劉曼，于蘇國

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濱州 256600

利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素治療肥胖型2型糖尿病的臨床進(jìn)展

劉曼，于蘇國

濱州醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院內(nèi)分泌科，山東濱州 256600

肥胖2型糖尿病的發(fā)病機(jī)制主要為胰島素抵抗伴或不伴胰島素分泌不足，目前推薦對于控制飲食及運(yùn)動后，糖化血紅蛋白仍＞9%的患者，應(yīng)盡早應(yīng)用胰島素強(qiáng)化治療，但胰島素強(qiáng)化治療的副作用為體重的增加及低血糖的發(fā)生，而肥胖也是胰島素強(qiáng)化治療失敗的原因之一，從而使肥胖型糖尿病患者的治療遭遇瓶頸。應(yīng)針對不同的個體實現(xiàn)個體化治療才能使患者獲得最大益處，對于肥胖型2型糖尿病患者在降糖的同時應(yīng)兼顧減輕體重，利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素降糖方案避免了的胰島素強(qiáng)化及其它口服藥物治療帶來的副作用，同時能逆轉(zhuǎn)胰島功能?，F(xiàn)對利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素在臨床應(yīng)用進(jìn)展及治療機(jī)制進(jìn)行綜述。

2型糖尿?。环逝?；利拉魯肽；地特胰島素

隨著經(jīng)濟(jì)的發(fā)展、人們的生活方式轉(zhuǎn)變及飲食結(jié)構(gòu)的改變，肥胖患者越來越多，肥胖相關(guān)性疾病也越來越多，肥胖與糖尿病的發(fā)生也很密切。國際糖尿病聯(lián)盟最新數(shù)據(jù)顯示，預(yù)計到2035年T2DM的患病人數(shù)可增長55%，約為6億人［1］。據(jù)目前統(tǒng)計發(fā)現(xiàn)T2DM發(fā)病年齡越來越低齡化，患病人數(shù)之多及患者呈現(xiàn)年輕化，將給社會帶來嚴(yán)峻的考驗［2］，早預(yù)防、早發(fā)現(xiàn)、早治療也是減輕糖尿病給社會帶來危害的關(guān)鍵方式之一。在肥胖型T2DM的治療過程中，人們一直探索在有效降糖的同時既可以減輕體重又可以保護(hù)β細(xì)胞功能，又能改善其他代謝紊亂，降低心血管事件風(fēng)險的治療新思路。基于以上背景，胰高血糖素樣肽1（Glucagon like peptide-1，GLP-1）類似物聯(lián)合基礎(chǔ)胰島素在肥胖型T2DM患者治療中的重要價值引起了極大的關(guān)注，并取得很好的效果；該文就此方案的作用及機(jī)制進(jìn)行綜述如下。

1 肥胖與2型糖尿病的關(guān)系

肥胖所致的T2DM的患者越來越多，與肥胖相關(guān)性疾病有很多，如糖尿病、高血壓、冠心病等，與正常體重人群相比，超重、肥胖者尤其是腹型肥胖患有T2DM合并高血壓的風(fēng)險分別是其2.09倍、2.87倍［3］。Johnson AM［4］研究證明肥胖狀態(tài)下脂肪組織釋放因子導(dǎo)致炎癥產(chǎn)生，體內(nèi)這種低度炎癥引起T2DM的發(fā)生發(fā)展。Herrero L等［5］研究表明肥胖可以導(dǎo)致氧化應(yīng)激，體內(nèi)過多的自由基可以損傷胰島β細(xì)胞；此外氧化應(yīng)激還可以激活體內(nèi)的炎性物質(zhì)通路和c-Jun氨基末端激酶通路，干擾胰島素和其受體的結(jié)合和信號傳導(dǎo)通路，降低胰島素的敏感性，最終產(chǎn)生胰島素抵抗（IR）［6］；研究顯示［7］，腹部脂肪堆積與無征兆炎癥、異常激素分泌及各種代謝障礙等因素相關(guān)，可降低體內(nèi)胰島素作用的靶器官對胰島素作用的敏感性，并影響胰島素的分泌，從而導(dǎo)致T2DM的產(chǎn)生?？梢哉f肥胖從多種途徑導(dǎo)致T2DM的發(fā)生，隨著對T2DM的研究進(jìn)展，目前認(rèn)為T2DM的發(fā)病機(jī)制為胰島素抵抗、胰島素分泌受損、胰高血糖素分泌增多、肝糖生成增多、腸促胰素反應(yīng)降低、脂解作用增強(qiáng)、腎葡萄糖重吸收增加、肌肉組織葡萄糖攝取減少、神經(jīng)遞質(zhì)功能障礙等八重奏。T2DM在發(fā)病的早期主要為體內(nèi)激素代謝異常及IR。另外，Cheng X B等研究顯示，相對于非肥胖2型糖尿病患者，肥胖可降低患者血糖、血壓、血脂的達(dá)標(biāo)率，并顯著增加藥物治療量，也是T2DM患者治療失敗的重要影響因素［8］。因此在治療肥胖型T2DM時不止要增加藥物的劑量，還需減輕體重。

2 GLP-1受體激動劑適用于肥胖型T2DM患者

GLP-1受體激動劑最主要減輕內(nèi)臟脂肪，匡洪宇教授在第七屆肥胖與糖尿病論壇上指出GLP-1受體激動劑增強(qiáng)肝臟胰島素信號轉(zhuǎn)導(dǎo)以及肝細(xì)胞脂肪酸氧化，進(jìn)而減少肝細(xì)胞內(nèi)脂肪蓄積發(fā)揮作用，從而減少內(nèi)臟脂肪的堆積。Jendle J［9］等研究發(fā)現(xiàn)，腸促胰素治療可顯著減少內(nèi)臟脂肪，降低體重的2/3是由內(nèi)臟脂肪組織減少引起。利拉魯肽為肥胖型T2DM最具有前景的藥物，NICE指南推薦對于血糖控制不佳（HbA1c＞7%）、BMI＞35.0Kg/m2、應(yīng)用胰島素治療出現(xiàn)副作用、或者BMI＜35Kg/m2但減輕體重對于疾病有益處的也應(yīng)加用利拉魯肽［10］。Ge等［11］研究顯示，高血糖會增加ROS水平，GLP-1可以通過cAMP/PKA/Rho/rock信號傳導(dǎo)通路明顯減輕ROS水平，同時抑制NADPH氧化酶的活性，降低ROS的生成，減輕氧化應(yīng)激損傷。

Zhu［12］等通過研究發(fā)現(xiàn)適當(dāng)濃度的利拉魯肽能夠提高細(xì)胞膜表面GLUT4受體的濃度，從而促進(jìn)降糖、改善IR，并且證明與胰島素聯(lián)用有協(xié)同作用。然而在控制血糖時，基礎(chǔ)胰島素也發(fā)揮重要的作用，而在基礎(chǔ)胰島素中，地特胰島素由于其不增體重、無明顯作用高峰的特點，為肥胖型T2DM患者最佳選擇［13］。

2.1 利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素彌補(bǔ)了胰島素強(qiáng)化治療的不足

長期研究的數(shù)據(jù)證明了早期嚴(yán)格的控制和維持血糖的重要性，降低糖尿病相關(guān)并發(fā)癥的風(fēng)險。2009年美國內(nèi)分泌學(xué)會（AACE）發(fā)表的T2DM血糖控制指南中提出，對于新診斷的T2DM經(jīng)過短期的生活方式干預(yù)后，HbA1c仍＞9%時，可以直接加用胰島素直治療［14］。出于對胰島功能的保護(hù)，2013年中國糖尿病指南（CDS）明確提出對于HbA1c＞9%的初診T2DM患者推薦早期進(jìn)行胰島素強(qiáng)化治療［15］。隨著對糖尿病的認(rèn)知，越來越重視早期胰島素強(qiáng)化治療及住院治療，可以使患者重視并了解糖尿病，有利于延緩并發(fā)癥的出現(xiàn)。但胰島素強(qiáng)化治療會增加體重及低血糖發(fā)生，肥胖又增加IR，為了降糖又需要增加胰島素的治療劑量，形成惡性循環(huán)。由于副反應(yīng)的出現(xiàn)降低患者的依從性及滿意度。能盡快降糖以解除糖毒性和脂毒性，又可以不增加體重的治療方案對于肥胖T2DM是最佳的選擇。此外，胰島素強(qiáng)化治療，這里主要指4次皮下注射胰島素治療，分別于三餐前及睡前注射胰島素。胰島素強(qiáng)化治療方案的為食依賴、多次皮下注射的缺點，為患者增添了繁瑣與痛苦，在這種餐時限制的情況下明顯降低了患者的依從性及進(jìn)食量控制不良時出現(xiàn)血糖的波動。而利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素方案每天早晚各1針皮下注射的方式，不受進(jìn)食的影響，減輕患者皮下注射的次數(shù)及痛苦，其簡便性也提高患者的依從性。

2.2 利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素的臨床應(yīng)用

綜合兩種降糖藥物的作用機(jī)制及特性，利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素可以針對肥胖T2DM的發(fā)病機(jī)制，從多個角度發(fā)揮治療作用。此種方案已經(jīng)在臨床應(yīng)用也取得很好的效果，如王艷［16］等選取28例初發(fā)肥胖型T2DM患者給予利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素方案治療12周，采用自身前后對照法，結(jié)果顯示血糖、BMI、血壓、血脂均較前下降，空腹C肽較治療前有所升高。另外，對于其他藥物、胰島素治療不佳的肥胖型T2DM患者，換用利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素也取得了很好的療效。如李意［17］等選取基礎(chǔ)胰島素聯(lián)合餐時胰島素血糖控制不達(dá)標(biāo)的肥胖T2DM患者42例，改用利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素治療方案治療12周，結(jié)果顯示：治療后患者的MBI、HbA1c、FPG、胰島素日用量均較前下降，而FC-P較前升高。隨后，王平［18］等采取前后對照的臨床研究，選取于預(yù)混胰島素治療血糖控制不佳的T2DM患者32例，入院后改用利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素治療，隨訪12周，結(jié)果顯示：此種方案能有效降低血糖、血脂、血壓，改善IR、胰島素功能，降低低血糖發(fā)生率，在胰島素強(qiáng)化或口服藥物治療不佳時，可以作為替代方案。

3 結(jié)語

對肥胖型T2DM患者，在飲食加運(yùn)動控制仍控制不佳的情況下，直接啟用利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素方案治療，不僅能盡快地降糖解除糖毒性，同時能減輕體重、減少低血糖的發(fā)生、改善代謝過程，在患者能感觸體重減輕的情況下增加了患者的信心及依從性，此方案不受進(jìn)食影響且減少注射此時，簡便也提高了患者的依從性。

［1］International Diabetes Fedrational.IDF Diabetes Atlas sixth edtion poster update 2014［EB/OL］.［2014-11-10］

［2］會琴，胡如英，武海濱，等.2型糖尿病報告發(fā)病率研究進(jìn)展［J］.浙江預(yù)防醫(yī)學(xué)，2016（1）：37-39，57.

［3］楊斌，李解權(quán)，徐斐，等.2型糖尿病合并高血壓與超重、肥胖的關(guān)系的研究［J］.江蘇衛(wèi)生保健，2010，12（6）：6-7.

［4］Johnson AM，Olefsky JM.The origins and drivers of insulin resistance［J］.Cell，2013，152（4）：673.

［5］Herrero L，Shapiro H，Nayer A，et al.Inflammation and adipo Pse tissue macrophages in lipodystrophic mice［J］.Proc Natl Acad Sci USA.2010，107（1）：240-245.

［6］王興純，曲伸.GLP-1及其受體激動劑與炎性反應(yīng)及氧化應(yīng)激［J］.國際內(nèi)分泌代謝雜志，2014，34（4）：263-266.

［7］Strohle A，Worm N.Healthy obesity Why the adiposity par adox is only seemingly paradox［J］.Med Monatssch10r Pharm，2014，37（2）：54-64.

［8］Cheng XB，Hsieh YT，Tu ST，et al.Obesity and low target attainment rates in China with type 2 diabetes［J］.Eur J inter Med，2012，23（4）：e101-e105.

［9］Jendle J，Grunberger G，Blevins T，Giorgino F，Hietpas RT，Botros FT.Efficacy and Safety of Dulaglutide in the Treatment of Type 2 Diabetes：A Comprehensive Review of the Dulaglutide Clinical Data Focusing on the AWARD Phase 3 Clinical Trial Program［J］.Diabetes Metab Res Rev，2016 Apr 21：1-15.

［10］National Institute for Health and Clincal Excellen.NICE Clinical Guidance 87：The management of type 2 diabetes. 2008.AvailablefromURL：http：//guidance.nice.org.uk.Accessd February 2011.

［11］Ge GH，Dou HJ，Yang ss，et al.Glucagon-like peptide-1 protects against cardiac microvascular endothelial cells injured by high glucose［J］.Asian Pac J Trop Med，2015，8（1）：73-78.

［12］Li Z，Ni CL，Yao Z，Chen LM，Niu WY.Liraglutide enhances glucose transporter 4 translocation via regulation of AMP-activated protein kinase signaling pathways in mouse skeletal muscle cells［J］.Metabolism2014，63（8）：1022.

［13］Fajardo MC，Hernandez HC，Rivas FM.Less weight gain and hypoglycaemia with once daily insulin detemir than NPH insulin in intensification of insulin therapy in overweight Type 2 diabetes patients—The PREDICTIVE BMI clinical trial［J］.Diabe Med，2008（25）：916.

［14］Rodbard HW，Jellinger PS，Davidson JA，et al.Statement by anAmericanAssociationofClinicalEndocrinologists/ American college of Endocrinology consensus panel on type 2 diabetes mellitus：an algorithm forglycemic control［J］.Endocr Pract，2009，15（6）：540-559.

［15］中華醫(yī)學(xué)會糖尿病分會.中國2型糖尿病防治指南（2013）［J］.中國糖尿病雜志，2013，（1）：114.

［16］王艷，鄭麗麗.利拉魯肽聯(lián)合地特胰島素治療初發(fā)肥胖糖尿病患者的臨床療效［J］.河南醫(yī)學(xué)研究，2014，23（10）：10-12.

［17］李意，趙丹威，祝開思，等.地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽對肥胖2型糖尿病患者的臨床療效［J］.浙江臨床醫(yī)學(xué)，2015，1（17）：41-42.

［18］王平，趙蕾，徐鋅，等.地特胰島素聯(lián)合利拉魯肽治療血糖控制不佳2型糖尿病患者的臨床觀察［J］.中國糖尿病雜志，2015，23（6）：524-526.

R587.1

A

1672-4062（2016）10（b）-0034-03

10.16658/j.cnki.1672-4062.2016.20.034

2016-07-15）

劉曼（1989.1-），女，河北河間人，研究生，研究方向：糖尿病。