clopidogrel double dose ［EB/OL］. （2014-07-10）［2016-04-19］. http://www.healio.com/ cardiology/vascular-medicine/news/online/%7Baad96416-2479-432a-94e5-dee3ad3c3454%7D/host-assure-1-year-outcomes-similar-for-triple-antiplatelet-therapyclopidogrel-double-dose.

［8］Hochleitner G， Sutor K， Levett C， et al. Revisiting Hartert’s 1962 calculation of the physical constants of thrombelastography ［J/OL］. Clin Appl Thromb Hemost，2015 ［2016-03-19］.http://europepmc.org/abstract/ MED/26400661. ［published online ahead of print，September 23， 2015］.

［9］Reikvam H， Steien E B， Liseth K， et al. Thrombelastography ［J］. Transfus Apher Sci， 2009， 40（2）: 119-123

［10］李丹丹，任藝虹，楊庭樹. 改良血栓彈力圖及其在輔助冠心病診療方面的研究進(jìn)展［J］. 西南國防醫(yī)藥， 2008，18（2）: 301-302.

［11］Brazzel C. Thromboelastography-guided transfusion Therapy in the trauma patient ［J］. AANA J， 2013， 81 （2）:127-132.

［12］G?rlinger K， Shore-Lesserson L， Dirkmann D， et al. Management of hemorrhage in cardiothoracic surgery ［J］. J Cardiothorac Vasc Anesth， 2013， 27（4 Suppl）: s20-s34.

［13］楊蓉， 焦?jié)嵢悖?林青， 等. TEG對老年高血壓患者阿司匹林療效監(jiān)測的研究［J］. 中國實驗診斷學(xué)， 2010，14（8）: 1205-1208.

［14］李康， 李健， 王成彬. 用血小板功能分析儀和血栓彈力圖分析儀監(jiān)測阿司匹林療效的臨床研究［J］. 中國誤診學(xué)雜志， 2011， 11（16）: 3789-3791.

［15］Schochl H， Nienaber U， Hofer G， et al. Goal-directed coagulation management of major trauma patients using thromboelastometry（ ROTEM）-guided administration of fibrinogen concentrate and prothrombin complex concentrate ［J］. Crit Care， 2010， 14（2）: 55.

［16］Young-Hoon J， Bliden K P， Antonino M J， et al. Usefulness of thrombelastography platelet mapping assay to measurethe antiplatelet effect of P2Y12 receptor inhibitors and high on-treatment platelet reactivity ［J］. Platelets， 2013， 24（2）: 166-169.

［17］Cattano D， Altamirano A V， Kaynak H E， et al. Perioperative assessment of platelet function by Thromboelastograph Platelet Mapping in cardiovascular patients undergoing non-cardiac surgery ［J］. J Thromb Thrombolysis， 2013， 35（1）: 23-30.

［18］張兵兵， 唐海沁， 張勇， 等. 血栓彈力圖評價冠心病患者抗血小板藥物治療的臨床療效［J］. 中國臨床保健雜志， 2015， 18（4）: 370-372.

［19］張茹艷， 胡越成， 李曦銘， 等. 血栓彈力圖評價經(jīng)皮冠脈介入治療患者服用抗血小板藥物效果的研究［J］. 中國臨床研究， 2014， 27（3）: 257-259.

［20］Gurbel P A， Bliden K P， Navickas I A， et al. Adenosine diphosphateinduced platelet-fibrin clot strength: a new thrombelastographic indicator of long-term poststenting ischemic events ［J］. Am Heart J， 2010， 160（2）: 346-354.

［21］曹劍， 范利， 劉霖， 等. 老年冠心病患者阿司匹林抵抗的發(fā)生率及危險因素調(diào)查［J］. 中華保健醫(yī)學(xué)雜志，2015， 17（1）: 5-9.

［22］Bitar A， Kreutz R P. Role of thrombelastography （TEG） in risk assessment and guidance of antithrombotic therapy in patients with coronary artery disease ［J］. Drug Dev Res，2013， 74（8）: 533-540.

［23］潘曙明，吳增斌，費愛華. 血栓彈力圖對急性腦梗死患者阿司匹林療效監(jiān)測價值［J］. 中華實用診斷與治療雜志， 2011， 25（1）: 1078-1079.

［24］McTaggart R A， Choudhri O A， Marcellus M L， et al. Use of thromboelastography to tailor dual-antiplatelet therapy in patients undergoing treatment of intracranial aneurysms with the Pipeline embolization device ［J］. J Neurointerv Surg， 2015， 7（6）:4 25-430.

［25］楊健軍， 房淑欣， 呂涌濤， 等. 血栓彈力圖評價阿司匹林與氯吡格雷對腦梗死患者血小板聚集功能的影響［J］. 中國基層醫(yī)藥， 2015， 22（15）: 2310-2314.

［26］范崇桂， 付國惠， 閃海霞. 阿司匹林抵抗與缺血性腦卒中復(fù)發(fā)的相關(guān)性［J］. 中國老年學(xué)雜志， 2014， 34（8）: 2050-2051.

［27］Mir A， Frank S， Journeycake J， et al. Aspirin resistance in single-ventricle physiology: aspirin prophylaxis is not adequate to inhibit platelets in the immediate postoperative period ［J］. Ann Thorac Surg， 2015， 99（6）: 2158-2164.

（2016-02-14收稿2016-04-19修回）

（責(zé)任編輯潘奕婷）

Research progress on the resistance of antiplatelet drugs in patients by thromboelastogram

WU Qiong， HOU Suyun， ZHANG Hanjue， and CHENG Rui. The First Department of South Buidling， General Hospital of Chinese People’s Armed Police Forces， Beijing 100039， China
Corresponding author: CHENG Rui， E-mail: chengrui2017@163.com

【Abstract】Antiplatelet drugs are used in coronary heart disease， cerebral infarction， atherosclerosis， atrial fibrillation and other diseases. They can significantly improve the prognosis of these patients. However， there are still possibilities of thrombosis or hemorrhage in the course of taking medicine， so it is necessary to detect the curative effect in time. Thromboelastogram （TEG） is a new detection method， which can effectively evaluate the efficacy of antiplatelet drugs. The author reviewed the role of using blood clot elasticity in assessing the efficacy of antiplatelet agents in various diseases， in order to provide reference for clinical work.

【Key words】thrombelastography； platelet； drug resistance

【中國圖書分類號】R541.4

DOI：10.13919/j.issn.2095-6274.2016.05.014

作者簡介：吳瓊，碩士研究生在讀，E-mail：mailtowq@126.com

通訊作者：程芮，E-mail：chengrui2017@163.com