王芳綜述 劉星辰郭玉芬審校

·綜述·

線粒體DNA突變與遺傳性聾*

王芳1綜述 劉星辰1郭玉芬1審校

遺傳性聾是臨床上最常見的先天性疾病之一，目前，全世界范圍內(nèi)約有3.6億耳聾患者，其在發(fā)達(dá)國家新生兒中的發(fā)病率約為3‰［1］。耳聾可以由基因突變和環(huán)境因素（包括耳毒性的氨基糖苷類抗生素的應(yīng)用）造成。遺傳性聾分為非綜合征型聾（non－syndromic hearing loss，NSHL）和綜合征型聾（syndromic hearing loss，SHL），線粒體DNA突變是造成遺傳性聾的一個重要原因；研究表明線粒體DNA突變與母系遺傳NSHL和SHL相關(guān)［2，3］。線粒體DNA12Sr RNA與t RNA突變是引起遺傳性聾的兩個常見基因突變類型，位于線粒體12Sr RNA基因高度保守區(qū)域上的1555A＞G和1494C＞T突變類型已被證明與氨基糖苷類抗生素造成的耳毒性聾（aminoglycoside antibiotic induced deafness，AAID）或NSHL有關(guān)。大部分的t RNA突變與SHL相關(guān)，而位于t RNASer（UCN）上的A7445G、7472insC、T7505C、T7510C和T7511C等突變類型與NSHL關(guān)系密切?，F(xiàn)就線粒體DNA突變導(dǎo)致耳聾的機制及相關(guān)臨床表型綜述如下。

1 線粒體DNA（mt DNA）

線粒體（mitochondrial）是為細(xì)胞提供能量（ATP）的細(xì)胞器，擁有自身的遺傳物質(zhì)和遺傳體系，一般情況下，一個線粒體中含有多個DNA分子，它們攜帶著自己的DNA——mtDNA。mtDNA位于線粒體內(nèi)膜和基質(zhì)，為共價閉環(huán)的雙鏈分子，分子量為107 Daltons；mt DNA雖能合成蛋白質(zhì)，但其種類十分有限，1981年，Anderson等［4］測定了人類mt DNA全長序列，mt DNA編碼的RNA和多肽有線粒體核糖體中2種r RNA（12S及16S）、22種t RNA、13種多肽（每種約含50個氨基酸殘基），這些在線粒體蛋白質(zhì)的合成過程中起重要作用。

2 mtDNA 突變與遺傳性聾

mt DNA突變具有閾值效應(yīng)，即：當(dāng)DNA突變超過一定量，野生型mt DNA的數(shù)量減少到足以影響線粒體氧化磷酸化的功能時，機體組織或器官就會出現(xiàn)某種異常表型［5］。由此可見，閾值效應(yīng)和該組織器官對氧化磷酸化的依賴程度有關(guān)，如：腦、骨骼肌、心臟、肝臟等能量需求高的組織更易受mt DNA突變的影響。由于mt DNA是臨近活性氧產(chǎn)生站點且線粒體有相對不完善的DNA保護和修復(fù)系統(tǒng)，因此mt DNA有較高的突變率。除紅細(xì)胞外，人身體的其他細(xì)胞內(nèi)均含有線粒體，但線粒體基因只能隨女性的卵子遺傳給下一代，即母系遺傳。1988年，Wallace等［6］發(fā)現(xiàn)了由mt DNA突變所引起的Leber遺傳性視神經(jīng)眼病，首次證實mt DNA突變可引起人類疾病，迄今為止，mt DNA突變致聾機制的研究仍是線粒體疾病領(lǐng)域的研究熱點之一。眾所周知，在耳蝸的支持細(xì)胞、外毛細(xì)胞和血管紋中均含有大量的線粒體，特別是在耳蝸底回的外毛細(xì)胞中線粒體的數(shù)目更多，線粒體產(chǎn)生的ATP對耳蝸內(nèi)聲音的轉(zhuǎn)換、外毛細(xì)胞對基底膜的調(diào)節(jié)及毛細(xì)胞與內(nèi)淋巴之間的離子平衡有重要作用；與此同時，線粒體還會產(chǎn)生大量的氧自由基（reactive oxygen species，ROS）［7］，正常情況下，ROS可被抗氧化酶清除，耳蝸細(xì)胞對氧化磷酸化的要求較高，若線粒體功能異常，ROS的產(chǎn)生量會進一步增加，從而介導(dǎo)細(xì)胞氧化應(yīng)激機制，損傷內(nèi)耳毛細(xì)胞，造成內(nèi)淋巴循環(huán)及毛細(xì)胞內(nèi)離子濃度失衡，導(dǎo)致毛細(xì)胞逐漸萎縮、死亡，直至永久性的聽力喪失。

2.1 mtDNA12Sr RNA突變與遺傳性聾 mtDNA12Sr RNA基因突變可以引起SHL和NSHL，但目前的報道中，線粒體DNA12Sr RNA基因突變導(dǎo)致SHL的病例較少，而與AAID和NSHL的關(guān)系非常密切。目前，國內(nèi)外在mt DNA突變與遺傳性聾方面研究最多的是mt DNA12Sr RNA基因上的1555A＞G和1494C＞T突變類型，除此之外還有96linsC、1095T＞C、961T＞C、1291T＞C等突變類型。

2.1.1 mtDNA12Sr RNA A1555G突變 mtDNA12Sr RNA A1555G是第一個被確定的NSHL線粒體突變類型，在非洲和美國NSHL人群中mt DNA12Sr RNA A1555G突變檢出率為1%和0.6%［8，9］，在日本和中國NSHL人群中其檢出率為3.45%和2.83%［10，11］，而在印度尼西亞，mt DNA12Sr RNA A1555G檢出率高達(dá)5.3%［12］；由此可見，在不同的種族、地區(qū)之間mt DNA12Sr RNA A1555G檢出率不同。目前，該基因突變致聾的機制已明確，A1555G位于氨酰t RNA核糖體小亞基的受體位點（A位點），這是一高度保守的區(qū)域，該突變使得mt DNA12Sr RNA上的第1494和1555兩個位點形成新的堿基對（C1494－1555G），形成與氨基糖苷類藥物結(jié)合的位點，從而影響線粒體蛋白質(zhì)的合成而導(dǎo)致藥物性聾［13］。聽力損失通常發(fā)生在使用過氨基糖苷類藥物后的3天到3個月左右，臨床表現(xiàn)通常為雙側(cè)、重度或極重度且不可逆的高頻聽力損失。后來，Matsunage等［14］在一些未使用氨基糖苷類藥物的耳聾家系研究中也發(fā)現(xiàn)了mtDNA12Sr RNA A1555G突變，認(rèn)為其致聾機制是該突變使轉(zhuǎn)甲基酶mt－TFB1催化的mtDNA12Sr RNA的甲基化增強，線粒體發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，啟動了E2F1凋亡信號，進而導(dǎo)致耳聾［15］；在該基因突變?nèi)巳褐?，其臨床表型（聽力損失程度、耳聾外顯率、發(fā)病年齡）存在很大差異，聽力損失呈現(xiàn)遲發(fā)性、漸進性發(fā)展趨勢，這些差異可能與線粒體本身、外界環(huán)境因素及核修飾基因有關(guān)［16］。2002年，Merales等［17］對6個攜帶12Sr RNA A1555G突變的大家系中的55例患者進行研究，發(fā)現(xiàn)未使用氨基糖苷類藥物的耳聾患者聽力損失多表現(xiàn)為遲發(fā)性輕度至中度感音神經(jīng)性聾，17例使用氨基糖苷類藥物的患者則多表現(xiàn)為重度聽力損失；可見，氨基糖苷類藥物對mtDNA12Sr RNA A1555G突變患者的耳聾具有誘發(fā)或加重作用。

2.1.2 mtDNA12Sr RNA C1494T突變 mtDNA12Sr RNA C1494T突變是在12Sr RNA高度保守的區(qū)域形成與A1555G突變結(jié)構(gòu)類似的新的堿基對（U1494－1555A），導(dǎo)致mt DNA12Sr RNA的二級結(jié)構(gòu)和大腸桿菌mtDNA 16Sr RNA結(jié)構(gòu)類似，從而形成高敏的氨基糖苷類藥物結(jié)合位點。2004年，Zhao等［18］在中國的一個大家系中首次發(fā)現(xiàn)了與藥物性聾關(guān)系密切的mt DNA12Sr RNA C1494T突變，并闡明其耳聾表型通常為語后聾或者藥物性聾。Wang等［19］在有氨基糖苷類藥物應(yīng)用史的耳聾患者中也發(fā)現(xiàn)了mtDNA12Sr RNA C1494T突變，該突變導(dǎo)致的耳聾臨床表型以高頻聽力下降為主，呈雙側(cè)對稱性的感音神經(jīng)性聾，聽力損失程度從輕度到極重度不等，可能與核基因的調(diào)控有關(guān)。有研究表明，隨著母系遺傳的發(fā)生，此突變位點造成的耳聾患者的發(fā)病年齡會逐漸提前［20］。

2.1.3 mtDNA12Sr RNA A827G突變 A827位于12Sr RNA高度保守的氨?；Y(jié)合部位，具有較高的流行率，A→G的突變改變了12Sr RNA的三級或四級結(jié)構(gòu)，使其易于和氨基糖苷類藥物結(jié)合，從而影響線粒體蛋白質(zhì)的合成而造成聽力下降［21］。2005年，Li等［22］首次在AAID及NSHL患者家系中發(fā)現(xiàn)了mtDNA12Sr RNA A827G突變。有研究證明，在mt DNA12Sr RNA A827G突變致聾的各家系以及同一家系的不同個體之間，臨床表型存在很大的差異（聽力損失從正常到重度不等）［23］，表明該基因突變是致聾的主要分子基礎(chǔ)，但是單純的mtDNA12Sr RNA A827G突變卻不足以致聾，顯然，氨基糖苷類藥物是激發(fā)其致聾的重要因素。然而，有學(xué)者在未使用氨基糖苷類藥物的母系遺傳家系中仍發(fā)現(xiàn)了mtDNA12Sr RNA A827G突變，呈現(xiàn)為先天性或嬰幼兒期發(fā)病，臨床表型為雙耳對稱的重度至極重度的感音神經(jīng)性聾［24］。

2.1.4 mt DNA12Sr RNA 961突變 961位點位于12Sr RNA基因第loop21、loop22之間的C堿基簇，其突變在AAID、NSHL家系及散發(fā)患者中被發(fā)現(xiàn)，可以出現(xiàn)多種突變形式。1995年，Bacino等［25］發(fā)現(xiàn)了961del T／insC（n）：T缺失和數(shù)目不等的C嵌入；2002年，Tang等［26］在高加索人和亞洲人中發(fā)現(xiàn)了961insC：一個單一的T缺失，插入了一個與之不同的C；2004年，Li等［9］在中國家系中發(fā)現(xiàn)了961T＞G，隨后，又發(fā)現(xiàn)了961T＞C。與mt DNA12Sr RNA A1555G等突變機制不同的是，mtDNA12Sr RNA 961突變區(qū)域并不是12Sr RNA基因上高度保守區(qū)域，其功能目前尚未明確，特別是其與氨基糖苷類藥物的相互作用機制還需進一步研究。

2.2 線粒體tRNA突變與遺傳性聾 mtDNA共編碼22種t RNA，其中輕鏈編碼Ser（UNC）、Glu、Cys、Ala、Asn、Tyr、Gln和Pro，重鏈編碼Phe、Val、Leu（CUN）、Ile、Leu（UUR）、Met、Gly、Ser（AGY）、Trp、Arg、Asp、Lys、His和Thr。tRNA攜帶氨基酸指導(dǎo)蛋白質(zhì)的合成，t RNA含有較多的錯配和G－U配對，具有高度保守性，對于維持t RNA的穩(wěn)定性和特異性具有重要意義。t RNA突變可引起NSHL和SHL，與NSHL相關(guān)的t RNA突變具有典型的組織特異性，與SHL相關(guān)的線粒體t RNA突變多為異質(zhì)性突變，tRNA突變可分為原發(fā)性突變（突變可直接造成耳聾的發(fā)生）與繼發(fā)性突變（單一突變不足以致聾，對原發(fā)性突變有修飾作用）［27］。

2.2.1 線粒體t RNASer（UNC）突變與遺傳性聾 t RNASer（UNC）是耳聾的基因突變機制中的熱點突變，目前研究發(fā)現(xiàn)，線粒體t RNASer（UNC）基因突變與NSHL關(guān)系密切，包括A7445G、7472insC、7505T＞C、7510T＞C、7511T＞C等，這些突變常常是同質(zhì)性或高度異質(zhì)性［28］，研究認(rèn)為，這些基因的突變會導(dǎo)致t RNA的代謝功能衰竭，改變線粒體的呼吸作用，逐漸引起毛細(xì)胞的萎縮，甚至凋亡，從而造成NSHL［29］。

1995年，F(xiàn)ischel－Ghodsian等［30］首先在一個蘇格蘭家系中發(fā)現(xiàn)了t RNASer（UCN）A7445G突變，在結(jié)構(gòu)上，這種突變造成mtDNA H鏈上編碼細(xì)胞色素氧化酶亞基I（COI）的終止密碼子AGA被替換為AGG，然而，A7445G突變對COI表達(dá)無影響［31］。因此認(rèn)為，這種突變未改變t RNASer（UCN）的結(jié)構(gòu)，但影響t RNASer（UCN）前體的處理速度，導(dǎo)致了t RNASer（UCN）的級別降低及ND6 mRNA和蛋白質(zhì)量的合成顯著減少。A7445G經(jīng)常呈現(xiàn)出低外顯率，在母系遺傳家系中，攜帶同一突變的患者，其聽力損失程度、發(fā)病年齡、耳聾外顯率具有可變性，主要表現(xiàn)為漸進性聽力下降［32］；亦有研究報道，攜帶A7445G突變的患者表現(xiàn)為正常聽力［33］。

2.2.2 線粒體t RNALeu（UUR）突變與遺傳性聾A3243G位于線粒體tRNA的高度保守序列，其突變常以異質(zhì)性存在，可影響t RNALeu（UUR）的高級結(jié)構(gòu)以及線粒體核糖核酸前體的處理，最終影響氨?；痶 RNA與核糖體的結(jié)合。當(dāng)細(xì)胞中A3243G突變占70%以上時，將導(dǎo)致嚴(yán)重的線粒體疾病，如線粒體腦肌病伴卒中樣發(fā)作及乳酸血癥（mitochondrial encephalopathy lactic acidosis and strokeliked episodes，MELAS）和肌陣攣樣發(fā)作伴破碎紅纖維（myoclonus epilepsy with ragged red fibers，MERRF）等，而當(dāng)該突變型低于30%時則表現(xiàn)為母系遺傳性糖尿病伴耳聾（maternally inherited diabetes mellitus and deafness，MIDD），聽力損失以高頻聽力下降為主［34］。

2.2.3 線粒體t RNAHis突變與遺傳性聾T12201C突變破壞了線粒體tRNAHis二級結(jié)構(gòu)受體臂上高度保守的堿基對（5A－68U），從而影響t RNAHis的穩(wěn)態(tài)水平及氨酰化，導(dǎo)致線粒體蛋白合成及氧消耗率下降，ATP產(chǎn)量降低，ROS生成隨之增加，最終導(dǎo)致內(nèi)耳功能障礙［35］。2011年，Yan等［36］在一個中國大家系中首次檢測出了T12201C異質(zhì)性突變，與其他異質(zhì)性mtDNA突變導(dǎo)致SHL相比，T12201C突變導(dǎo)致遲發(fā)性NSHL。T12201C突變的患者中約80%為重度聽力損失，它導(dǎo)致的母系遺傳中遲發(fā)性及重度聽力損失可能是由于耳蝸細(xì)胞中T12201C突變積累所致；值得注意的是，在細(xì)胞中，T12201C異質(zhì)性突變水平與聽力損失的嚴(yán)重程度相關(guān)［37］。

3 核修飾基因在線粒體遺傳性聾中的作用

mtDNA獨立存在于核染色體基因組之外，但受核基因的調(diào)控。上文已述及，在已知由線粒體基因突變導(dǎo)致的耳聾患者中，臨床表型異質(zhì)性可能與核修飾基因的調(diào)控相關(guān)，Guan等［38］通過對攜帶mtDNA A1555G的耳聾家系進行淋巴細(xì)胞永生化來分析線粒體功能，結(jié)果表明，在同一家系母系成員中，核基因背景不同時，臨床表型異質(zhì)性較大，之后Guan將此淋巴細(xì)胞系與P°206細(xì)胞融合，使核基因背景一致后，患者之間的臨床表型異質(zhì)性明顯減小，由此證明了核基因在耳聾患者臨床表型中具有調(diào)控作用。核基因?qū)€粒體基因的修飾作用在于改變mt DNA的結(jié)構(gòu)、影響mt DNA結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性及影響線粒體的分離方式三個方面［39］。隨后采用家系連鎖分析的方法定位影響線粒體耳聾表型表達(dá)的MTO1、GTPBP3、TFB1M和TRMU四個候選核修飾基因［40～42］，但是其在線粒體耳聾臨床表型上的調(diào)控機制卻非常復(fù)雜，仍處于探索階段。

4 總結(jié)與展望

本文綜述了部分mtDNA突變與遺傳性聾相關(guān)性的研究進展，但目前，由于DNA突變率高、檢測方法復(fù)雜、成本高昂等原因，國內(nèi)外對mtDNA突變引起耳聾的研究甚少，在我國，針對mt DNA的檢測大部分仍局限于12Sr RNA A1555G和C1494T兩個位點，對其致聾的分子機制已有了明確的認(rèn)識，而對tRNA所知甚少，這遠(yuǎn)不足以為耳聾患者尋找致病原因。另外，線粒體遺傳性聾患者臨床表型往往不一，單純的mtDNA突變尚不足以造成耳聾的表型，線粒體本身、外界環(huán)境因素及核修飾基因?qū)εR床表型的具體作用仍需要進行深入的研究。目前，發(fā)現(xiàn)新的致聾基因成為研究的重點方向，耳聾基因的診斷方法有：基因測序、變性高效液相色譜（DHPLC）分析、高分辨率熔解（HRM）曲線分析、單鏈構(gòu)象多態(tài)性分析、基因診斷芯片和限制性酶切等，以基因測序為金標(biāo)準(zhǔn)。傳統(tǒng)的Sanger測序技術(shù)對于發(fā)現(xiàn)新的突變位點具有重要意義，但存在操作繁瑣、成本高、通量低、不適用于大規(guī)模測序等缺陷。目前的新一代測序技術(shù)（Solexa測序技術(shù)、454測序技術(shù)和SOLiD測序技術(shù)）是一種低成本、高通量、高效率的檢測技術(shù)，已廣泛應(yīng)用于耳聾基因的研究中。未來，人們將對遺傳性聾的新的致病基因及致病機制進行更深刻細(xì)致的研究，為產(chǎn)前診斷、遺傳咨詢、基因治療等提供幫助。

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（2015－12－28收稿）

（本文編輯 李翠娥）

10.3969／j.issn.1006－7299.2016.04.022

時間：2016－6－29 16：14

R764.44

A

1006－7299（2016）04－0405－05

* 國家自然基金資助項目（81570926）

1 甘肅省蘭州大學(xué)第二醫(yī)院耳鼻咽喉頭頸外科（蘭州 75300）

郭玉芬（Email：gyflhmm＠163.com）

網(wǎng)絡(luò)出版地址：http：／／www.cnki.net／kcms／detail／42.1391.R.20160629.1614.048.html