陳駿萍，李曉瑜

吸入麻醉藥對術(shù)后認知功能障礙的影響及相關(guān)機制研究進展

陳駿萍，李曉瑜

術(shù)后認知功能障礙（POCD）是手術(shù)后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）并發(fā)癥，多發(fā)生于老年人，具體表現(xiàn)為記憶力減退、語言功能受損、執(zhí)行能力下降及注意力與定向力減弱等。目前POCD的發(fā)生機制仍不十分清楚，其相關(guān)危險因素包括術(shù)前疾病狀態(tài)、腦功能狀態(tài)、手術(shù)大小、手術(shù)類型、麻醉藥物及術(shù)后鎮(zhèn)痛等。POCD概念的提出最早可追溯到1955年，Bedford對251例高齡患者進行了回顧性研究，發(fā)現(xiàn)麻醉對老年人的腦功能有不利影響。目前的研究顯示，吸入麻醉藥可能是導(dǎo)致POCD的危險因素之一，本文將復(fù)習(xí)相關(guān)文獻并對吸入麻醉藥與POCD之間的關(guān)系進行綜述。

1　吸入麻醉藥與POCD的臨床研究

吸入麻醉藥在臨床麻醉中的應(yīng)用十分廣泛，大量研究顯示吸入麻醉藥可能增加POCD的發(fā)生率。最早的研究對象多為心臟手術(shù)及一些大手術(shù)的老年患者。在冠狀動脈旁路移植手術(shù)的老年患者中，術(shù)后精神狀態(tài)和記憶力測試結(jié)果表明異氟烷和七氟烷全身麻醉都可導(dǎo)致POCD，其中七氟烷對認知功能的影響相對較輕。門診手術(shù)患者POCD的發(fā)生率要低于住院患者，Mahajan等在對門診手術(shù)71例老年患者的觀察中發(fā)現(xiàn)，異氟烷和七氟烷麻醉的患者術(shù)后1 h認知功能較前減退，并在6 h之內(nèi)基本恢復(fù)，統(tǒng)計結(jié)果表明兩者對患者POCD的影響沒有明顯差異。然而，也有研究認為吸入麻醉藥并不增加POCD發(fā)生率。Hoecker等比較了氙氣與丙泊酚對POCD發(fā)生率的影響，結(jié)果顯示差異無統(tǒng)計學(xué)意義0.05）。另一項研究比較了兩種不同的全身麻醉方法對已有的臨床研究表明，吸入麻醉藥是否導(dǎo)致POCD或者增加POCD的發(fā)生率，目前尚無定論，因為手術(shù)類型、患者年齡、應(yīng)激反應(yīng)等被認為都是POCD的危險因素，臨床研究中往往多個危險因素共同存在。臨床研究的限制，尚不能得知吸入麻醉藥是否對大腦產(chǎn)生形態(tài)學(xué)上的影響及認知相關(guān)蛋白表達的變化，對POCD長期影響也難以獲得。因此目前吸入麻醉藥對POCD影響的研究，主要還是集中在動物實驗方面。

2　吸入麻醉藥引起POCD的相關(guān)機制

全身麻醉后往往出現(xiàn)短暫的認知及智力水平下降，這種情況一般歸咎于麻醉藥尚未完全清除。全身麻醉藥物對大腦功能的影響涉及神經(jīng)細胞膜、受體、離子通道、神經(jīng)遞質(zhì)、腦血流量以及代謝等多個層面。研究發(fā)現(xiàn)，吸入麻醉藥具有神經(jīng)毒性作用，表現(xiàn)為術(shù)后學(xué)習(xí)能力缺陷及認知功能障礙。吸入麻醉藥導(dǎo)致POCD的機制非常復(fù)雜，是多種因素綜合作用的結(jié)果，具體機制還有待進一步研究闡明。

2.1血腦屏障（BBB）損傷BBB是指腦毛細血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細胞形成的血漿與腦細胞之間的屏障和由脈絡(luò)叢形成的血漿和腦脊液之間的屏障，這些屏障能夠阻止某些物質(zhì)（多半是有害的）由血液進入腦組織。BBB由CNS內(nèi)的血管內(nèi)皮細胞、內(nèi)皮細胞之間的緊密連接、基底膜以及毛細血管基底膜外的星形膠質(zhì)細胞終足構(gòu)成。在生理情況下，對維持CNS內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)具有重要意義。BBB結(jié)構(gòu)改變會影響腦內(nèi)代謝，從而影響腦的正常功能，這可能是認知功能發(fā)生改變中的一個不可忽視的原因。

大量動物實驗都證實了存在POCD的疾病，如阿爾茲海默癥（AD）、腦缺血、高血壓、糖尿病等都存在血腦屏障結(jié)構(gòu)改變，BBB遭破壞并持續(xù)存在是此類疾病發(fā)生及進展的原因之一。POCD的發(fā)生機制與此類疾病有相似之處。吸入麻醉藥介導(dǎo)的血腦屏障結(jié)構(gòu)或功能障礙可使血漿成分滲漏至腦組織中，從而破壞大腦穩(wěn)態(tài)并誘發(fā)疾病。Tétrault等通過電生理檢測發(fā)現(xiàn)異氟烷可引起貓BBB暫時性開放，且對大腦皮質(zhì)以及丘腦BBB的損害呈劑量依賴性。有研究通過免疫組化法發(fā)現(xiàn)七氟醚和異氟醚處理3 h后大鼠皮質(zhì)區(qū)即可出現(xiàn)血漿成分滲漏至血管外，掃描電鏡可見大鼠腦血管內(nèi)皮細胞（BVECs）的管腔面變平，且大多數(shù)BVECs邊緣的緊密連接褶皺塌陷。血腦屏障被破壞可促使巨噬細胞遷移至海馬區(qū)，加重神經(jīng)組織炎癥反應(yīng)，引起記憶損害。研究發(fā)現(xiàn)BBB被破壞后纖維蛋白滲漏至血管外，通過Akt信號通路及Rho信號通路激活小膠質(zhì)細胞或者通過TGF-/Smad信號通路激活星形膠質(zhì)細胞，進而導(dǎo)致神經(jīng)炎癥反應(yīng)。然而，BBB完整性被破壞和滲透性增加是否直接或間接導(dǎo)致認知功能障礙，還需要進一步研究證實。

2.2神經(jīng)炎癥當機體存在感染、損傷或應(yīng)激反應(yīng)時，CNS內(nèi)炎癥因子水平會明顯增高。炎癥因子多由CNS內(nèi)增生的膠質(zhì)細胞和浸潤至中樞的外周炎癥細胞分泌并釋放，或者是外周血液中產(chǎn)生的炎癥介質(zhì)通過血腦屏障進入CNS。在CNS炎癥反應(yīng)中，腫瘤壞死因子、白細胞介素（IL）-6、IL-1被認為是典型的促炎細胞因子，在各個研究中常作為評估CNS炎癥反應(yīng)程度的指標。動物研究發(fā)現(xiàn)，異氟烷處理后腦組織內(nèi)、IL-6及IL-1的蛋白，以及mRNA表達顯著增加。異氟烷上調(diào)轉(zhuǎn)基因AD小鼠腦組織的作用較野生型小鼠強，說明異氟烷增加促炎因子水平引起神經(jīng)炎癥，可能是導(dǎo)致神經(jīng)退行性改變以及認知功能減退的機制之一。然而迄今為止，吸入麻醉藥增加細胞炎性因子的機制仍未闡明通路和糖基化終末產(chǎn)物的受體可能在細胞因子的產(chǎn)生和轉(zhuǎn)錄中起著關(guān)鍵作用。

2.3細胞凋亡細胞凋亡在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的發(fā)育和老化過程中發(fā)揮著重要作用，大量研究表明神經(jīng)細胞凋亡與神經(jīng)退行性疾病以及認知功能改變有關(guān)?，F(xiàn)認為吸入麻醉藥可引起神經(jīng)元凋亡并導(dǎo)致幼年期和成年期空間學(xué)習(xí)記憶能力下降。異氟烷誘導(dǎo)大腦神經(jīng)元凋亡的敏感時間發(fā)生在大腦的突觸形成期，在嚙齒類動物出生后7d最為敏感，低濃度異氟烷處理6 h就可增加出生7 d大鼠的側(cè)背丘腦核和腹前丘腦核的神經(jīng)元凋亡，增加濃度會引起更大范圍更大程度的凋亡。由此推測細胞凋亡可能是吸入麻醉藥損害認知功能的機制之一。細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)失衡對神經(jīng)元細胞凋亡起著重要的作用。細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子吸收和釋放失衡，會降低內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子濃度，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子過度釋放或耗竭可激活caspase-12，進而激活內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激通路誘導(dǎo)凋亡?；蛘咄ㄟ^Bax蛋白轉(zhuǎn)移內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣離子到線粒體，激活線粒體應(yīng)激通路，線粒體跨膜電位破壞，細胞色素C釋放，激活caspase-9而誘導(dǎo)凋亡。研究發(fā)現(xiàn)1MAC異氟醚作用12 h能誘導(dǎo)細胞發(fā)生凋亡，活化內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜上的1，4，5-三磷酸肌醇受體（IP3R）導(dǎo)致鈣庫釋放，細胞內(nèi)Ca2+峰值迅速增加。

不同的吸入麻醉藥對細胞凋亡的影響不同，七氟醚和地氟醚對神經(jīng)元凋亡的影響較異氟醚和氟烷輕。還有研究得出相反的結(jié)論，認為異氟烷可以減輕缺血損傷引起的神經(jīng)細胞凋亡。其中原因尚不清楚，可能是吸入麻醉藥通過不同的途徑對神經(jīng)細胞的產(chǎn)生的影響不同。2.4淀粉樣蛋白（A） A由 淀粉樣前體蛋白水解而來，循環(huán)于血液、腦脊液和腦間質(zhì)液中，A的沉積不僅與神經(jīng)元的退行性病變有關(guān)，而且可以激活一系列病理事件，包括星型膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞的激活、血腦屏障的破環(huán)和微循環(huán)的變化等，聚積后具有很強的神經(jīng)毒性作用。目前，體內(nèi)外實驗均表明吸入麻醉藥可以增加A的積聚。2%異氟醚處理過度表達APP的人類H4神經(jīng)膠質(zhì)細胞6h，出現(xiàn)細胞凋亡、A的生成增加。臨床常用濃度的異氟烷麻醉后6 h，C57/BL6鼠腦內(nèi)caspase激活和 淀粉樣前體蛋白剪切酶（BACE）表達增加，麻醉后24h出現(xiàn)A表達水平增加，A積聚抑制劑氯碘羥喹在體內(nèi)可以減弱異氟烷誘導(dǎo)的caspase-3的激活。Eckenhoff等通過比較吸入麻醉藥和靜脈麻醉藥對大鼠神經(jīng)母細胞瘤細胞A寡聚化和細胞凋亡的影響，發(fā)現(xiàn)異氟烷和氟烷易于結(jié)合小低聚體，增加大鼠細胞的A寡聚化，最終形成纖維，誘導(dǎo)細胞凋亡。已知A沉積是老年癡呆癥的特征性病理變化，臨床上異氟醚對患者腦細胞是否能夠產(chǎn)生類似的作用而導(dǎo)致POCD，還需要更深入的研究。

綜上所述，吸入麻醉藥引起POCD的機制非常復(fù)雜，可能是多種機制共同作用的結(jié)果。由于臨床研究的限制，相關(guān)機制的研究尚處于動物實驗階段，具體的分子生物學(xué)機制還有待未來深入的探索。目前對于POCD尚無有效的預(yù)防和治療方法，闡明吸入麻醉藥影響認知功能的機制，可為臨床麻醉的選擇提供理論基礎(chǔ)，從而降低POCD的發(fā)生率，減輕患者以及社會的負擔(dān)。

略，讀者需要可向編輯部索取)

10.3969/j.issn.1671-0800.2016.02.003

R614

C

1671-0800(2016)02-148-03

2016-01-17

（本文編輯：鐘美春）

315010寧波，寧波市第二醫(yī)院

陳駿萍，主任醫(yī)師。中國醫(yī)師協(xié)會麻醉學(xué)分會全國委員、中國心胸血管麻醉學(xué)會胸科麻醉分會常務(wù)委員、中華醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會輸血與血液保護學(xué)組委員、浙江省醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會副主任委員、寧波市醫(yī)學(xué)會麻醉學(xué)分會主任委員。Email:junping.chen@ yahoo.com.cn膝關(guān)節(jié)置換POCD的影響，結(jié)果也沒有發(fā)現(xiàn)明顯差異。