杜建均，馬可為，云志中1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特　010010；.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010010

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及脂肪干細(xì)胞在勃起功能障礙中的研究進(jìn)展

杜建均1，2，馬可為2，云志中2
1.內(nèi)蒙古醫(yī)科大學(xué)研究生學(xué)院，內(nèi)蒙古呼和浩特010010；2.內(nèi)蒙古自治區(qū)人民醫(yī)院泌尿外科，內(nèi)蒙古呼和浩特 010010

干細(xì)胞被定義為具有自我更新和定向分化的能力的細(xì)胞，因此，他們?cè)卺t(yī)學(xué)界中代表了的巨大潛力。從歷史上看，干細(xì)胞已被分為胚胎干細(xì)胞（ESC）和成體干細(xì)胞（ASC）。以前只認(rèn)為ESC具有保持分化成任何細(xì)胞類型的能力，而ASC只是具有一定胚胎細(xì)胞的能力。然而，大量的研究表明，成體干細(xì)胞分化成的細(xì)胞類型的能力超出其組織起源。在本文中，我們列舉了利用骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞及脂肪干細(xì)胞治療勃起功能障礙的臨床試驗(yàn)，對(duì)其進(jìn)行一一綜述。

干細(xì)胞；骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞；脂肪干細(xì)胞；勃起功能障礙；陰莖海綿體硬結(jié)癥

［Abstract］Stem cells are defined as cells that have the ability to self renew and differentiate themselves，so they represent a great potential in the medical profession.Historically，stem cells have been divided into embryonic stem cells （ESC）and adult stem cells（ASC）.Previously only that embryonic stem cells can maintain the ability to differentiate into any cell type，but only ASC has certain ability of embryonic cells.Recently，however，a large number of studies show that adult stem cells have the ability beyond its histogenesis.In this article，we list the use of bone marrow-derived stem cells and adipose tissue-derived stem cells in the treatment of erectile dysfunction in clinical trials，they reviewed one by one.

［Key words］Stem cell；Bone marrow-derived stem cells；Adipose tissue-derived stem cells；Erectile dysfunction；Peyronie’s disease

干細(xì)胞被定義為具有自我更新和定向分化的能力的細(xì)胞。干細(xì)胞已被分為胚胎干細(xì)胞（ESC）和成體干細(xì)胞（ASC）。最近，大量的研究表明，成體干細(xì)胞分化成的細(xì)胞類型的能力超出其組織起源。除了多能分化，干細(xì)胞具有較強(qiáng)的旁分泌能力，這些細(xì)胞已被確認(rèn)為生長(zhǎng)因子和細(xì)胞因子［1］生產(chǎn)者。并且越來(lái)越多地人認(rèn)為骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）通過(guò)釋放各種分子介質(zhì)，刺激宿主組織發(fā)起對(duì)疾病或損傷的再生或愈合反應(yīng)，這在受損或患病組織中會(huì)產(chǎn)生有益效果。在結(jié)構(gòu)組織能夠再生且有功能的情況下，將干細(xì)胞摻入，甚至引起細(xì)胞分化，這一假設(shè)使得在許多不同臨床研究中使用的BMSC得到支持［2］。在ED患者中，從不同群體的各種研究都提出了類似意見。

1　干細(xì)胞在勃起功能障礙（ED）中的應(yīng)用

1.1ED發(fā)病機(jī)制

勃起功能障礙（ED）是世界范圍的一個(gè)主要衛(wèi)生問(wèn)題。ED的病理生理機(jī)制復(fù)雜，牽涉到血管、神經(jīng)、內(nèi)分泌代謝等眾多因素，對(duì)于因糖尿病、陰莖海綿體硬結(jié)癥（PD）、陰莖海綿體損傷等所引起的ED，就目前來(lái)說(shuō)沒有較好的治療方案。對(duì)于大約75%的糖尿病患者來(lái)說(shuō)，這也是一個(gè)常見的并發(fā)癥［3］。并且選擇性5型磷酸二酯酶抑制劑（PDE-5Is）的治療可能無(wú)效，因此有必要探索新方法再生的海綿體，形態(tài)和功能。

1.2SC治療ED的潛在作用

近年來(lái)進(jìn)行了一些干細(xì)胞治療ED的研究。很多ED已被胚胎干細(xì)胞改善勃起功能。然而，因來(lái)源不足、侵入性操作、道德倫理問(wèn)題限制了進(jìn)一步的研究。另一項(xiàng)研究表明，糖尿病大鼠的勃起障礙可以被血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子（VEGF）改善［4］。同樣，幾個(gè)臨床前研究已經(jīng)顯示骨髓基質(zhì)干細(xì)胞（BMSC）對(duì)不同的大鼠模型，包括糖尿病、PD和老化的勃起功能具有有益作用［5-6］。近年來(lái)，在治療ED中使用的最廣泛的SC是脂肪干細(xì)胞（ADSC）［7］。通過(guò)刺激細(xì)胞因子如VEGF和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子的釋放，轉(zhuǎn)化為內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和神經(jīng)元，促進(jìn)血管生成，從而改善勃起功能［8-9］。

2　老化

在一些因陰莖海綿體老化引起ED的大鼠中，向陰莖海綿體內(nèi)單獨(dú)注射BMSC或注射經(jīng)過(guò)內(nèi)皮型一氧化氮合酶修飾的BMSC，結(jié)果表明勃起功能得到改善［10］?；诿庖呓M織化學(xué)的結(jié)果表示平滑肌標(biāo)記物和內(nèi)皮標(biāo)記物與SC共同定位，在注射宿主組織細(xì)胞后的4個(gè)月中可以追蹤到標(biāo)記的BMSC［11］。然而，本組沒有探究BMSC分化為宿主細(xì)胞的類型，如血管內(nèi)皮細(xì)胞。Nolazco等人將SC注射在老齡大鼠陰莖中，這些SC激活了α平滑肌肌動(dòng)蛋白啟動(dòng)子，使這些細(xì)胞轉(zhuǎn)化為平滑肌細(xì)胞，或至少為這些細(xì)胞提供了動(dòng)力和收縮性能。這些作者為證實(shí)這一假說(shuō)采用了免疫熒光成像，進(jìn)行了免疫組化和定量Western blot檢測(cè)評(píng)估。最后他們斷定SC可以取代海綿體在老化過(guò)程中陰莖功能受損的平滑肌細(xì)胞，并且通過(guò)這樣做，恢復(fù)組織的正常順應(yīng)性［12］。

3　糖尿病和代謝綜合征

在糖尿病動(dòng)物中，BMSC和ADSC已被廣泛地研究。Sun等人［13］和Qiu等人［14］表明向1型糖尿病大鼠的陰莖海綿體中注射骨髓基質(zhì)干細(xì)胞可以刺激海綿體神經(jīng)從而提高陰莖勃起功能。這是因?yàn)镾C增加了陰莖海綿體中的內(nèi)皮細(xì)胞和平滑肌數(shù)量的結(jié)果。他們還報(bào)道了陰莖背神經(jīng)中的一氧化氮合酶和神經(jīng)絲的水平升高。Albersen等人［15］已在陰莖海綿體損傷的大鼠中證實(shí)SC的旁分泌功能，該組是注射BMSC 2周后與對(duì)照組比較海綿體內(nèi)壓（ICP）進(jìn)行了評(píng)估勃起功能，這表明在因糖尿病引起ED的大鼠中，BMSC的海綿體內(nèi)注射是有效地。相同的作者還評(píng)估了留在陰莖海綿體的SC的數(shù)目，并得出結(jié)論，干細(xì)胞從陰莖注射后不久消失。在注射后4周，也幾乎沒有標(biāo)記的細(xì)胞在這些老鼠的陰莖海綿體中，他們證實(shí)這是旁分泌效果可能參與了改善［14］。還有Garcia［16］和Huang［17］報(bào)道在2型糖尿病和高脂血癥的動(dòng)物模型體內(nèi)注射脂肪干細(xì)胞可以改善勃起功能。Zhou F［18］等人采用ADSC加胰島素來(lái)治療ED，ADSC加胰島素治療可能會(huì)進(jìn)一步調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)，減少晚期糖化最終產(chǎn)物積累的陰莖。因此，雖然SC治療ED的作用機(jī)制變得清晰了，還是會(huì)有爭(zhēng)論出現(xiàn)。在老齡化，一些作者報(bào)告是很充分，而在糖尿病和代謝綜合征，為細(xì)胞植入令人信服的證據(jù)仍然不足。

4　陰莖海綿體硬結(jié)癥

雖然過(guò)去的干細(xì)胞用于ED的研究主要集中于海綿體神經(jīng)傷病引致或糖尿病相關(guān)的ED［19］，最近的一項(xiàng)研究有針對(duì)性的唯一陰莖硬結(jié)癥（PD）和PD-ED相關(guān)。Castiglione等人是第一個(gè)報(bào)道ADSC治療PD的科研組［20］。他們將異種（人）的脂肪干細(xì)胞注入實(shí)驗(yàn)誘導(dǎo)PD的大鼠白膜中。局部注射到導(dǎo)致的內(nèi)膜彈力纖維增生和纖維化的炎癥部位，有趣的是，這些大鼠勃起功能恢復(fù)了。5周后，勃起功能恢復(fù)且只有少數(shù)標(biāo)記的脂肪干細(xì)胞在治療大鼠陰莖被發(fā)現(xiàn)。然而，F(xiàn)erretti等人在患有PD和陰莖彎曲的大鼠的疾病慢性期中注射了自體脂肪干細(xì)胞。這些作者表明在向病變部位注射2個(gè)月后，陰莖彎曲程度降低。他認(rèn)為這是因?yàn)樾卵苌傻木壒?。這兩者的研究暗示了一種新的研究方向，雖然這只提供了一個(gè)理論證明，但可能會(huì)為患有這種難以治療的疾病的人提供未來(lái)的希望。然而，我們需要更多的實(shí)驗(yàn)才能在證明如何治療PD。在其他因炎癥和纖維化引起的疾病的臨床前研究中表明，因免疫調(diào)節(jié)作用，從而降低損傷的宿主反應(yīng)和預(yù)防肝纖維化的發(fā)生。另一種機(jī)制是在成纖維細(xì)胞表型的變化誘導(dǎo)中，減少膠原和增加透明質(zhì)酸生產(chǎn)的成纖維細(xì)胞培養(yǎng)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞［21］。此外，干細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)的直接相互作用已經(jīng)提出，基于其分泌基質(zhì)調(diào)節(jié)酶［22］的能力。

5　結(jié)論和前景

隨著SC醫(yī)學(xué)的迅速擴(kuò)大，極有希望提供治療ED內(nèi)部因素，而不是僅僅癥狀減輕，在未來(lái)的幾年中，ADSC及BMSC將成為研究的主流方向，在未來(lái)的十年中，我們甚至可以達(dá)到治愈ED患者。關(guān)于干細(xì)胞的分布，大多數(shù)學(xué)者建議進(jìn)行骨髓檢查，作為研究干細(xì)胞的方向。這些干細(xì)胞在骨髓中發(fā)揮什么作用，是需要解決的下一個(gè)問(wèn)題。具體而言，他們?cè)诙唐诤烷L(zhǎng)期的治療效果方面發(fā)揮什么作用最后，SC的細(xì)胞分化和旁分泌作用是下一步研究的方向。

［1］Baraniak P.R.，McDevitt T.C.Stem cell paracrine actions and tissue regeneration［J］.Regener.Med，2010，5：121-143.

［2］Albersen M.，F(xiàn)andel T.M.，Lin G.，et al.Injections of adipose tissue-derived stem cells and stem cell lysate improve recovery of erectile function in a rat model of cavernous nerve injury［J］.Sex.Med，2010，7：3331-3340.

［3］Malavige LS，Levy JC.Erectile dysfunction in diabetes mellitus［J］.Sex Med，2009，6：1232-1247.

［4］Gou X，He WY，Xiao MZ，et al.Transplantation of endothelial progenitor cells transfected with VEGF165 to restore erectile function in diabetic rats［J］.Asian J Androl，2011，13：332-338.

［5］Qiu X，Lin H，Wang Y，et al.Intracavernous transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells restores erectile function of streptozocin-induced diabetic rats［J］.Sex Med，2011，8：427-436.

［6］Fall PA，Izikki M，Tu L，et al.Apoptosis and effects of intracavernous bone marrow cell injection in a rat model of postprostatectomy erectile dysfunction［J］.Eur Urol，2009，56：716-725.

［7］Lin CS，Xin Z，Dai J，Huang YC，et al.Stem-cell therapy for erectile dysfunction［J］.Expert Opin Biol Ther，2013，13：1585-1597.

［8］Qiu X，F(xiàn)andel TM，F(xiàn)erretti L，et al.Both immediate and delayed intracavernous injection of autologous adiposederived stromal vascular fraction enhances recovery of erectile function in a rat model of cavernous nerve injury［J］. Eur Urol，2012，62：720-727.

［9］Ryu JK，Tumurbaatar M，Jin HR，Kim WJ，et al.Intracavernous delivery of freshly isolated stromal vascular fraction rescues erectile function by enhancing endothelial regenerationin the streptozotocin-induceddiabeticmouse［J］. Sex Med，2012，9：3051-3065.

［10］Bivalacqua T.J.，Deng W.，Kendirci M.，et al.Mesenchymal stem cells alone or ex vivo gene modified with endothelial nitric oxide synthase reverse age-associated erectile dysfunction.Am［J］.Physiol.Heart Circ.Physiol，2007，292：H1278-H1290.

［11］Abdel Aziz M.T.，El-Haggar S.，Mostafa T，et al.Effect of mesenchymal stem cell penile transplantation on erectile signaling of aged rats［J］.Andrologia，2010，42：187-192.

［12］Nolazco G，Kovanecz I，Vernet D，et al.Effect of muscle-derived stem cells on the restoration of corpora cavernosa smooth muscle and erectile function in the aged rat［J］.BJU Int，2008，101：1156-1164.

［13］Sun C，Lin H，Yu W，Li X，et al.Neurotrophic effect of bone marrow mesenchymal stem cells for erectile dysfunction in diabetic rats Int［J］.Androl，2012，35：601-607.

［14］Qiu X.，Lin H.，Wang Y.，et al.Intracavernous transplantation of bone marrow-derived mesenchymal stem cells restores erectile function of streptozocin-induced diabetic rats［J］.Sex.Med，2011，8：427-436.

［15］Albersen M.，F(xiàn)andel T.M.，Lin G.，et al.Injections of adipose tissue-derived stem cells and stem cell lysate improve recovery of erectile function in a rat model of cavernous nerve injury［J］.Sex.Med，2010，7：3331-3340.

［16］Garcia M.M.，F(xiàn)andel T.M.，Lin G.，et al.Treatment of erectile dysfunction in the obese type 2 diabetic ZDF rat with adipose tissue-derived stem cells［J］.Sex.Med，2010（7）：89-98.

［17］Huang Y-C，Ning H，Shindel A W，et al.Harraz A.M.The effect of intracavernous injection of adipose tissue-derived stem cells on hyperlipidemia-associated erectile dysfunction in a rat model［J］.Sex.Med，2010（7）：1391-1400.

［18］Zhou F，Hui Y，Xu Y，et al.Effects of adipose-derived stem cells plus insulin on erectile function in streptozotocin-induced diabetic rats［J］.Int Urol Nephrol，2016，48.

［19］Lin CS，Xin ZC，Wang Z，et al.Stem cell therapy for erectile dysfunction：a critical review［J］.Stem cells and development，2012，21：343-351.

［20］Castiglione F，Hedlund P，Van der Aa F，et al.Intratunical Injection of Human Adipose Tissue-derived Stem Cells Prevents Fibrosis and Is Associated with Improved Erectile Function in a Rat Model of Peyronie’s Disease. European urology［J］.Eur.Urol，2013，63：551-560.

［21］Lin C.-S.，Lue T.F.Adipose-derived stem cells for the treatment of Peyronie’s diseaseEur［J］.Urol，2013，63：561-562.

［22］Salgado A.J.，Reis R.L.，Sousa N.J.，et al.Adipose tissue derived stem cells secretome.Soluble factors and their roles in regenerative medicine［J］.Curr.Stem Cell Res. Ther，2010，5：103-110.

Advances in Research of Bone Marrow Mesenchymal Stem Cells and Adipose Stem Ceus in Erectile Dysfunction

DU Jian-jun1，2，MA Ke-wei2，YUN Zhi-zhong2
1.Inner Mongolia Medical University，Hohhot，Inner Mongotia，010010 China；2.Department of Urology，The Inner Mongolia Autonomous Region People's Hospital，Hohhot，Inner Mongotia，010010 China

R697

A

2096-1782（2016）07-0163-03

10.19368/j.cnki.2096-1782.2016.07.163

杜建均（1992.4-），男，內(nèi)蒙古海拉爾人，在讀碩士，研究方向：泌尿外科。馬可為（1973.11-），男，內(nèi)蒙古呼和浩特人，博士，主任醫(yī)師，研究方向：泌尿外科。

［通訊簡(jiǎn)介］云志中（1963.9-），男，蒙古族，內(nèi)蒙古呼和浩特人，本科，主任醫(yī)師，研究方向：泌尿外科，E-mail：Yzzyb 168@126.com。

2016-04-05）