郭　鵬 介評

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安　710061)

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Nature：延胡索酸積累通過表觀遺傳重編程促進腎細胞癌轉(zhuǎn)移

郭鵬 介評

(西安交通大學第一附屬醫(yī)院泌尿外科,陜西西安710061)

延胡索酸；腎細胞癌；延胡索酸水合酶；腫瘤轉(zhuǎn)移

來自英國劍橋大學等機構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)代謝物延胡索酸在腎癌細胞中積累時，會導(dǎo)致一種促進癌癥侵襲與轉(zhuǎn)移的表觀遺傳重編程。他們觀察到的這種腫瘤生長機制與肺癌和腸道等其他癌癥(在這些癌癥中，降解延胡索酸的酶發(fā)生突變或缺失)相類似。研究結(jié)果最近在線發(fā)表在《自然》(Sciacovelli M,Gonalves E,Johnson TI,et al.Fumarate is an epigenetic modifier that elicits epithelial-to-mesenchymal transition.Nature,doi:10.1038/nature19353)雜志上。

延胡索酸是作為天然產(chǎn)物在水果和蔬菜中發(fā)現(xiàn)的，現(xiàn)在它也被人工制造出來用作食品添加劑，起著一種酸度調(diào)節(jié)劑和調(diào)味劑的作用。在三羧酸循環(huán)期間，它通常作為一種中間產(chǎn)物，被細胞用來產(chǎn)生能量。

延胡索酸水合酶(fumarate hydratase, FH)的基因突變能導(dǎo)致遺傳性平滑肌瘤病與腎細胞癌，并且FH缺失的腎癌高度侵襲，在腫瘤體積很小時候就能發(fā)生轉(zhuǎn)移，導(dǎo)致其臨床預(yù)后非常差。據(jù)報道延胡索酸在FH突變的細胞中積累并促進細胞轉(zhuǎn)化，是一種促癌代謝物。人們還發(fā)現(xiàn)延胡索酸抑制α-酮戊二酯依賴的加雙氧酶活性，后者在DNA與組蛋白去甲基化中發(fā)揮作用。但是延胡索酸積累與細胞表觀遺傳變化、腫瘤發(fā)生之間的關(guān)系尚不清楚。

在這項新的研究中，研究人員將RNA測序與代謝組學(研究代謝時產(chǎn)生的小分子)結(jié)合在一起，探索FH的作用。研究人員發(fā)現(xiàn)由于FH缺失所產(chǎn)生的過量的延胡索酸，能抑制TET酶對miR-200ba429啟動子區(qū)域的去甲基化，導(dǎo)致該區(qū)域DNA甲基化增加而miR-200表達受到抑制。miR-200在細胞中發(fā)揮抑制上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化(epithelial to mesenchymal transition, EMT)啟動的作用，EMT是正常的細胞發(fā)生癌變和轉(zhuǎn)移而在全身擴散的過程。因此miR-200家族能阻止癌細胞轉(zhuǎn)移。延胡索酸通過促進這些表觀遺傳變化促進癌細胞轉(zhuǎn)移。有趣的是，向FH酶正常的腎上皮細胞中加入可滲入細胞的延胡索酸之后，細胞發(fā)生了EMT，進一步驗證了延胡索酸的促進轉(zhuǎn)移作用。

如今鑒于與FH缺失相關(guān)的腫瘤轉(zhuǎn)移機制是已知的，未來的研究將著重關(guān)注延胡索酸如何參與其他癌癥。比如，已知FH在其他類型的癌癥(包括非遺傳性腎癌、神經(jīng)母細胞瘤和腎上腺瘤)中是缺失的。由于癌細胞轉(zhuǎn)移是癌癥患者死亡的主要病因，理解如何阻斷延胡索酸導(dǎo)致的癌細胞轉(zhuǎn)移可能是開發(fā)癌癥療法的一種關(guān)鍵策略。未來還需要開展的研究包括進一步理解延胡索酸在正常生理條件下的作用。

論文通訊作者CHRISTIAN FREZZA博士說，“我們的研究發(fā)現(xiàn)提示著破壞FH和由此導(dǎo)致的延胡索酸積累在這種類型的腎癌中發(fā)揮著作用。這可能也是其他腫瘤類型(已報道也發(fā)生FH缺失，包括神經(jīng)母細胞瘤、結(jié)直腸癌和肺癌)的一個特征?！?/p>

MRC分子與細胞醫(yī)學主任NATHAN RICHARDSON博士(未參與這項研究)說，“這項研究的結(jié)果讓我們更加清楚地認識延胡索酸如何參與這種類型的腎癌。它如今讓我們有機會觀察這是否也適用于其他常見的癌癥類型，以及代謝如何與這種疾病的發(fā)展相關(guān)聯(lián)?！?/p>

點評：延胡索酸作為一種普遍存在于細胞中的代謝產(chǎn)物，其含量積累會促進腫瘤轉(zhuǎn)移，提示其可能用于腫瘤診斷與預(yù)后判斷；延胡索酸積累激活的下游分子與信號通路，也可能作為腫瘤治療的靶點。這一研究也提示致癌物質(zhì)與促癌物質(zhì)不僅來源于體外，體內(nèi)本來無害的物質(zhì)如果過量或失衡也可能促癌，腫瘤代謝組學研究可能有助于發(fā)現(xiàn)這一類物質(zhì)。

2016-09-07

郭鵬(1976-)，男(漢族)，博士，教授，研究方向：泌尿系腫瘤基礎(chǔ)與臨床.E-mail:guopeng661@xjtu.edu.cn

R737

EDOI：10.3969/j.issn.1009-8291.2015.10.019