古力

屠呦呦獲得2015年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)后，人們對(duì)青蒿素產(chǎn)生了濃厚興趣，其中一些看法很有市場(chǎng)。例如，有人認(rèn)為青蒿素是中藥，因此，屠呦呦獲獎(jiǎng)證明了中醫(yī)藥的勝利；還有人認(rèn)為青蒿素是中國(guó)發(fā)現(xiàn)的，靠青蒿素的生產(chǎn)可以不僅為中國(guó)贏得名聲，也能獲取巨大的經(jīng)濟(jì)利益，等等。

這些想法是好的，但卻有些想當(dāng)然。因此，需要從科學(xué)事實(shí)和證據(jù)來(lái)解釋關(guān)于青蒿素的一些疑問。

青蒿素藥物是西藥不是中藥

青蒿素是從植物青蒿（又稱臭蒿和苦蒿，屬菊科一年生草本植物）提取的化學(xué)物質(zhì)，是由15個(gè)碳原子、22個(gè)氫原子和5個(gè)氧原子組成的化合物（分子式為C15H22O5）。它是一個(gè)倍半萜類化合物，含有過氧基團(tuán)的倍半萜內(nèi)酯結(jié)構(gòu)，而且，這個(gè)藥物的分子中不含氮。

現(xiàn)在國(guó)際上認(rèn)定使用的青蒿素藥物主要是世界衛(wèi)生組織推薦和認(rèn)證使用的蒿甲醚A+B和青蒿琥酯兩種復(fù)方成藥，世界衛(wèi)生組織每年撥款采購(gòu)這兩種藥作為在瘧疾重災(zāi)區(qū)，如非洲進(jìn)行青蒿素綜合療法（青蒿素復(fù)方聯(lián)合療程，ACTs）的藥物。無(wú)論是蒿甲醚A+B，還是青蒿琥酯，在藥物的性質(zhì)和使用說明上都注明，它們屬于化學(xué)藥品和生物制品（藥）類。

一般而言，藥物分為原料藥、化學(xué)藥、生物制藥等幾大類，中國(guó)的中藥很多都是原料藥，在中國(guó)醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)中約占60%的比例?；瘜W(xué)藥則分化學(xué)合成藥和天然化學(xué)藥。

化學(xué)合成藥又分為無(wú)機(jī)合成藥和有機(jī)合成藥。無(wú)機(jī)合成藥即無(wú)機(jī)化合物（極個(gè)別為元素），如用于治療胃及十二指腸潰瘍的氫氧化鋁、三硅酸鎂等；有機(jī)合成藥主要是由基本有機(jī)化工原料經(jīng)一系列有機(jī)化學(xué)反應(yīng)而制得的藥物，如阿司匹林、氯霉素、咖啡因等。

天然化學(xué)藥按其來(lái)源可分為生物化學(xué)藥與植物化學(xué)藥兩大類?？股匾话阆涤晌⑸锇l(fā)酵制得，屬于生物化學(xué)藥的范疇。近年出現(xiàn)的多種半合成抗生素，則是生物合成和化學(xué)合成相結(jié)合的產(chǎn)品。植物化學(xué)藥則是從植物中提取

的化學(xué)物質(zhì)制成的藥物，蒿甲醚A+B和青蒿琥酯就是植物化學(xué)藥。

生物制劑主要是疫苗和從動(dòng)植物提取物產(chǎn)生的制劑等，藥品的活性成分是化學(xué)合成藥物，和它相對(duì)應(yīng)的是中藥制劑。

從蒿甲醚的藥理作用也可以看出，它是一類植物化學(xué)藥。蒿甲醚為青蒿素的衍生物，抗瘧活性比青蒿素大6倍，對(duì)瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期有強(qiáng)大且快速的殺滅作用。作為青蒿素的衍生物，蒿甲醚主要是干擾瘧原蟲的表膜-線粒體功能，通過影響瘧原蟲紅細(xì)胞內(nèi)期的超微結(jié)構(gòu)，使其膜系結(jié)構(gòu)發(fā)生變化。這種對(duì)瘧原蟲“食物泡”膜的作用會(huì)阻斷瘧原蟲的營(yíng)養(yǎng)攝取，當(dāng)瘧原蟲損失大量胞漿和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)而又得不到補(bǔ)充時(shí)，就會(huì)很快死亡。

青蒿琥酯則是青蒿素的水溶性衍生物，其抗瘧作用及作用機(jī)制與青蒿素相同，主要用于腦型瘧疾、黃疸型瘧疾及各種危重瘧疾的搶救，也用于間日瘧及耐氯喹腦型瘧疾（惡性瘧）的治療。青蒿琥酯能克服青蒿素治療劑量大，復(fù)發(fā)率高，水、油溶劑的溶解度小和制劑困難等缺點(diǎn)，可殺滅瘧原蟲的紅細(xì)胞內(nèi)期的裂殖體，具有速效、高效、低毒等特點(diǎn)。

所以，青蒿素的成品藥是植物化學(xué)藥，而非中藥。

青蒿素為何沒有申請(qǐng)專利？

對(duì)于青蒿素的一個(gè)普遍評(píng)價(jià)是，中國(guó)當(dāng)時(shí)沒有申請(qǐng)專利，錯(cuò)失了依靠知識(shí)產(chǎn)權(quán)獲得巨大經(jīng)濟(jì)效益的機(jī)會(huì)。原因在于，對(duì)青蒿素的研究最初是出于軍事目的，同時(shí)當(dāng)時(shí)的研究人員也不熟悉國(guó)際知識(shí)產(chǎn)權(quán)規(guī)則，研制成功后沒有申請(qǐng)專利。

青蒿素沒有申請(qǐng)專利是事實(shí)，但是其中的原因在很大程度上是因?yàn)闅v史和認(rèn)識(shí)的局限，才產(chǎn)生了行為上的局限。

從歷史角度看，中國(guó)人的專利意識(shí)在20世紀(jì)70年代幾乎為零。屠呦呦于1971年發(fā)現(xiàn)青蒿素，并證明其治療瘧疾特別有效，但那時(shí)中國(guó)人并沒有什么專利意識(shí)。為了配合越戰(zhàn)使用，研發(fā)出來(lái)的青蒿素藥物除了在國(guó)內(nèi)使用，幾乎是無(wú)償用于支援越南和東南亞國(guó)家。而中國(guó)首部《專利法》直到10多年后的1984年，才正式頒布。

由于沒有專利意識(shí)和專利制度，從20世紀(jì)70年代開始，中國(guó)研究人員在學(xué)術(shù)刊物上全面公開了青蒿素的資料和秘密，大眾媒體也全面報(bào)道了青蒿素的全部情況。例如，1977年研究人員在《科學(xué)通報(bào)》上以“青蒿素結(jié)構(gòu)研究協(xié)作組”的名義介紹了青蒿素的化學(xué)結(jié)構(gòu)。青蒿素的結(jié)構(gòu)測(cè)定工作在1976年結(jié)束，1979年5月出版的《化學(xué)學(xué)報(bào)》發(fā)表了研究人員的論文“青蒿素的結(jié)構(gòu)和反應(yīng)”。

中國(guó)科學(xué)院上海有機(jī)化學(xué)研究所的周維善研究小組經(jīng)過5年的潛心研究，于1984年初實(shí)現(xiàn)了青蒿素的全合成，合成的青蒿素與天然青蒿素完全一致。隨后，研究論文《青蒿素及其一類物結(jié)構(gòu)和合成的研究》發(fā)表在1984年第42期的《化學(xué)學(xué)報(bào)》上。

大眾或新聞媒體也不甘落后，陸續(xù)發(fā)表了青蒿素的發(fā)明過程和結(jié)果。1978年6月17日，《光明日?qǐng)?bào)》在頭版頭條報(bào)道了青蒿素研制成功的重大消息，并稱“這是我國(guó)醫(yī)藥衛(wèi)生科技人員走中西醫(yī)結(jié)合道路，發(fā)掘祖國(guó)醫(yī)藥學(xué)寶庫(kù)所取得的一項(xiàng)重大科研成果，也是繼國(guó)際上治療瘧疾的王牌藥物——氯喹后的一個(gè)新的突破”。

1978年6月18日，《光明日?qǐng)?bào)》又刊發(fā)長(zhǎng)篇文章——《深入寶庫(kù)采明珠——記抗瘧新藥“青蒿素”的研制歷程》，對(duì)青蒿素的研制過程進(jìn)行了全面解讀。這篇通訊將中國(guó)中醫(yī)科學(xué)研究院中藥研究所1977年出于保密的需要刻意隱瞞的青蒿素研究單位和青蒿素藥用途徑等信息曝光。當(dāng)然，新聞媒體中并非僅僅是《光明日?qǐng)?bào)》披露了青蒿素的全部秘密，其他媒體也公布了青蒿素的所有信息。

由于各國(guó)申請(qǐng)專利的基本前提都是發(fā)明和創(chuàng)新，即新穎性，全面公開青蒿素的所有信息后，也就失去了在國(guó)內(nèi)外申請(qǐng)專利的可能。

然而，事實(shí)上是，由于沒有專利意識(shí)，也沒有專利法，中國(guó)并沒有申請(qǐng)專利，青蒿素的

所謂本該申請(qǐng)專利之說其實(shí)只是一種猜測(cè)。而且，當(dāng)時(shí)中國(guó)與世界的專利保護(hù)應(yīng)當(dāng)是互惠和互通有無(wú)。中國(guó)當(dāng)時(shí)沒有專利法，既無(wú)法在國(guó)內(nèi)對(duì)青蒿素實(shí)施專利保護(hù)，在國(guó)外也沒有申請(qǐng)專利保護(hù)的途徑。這個(gè)問題是一張紙的兩面，中國(guó)不以立法的形式為國(guó)外技術(shù)發(fā)明提供專利保護(hù)，其他國(guó)家也不會(huì)為中國(guó)技術(shù)發(fā)明提供專利保護(hù)。

所以，青蒿素未申請(qǐng)專利是歷史和意識(shí)局限的必然，當(dāng)然也是一種遺憾。

青蒿素藥物在全球的份額為何極少？

一項(xiàng)統(tǒng)計(jì)表明，中國(guó)以青蒿素為原料的成品藥在全球市場(chǎng)上的份額只有3%左右，完全不符合一個(gè)發(fā)現(xiàn)并提取了青蒿素的國(guó)家的身份和地位。這又是什么原因造成的呢？

原因在于，青蒿素成品藥需要在國(guó)際市場(chǎng)上獲得質(zhì)量和安全性的認(rèn)證和認(rèn)可。盡管中國(guó)目前一些藥企能生產(chǎn)效果很好的青蒿素藥品，但很少能獲得世界衛(wèi)生組織和西方國(guó)家對(duì)現(xiàn)代藥物的質(zhì)量認(rèn)證，因而中國(guó)生產(chǎn)的青蒿素藥品很難進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)。

世界衛(wèi)生組織于2001年開始啟動(dòng)藥品預(yù)認(rèn)證（PQ）項(xiàng)目，主要針對(duì)艾滋病、結(jié)核病和瘧疾三大世界流行疾病的藥物，目的是通過對(duì)申請(qǐng)藥企及產(chǎn)品的審核，確保國(guó)際基金采購(gòu)藥品的高質(zhì)量、安全性和有效性。藥品預(yù)認(rèn)證是以歐盟和美國(guó)的藥品質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)為基礎(chǔ)并在實(shí)施過程中不斷提高，到如今世界衛(wèi)生組織藥品預(yù)認(rèn)證的水平已基本達(dá)到歐盟標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)GMP（生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范）和GCP（生物等效性試驗(yàn)）的要求較中國(guó)現(xiàn)行標(biāo)準(zhǔn)更高。由此，許多中國(guó)藥企被排除在國(guó)際市場(chǎng)之外。

由于這種限制，中國(guó)只能轉(zhuǎn)而求其次，靠賣原材料——青蒿素來(lái)擠進(jìn)國(guó)際市場(chǎng)，分得一小杯羹。從2004年起，世界衛(wèi)生組織每年撥出2億美元資助瘧疾重災(zāi)區(qū)政府?？畈少?gòu)蒿甲醚A+B和青蒿琥酯兩種復(fù)方成藥，實(shí)施青蒿素綜合療法（青蒿素復(fù)方聯(lián)合療程，ACTs），同時(shí)需要瘧疾受害國(guó)（主要是非洲國(guó)家）政府認(rèn)可。

這種雙重認(rèn)可的核心標(biāo)準(zhǔn)便是藥品預(yù)認(rèn)證，率先獲得青蒿素類藥物雙重（世界衛(wèi)生組織和進(jìn)口國(guó)政府）認(rèn)可的是瑞士諾華和法國(guó)賽諾菲制藥公司。中國(guó)藥企實(shí)行的是本國(guó)的藥品生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范（GMP），而非國(guó)際認(rèn)可的質(zhì)量認(rèn)證標(biāo)準(zhǔn)，因而難以拿到成品藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的許可證。無(wú)奈之下，中國(guó)企業(yè)做了兩件不得已的事。一是“借殼上市”。諾華和賽諾菲本身并無(wú)研制蒿甲醚A+B和青蒿琥酯復(fù)方成藥的能力，但中國(guó)能生產(chǎn)蒿甲醚A+B和青蒿琥酯的藥企，如華立和復(fù)星兩家國(guó)內(nèi)公司主動(dòng)提供技術(shù)，以換取自己的產(chǎn)品能通過對(duì)方的準(zhǔn)入證進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，同時(shí)也換取對(duì)方對(duì)自己青蒿素原料的優(yōu)先采購(gòu)權(quán)。

二是急于依靠青蒿素進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的國(guó)內(nèi)藥企將大量青蒿素原料銷售給諾華和賽諾菲，中國(guó)供應(yīng)的原料曾占了這兩家國(guó)際制藥巨頭青蒿素原料來(lái)源的90%。所以，中國(guó)的青蒿素產(chǎn)業(yè)實(shí)際上是在為國(guó)際制藥巨頭打工，后者獲得的利潤(rùn)是中國(guó)的10多倍。即便價(jià)格最高時(shí)期青蒿素高達(dá)800萬(wàn)元/噸，但青蒿素衍生物制成的成品藥如青蒿素琥酯、雙氫青蒿素、蒿乙醚、蒿甲醚均達(dá)1.3億元/噸，兩者的差距為16倍多。

中國(guó)的青蒿素藥品和原材料“借殼上市”的結(jié)果不是雙贏，而是獲得蠅頭小利，有國(guó)際許可證的外國(guó)企業(yè)獲得的是90%以上的利益。例如，中國(guó)軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院擁有復(fù)方藥物蒿甲醚-本芴醇的專利，諾華制藥公司1994年向軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院合作伙伴、現(xiàn)昆藥集團(tuán)采購(gòu)原料藥，并支付每年該藥海外銷售收入的4%給軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院。這顯然是因?yàn)閲?guó)內(nèi)企業(yè)沒有進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的許可證造成的。

怎樣才能獲得國(guó)際認(rèn)證？

要獲得世界衛(wèi)生組織的藥品預(yù)認(rèn)證，必須符合國(guó)際上公認(rèn)的藥品生產(chǎn)和產(chǎn)品質(zhì)量審定的一些標(biāo)準(zhǔn)，例如ICHQ7A體系和21世紀(jì)藥品cGMP（也稱為國(guó)際GMP規(guī)范）。

以ICHQ7A體系為例，為了對(duì)藥品的研

制、開發(fā)、生產(chǎn)、銷售、進(jìn)口等進(jìn)行國(guó)際統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)的審批，形成國(guó)際通用的藥品注冊(cè)制度，1990年由美國(guó)、日本和歐盟三方的政府藥品管理部門和制藥行業(yè)發(fā)起了人用藥物注冊(cè)技術(shù)要求國(guó)際協(xié)調(diào)會(huì)議（ICH），通過的ICH文件分為質(zhì)量、安全性、有效性和綜合學(xué)科4類。其中，質(zhì)量技術(shù)要求以Q開頭，分別以1～7代表藥品的穩(wěn)定性、方法學(xué)、雜質(zhì)、藥典、生物技術(shù)產(chǎn)品質(zhì)量、標(biāo)準(zhǔn)規(guī)格和GMP，再以abcd代表小項(xiàng)，Q7a（原料藥的優(yōu)良制造規(guī)范指南）就代表GMP方面唯一的一項(xiàng)——藥物活性成分（通常指原料藥）的GMP。

ICHQ7A體系與中國(guó)的GMP有很多不同，如ICHQ7A要求產(chǎn)品質(zhì)量評(píng)審，但中國(guó)GMP只在第83條提出自檢要求；ICHQ7A有關(guān)驗(yàn)證工作一共有28項(xiàng)，但中國(guó)GMP驗(yàn)證一章只有4項(xiàng)要求。

此外，ICH文件中的“藥物警戒計(jì)劃指南”也成為歐、美、日藥品風(fēng)險(xiǎn)管理的基礎(chǔ)性文件。ICH的藥物警戒計(jì)劃指南主要內(nèi)容是要求藥品上市時(shí)需呈交安全性說明和藥物警戒計(jì)劃，并就這些藥品風(fēng)險(xiǎn)控制方法進(jìn)行說明。適用范圍為新化學(xué)實(shí)體、生物制品、疫苗、已上市藥物的明顯變更（如新劑型、新的給藥途徑、新的生物制品生產(chǎn)過程）以及擬增加新適用人群、適應(yīng)證的上市藥物，或出現(xiàn)新的嚴(yán)重安全性擔(dān)憂的藥品。

ICH的藥物警戒計(jì)劃致力于藥物安全保障，要求上市藥品必須建立風(fēng)險(xiǎn)管理體系。安全性說明是對(duì)已證實(shí)的藥物風(fēng)險(xiǎn)、重要潛在風(fēng)險(xiǎn)和重要的缺失信息進(jìn)行概述，也可以反映該藥物潛在的風(fēng)險(xiǎn)人群和明顯的安全性問題，有助于今后進(jìn)一步研究，并有助于管理機(jī)構(gòu)確認(rèn)特殊數(shù)據(jù)收集的必要性，便于構(gòu)建藥物警戒計(jì)劃。安全性說明主要包括非臨床及臨床安全性說明兩部分。

非臨床安全性說明的內(nèi)容有：毒理研究（重復(fù)給藥毒性、生殖/發(fā)育毒性、腎毒性、肝毒性、遺傳毒性和致癌性），一般藥理（心血管包括QT間期延長(zhǎng)、神經(jīng)系統(tǒng)等），藥物相互作用，其他毒性相關(guān)信息或數(shù)據(jù)等。

臨床安全性說明內(nèi)容有：人體安全性數(shù)據(jù)收集的局限性，藥物上市前的未研究人群（如兒童、老齡人群、孕婦或哺乳期婦女、患有相關(guān)疾病者等），不良事件（AEs）或不良反應(yīng)（ADRs），已證實(shí)和潛在的相互作用，如“食物-藥物”和“藥物-藥物”相互作用，流行病學(xué)數(shù)據(jù)，藥理類別作用等。

藥物警戒計(jì)劃是基于安全性說明的進(jìn)一步藥品風(fēng)險(xiǎn)控制行為，主要內(nèi)容包括，已發(fā)生的安全性問題概述；日常藥物警戒措施，如怎樣保證所有反映到企業(yè)的可疑不良反應(yīng)信息的系統(tǒng)和過程，能以一個(gè)容易得到的方式來(lái)進(jìn)行收集和比較；怎樣加快不良反應(yīng)報(bào)告和定期修訂安全性報(bào)告；持續(xù)監(jiān)測(cè)上市藥物的安全性，包括信號(hào)檢測(cè)、問題評(píng)價(jià)、標(biāo)簽修訂以及和管理機(jī)構(gòu)溝通方式；當(dāng)?shù)胤ㄒ?guī)的其他要求等。此外，還有安全性問題行動(dòng)計(jì)劃，如怎樣發(fā)現(xiàn)安全性問題，行動(dòng)對(duì)象，行動(dòng)的理由，行動(dòng)的具體方式和結(jié)果評(píng)價(jià)方式等。

ICH中以美國(guó)、日本和歐盟為首的17個(gè)國(guó)家的制藥工業(yè)產(chǎn)值占了全世界的80%，研發(fā)經(jīng)費(fèi)占了全世界的90%，并集中了國(guó)際上最先進(jìn)的藥品研發(fā)和評(píng)審技術(shù)和經(jīng)驗(yàn)，它所制定的Q7A代表了當(dāng)今世界的最先進(jìn)水平。中國(guó)要想使自己的不止是青蒿素藥品進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)，就需要按國(guó)際規(guī)則來(lái)辦事，通過ICHQ7A的標(biāo)準(zhǔn)，拿到成品藥進(jìn)入國(guó)際市場(chǎng)的藥品預(yù)認(rèn)證（PQ），而不是只求坐穩(wěn)青蒿素原料供應(yīng)商的交椅。

在這方面，中國(guó)已經(jīng)前有“虎”，后有“狼”。前者如諾華和賽諾菲，已經(jīng)占領(lǐng)了大部分國(guó)際市場(chǎng)，后者是印度的青蒿素仿制藥，有一些已獲得了世界衛(wèi)生組織的藥品預(yù)認(rèn)證。2010年后，國(guó)際市場(chǎng)上青蒿素藥品采購(gòu)的主流中標(biāo)廠商均來(lái)自印度，連諾華的市場(chǎng)份額也受到擠壓，現(xiàn)在下降到不足30%，中國(guó)的份額只有3%（中國(guó)目前只有一家企業(yè)通過PQ認(rèn)證）。中國(guó)再不尋求獲得國(guó)際認(rèn)可的藥品預(yù)認(rèn)證，就會(huì)在青蒿素產(chǎn)業(yè)中長(zhǎng)期或永遠(yuǎn)邊緣化，這是發(fā)現(xiàn)和提取了青蒿素并獲得諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)的國(guó)家不應(yīng)出現(xiàn)的事情。

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