張麗云，唐興江

(四川醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川　瀘州　646000)

急性缺血性卒中的血管內(nèi)溶栓治療研究進展

張麗云，唐興江

(四川醫(yī)科大學附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，四川瀘州646000)

急性缺血性卒中的血管內(nèi)溶栓治療是目前研究的熱點，與靜脈溶栓相比，血管內(nèi)溶栓治療時間窗較靜脈溶栓治療寬，閉塞血管再通率高，可盡早恢復(fù)缺血半暗帶(IP)的腦細胞功能，改善患者臨床預(yù)后。本文就急性缺血性卒中血管內(nèi)溶栓相關(guān)治療方法的研究進展作一綜述。

缺血性卒中;溶栓;缺血半暗帶;血管內(nèi)治療

優(yōu)先數(shù)字出版地址:http://www．cnki．net/kcms/detail/51.1688．R.20151228.1653.006．htm l

腦卒中已成為我國城市和農(nóng)村人口致殘、致死的常見原因，給社會及家庭帶來了巨大的經(jīng)濟負擔，其中缺血性卒中占70%。研究表明，盡早使閉塞血管再通，積極挽救缺血半暗帶(ischemic penumbra，IP)組織是急性缺血性卒中(acute ischemic stroke，AIS)治療的關(guān)鍵［1］。1996年美國食品和藥物管理局批準使用的重組組織型纖溶酶原激活劑(recombinant tissue plasminogen activator，rt－PA)是目前唯一被認可的AIS的靜脈溶栓治療方法，但靜脈溶栓再通率較低，尤其對大血管閉塞的卒中患者，治療效果欠佳［2］。近年來，隨著血管內(nèi)治療的發(fā)展，靜脈溶栓的地位受到了挑戰(zhàn)，一系列新的試驗為血管內(nèi)溶栓治療的強大效果提供了確鑿的證據(jù)，現(xiàn)對AIS的血管內(nèi)溶栓治療研究進展作一簡要綜述。

1　缺血性卒中的病理生理機理

缺血性卒中的病理生理機理復(fù)雜，涉及眾多過程，包括能量衰竭、離子平衡的喪失、細胞內(nèi)Ca2+超載、興奮性神經(jīng)毒性、自由基的活化、釋放細胞因子、破壞血腦屏障、神經(jīng)膠質(zhì)細胞的激活和炎癥反應(yīng)等。這一系列的級聯(lián)事件相互協(xié)同，并最終導致細胞凋亡和壞死。這些事件并沒有嚴格的順序而是相互重疊。神經(jīng)細胞需要葡萄糖和氧的持續(xù)傳輸提供能量。大腦利用大量的能量通過氧化磷酸化合成ATP來調(diào)節(jié)和維持離子梯度的動態(tài)平衡。當血流中斷，線粒體合成ATP發(fā)生抑制，大量Na+內(nèi)流和K+外流，擾亂了整個動態(tài)平衡，導致細胞膜去極化，細胞內(nèi)Ca2+、Na+和ATP水平升高，引起線粒體釋放有害的活性氧，導致氧化損傷［3］。各種細胞因子可作用于星形膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞，激活基質(zhì)金屬蛋白酶的形成。一旦受到刺激，激活的基質(zhì)金屬蛋白酶可引起血腦屏障破壞，導致血管源性水腫和出血，損傷毛細血管及基底膜的膠原蛋白和層黏連蛋白，進一步降低血管壁的組成成分，提高血腦屏障通透性，引起細胞凋亡和壞死，導致神經(jīng)元死亡［4］。

2　缺血半暗帶及時間窗

研究表明，細胞損壞通常取決于缺血部位、嚴重程度和持續(xù)時間［3］。因此，醫(yī)學上提出了“缺血半暗帶”及“時間窗”的概念。目前對于IP影像學多采用平面回波成像(echo planar imaging，EPI)、磁共振彌散加權(quán)成像(diffusion weighted imaging，DWI)和灌注成像(perfusion weighted imaging，PWI)技術(shù)來進行評估。DWI顯示不可逆轉(zhuǎn)的細胞毒性水腫損害區(qū)(即梗死核心區(qū))，PWI顯示腦缺血低灌注區(qū)，反映腦組織對缺血的敏感性，較大的PWI損害區(qū)和較小的DWI損害區(qū)之間的不匹配被認為是IP的影像。梗死的概率取決于IP的嚴重程度和低灌注的持續(xù)時間［5］。梗死核心區(qū)和IP處于動態(tài)變化過程，有研究表明IP內(nèi)存在著大量處于休眠或半休眠狀態(tài)的腦細胞，由于血液供應(yīng)的缺乏，這些腦細胞對葡萄糖和氧的利用率降低，能量物質(zhì)供應(yīng)不足，不能被激活，只能在一定程度上維持自身形態(tài)的完整性，無法進行正常的能量代謝行使相應(yīng)的神經(jīng)功能。在有利情況下IP可向正常組織轉(zhuǎn)化，形成正常灌注區(qū)，在不利情況下則繼續(xù)惡化轉(zhuǎn)化為梗死區(qū)［6－7］。研究發(fā)現(xiàn)，IP自缺血后1 h就會出現(xiàn)，可存在24 h左右，一部分患者數(shù)天后仍可檢測到IP的存在［8］。2014年世界卒中學會大會(WSO 2014)上報道的MR CLEAN研究共納入500例患者，比較了血管內(nèi)治療組(介入組)和單純標準治療組(對照組)在治療發(fā)病6 h內(nèi)的前循環(huán)顱內(nèi)動脈閉塞的AIS患者中的療效。研究統(tǒng)計在3 h、3～4.5 h和4.5～6 h內(nèi)接受再灌注治療的患者分別為1.5%、22%和40%，且有36%的患者在超過6 h后接受再灌注治療。再分析顯示，自起病至再灌注治療完成時間(TOR)與預(yù)后直接相關(guān)。TOR為2 h和6 h的90 d良好預(yù)后的絕對風險差值分別為33%和6.6%，表明TOR 6 h進行血管內(nèi)治療的獲益明顯低于TOR 2 h，治療每延遲1 h，療效就會迅速降低［9］。因此，早期進行再灌注，積極挽救IP十分關(guān)鍵，盡早使血管再通或建立新的側(cè)支循環(huán)，使大部分處于缺血狀態(tài)的腦細胞恢復(fù)血流，增加能量供應(yīng)，可以縮小梗死體積，改善臨床預(yù)后?；贓XASS－Ⅲ研究結(jié)果，2013年美國心臟協(xié)會/美國腦卒中協(xié)會(American Heart Association，AHA/American Stroke Association，ASA)發(fā)布的《急性缺血性腦卒中早期診療指南》允許將靜脈溶栓時間窗延長至4.5 h。研究表明，超過4.5 h溶栓，風險可能超過收益［10］。但是腦卒中患者多數(shù)到達應(yīng)急部門較晚，使得患者到院至治療往往超過靜脈溶栓時間窗，且靜脈溶栓的血管再通率＜50%，大血管遠端的血栓對靜脈溶栓治療反應(yīng)欠佳(如頸內(nèi)動脈遠端和大腦中動脈M1段)［11］，因此，對于這些對靜脈溶栓治療反應(yīng)欠佳而又急需治療的AIS患者，開展血管內(nèi)治療十分必要。2014年發(fā)布的《急性缺血性腦卒中血管內(nèi)治療專家共識》列出了適合動脈溶栓患者的時間窗:前循環(huán)發(fā)病6 h以內(nèi)，后循環(huán)可酌情延長至24 h。這使得血管內(nèi)溶栓治療在時間方面擁有了更多的優(yōu)勢。

3　血管內(nèi)治療的主要研究進展

急性缺血性卒中后不久，動脈再通和隨后的再灌注有利于腦功能恢復(fù)，這個觀點已被廣泛證明［12］。然而，動脈再通卻不一定引起腦組織再灌注。早期血管再通后再灌注不足的原因可能有:溶栓后原有的動脈硬化斑塊仍然存在，動脈仍有狹窄，易在原位再次形成血栓［13］;未被完全溶解的殘留血栓具有高度的致栓性，導致多個下游栓塞，形成新的血管阻塞;微循環(huán)堵塞導致無再流現(xiàn)象;缺血組織快速充盈前導致非營養(yǎng)血管再通再灌注，即無效再灌注。另一方面，在某些情況下，突然的組織再灌注可能是有害的，可能導致血腦屏障破壞、出血性轉(zhuǎn)化、大面積腦水腫，其原因就是所謂的“再灌注損傷”。盡管如此，在急性缺血性卒中溶栓和其他血管重建試驗中，再通作為腦卒中預(yù)后的強有力的預(yù)測因子，被越來越多地作為一種替代療效的試驗測量而應(yīng)用［5］。既往的一些試驗研究顯示，血管內(nèi)治療雖然能顯著提高再通率，卻并不能保證患者的臨床預(yù)后，這使得腦卒中專家希望血管內(nèi)治療可以替代靜脈溶栓治療或嚴重卒中伴大血管閉塞患者的后續(xù)治療的想法變得不切實際［14］。然而，2015年國際卒中大會(ISC 2015)報道的ESCAPE、EXTEND－IA、 SWIFTPRIME以及2014年世界卒中學會大會(WSO 2014)報道的MR CLEAN研究表現(xiàn)出了強大的血管內(nèi)治療效果。

3.1動脈內(nèi)溶栓動脈內(nèi)溶栓是指采用經(jīng)皮穿刺借助導管直接將藥物注入缺血性卒中病變側(cè)近心端的動脈內(nèi)。相比于靜脈溶栓，動脈內(nèi)溶栓治療可提高病變局部的藥物質(zhì)量分數(shù)，增加再通機會和改善預(yù)后。PROACTⅡ試驗是研究發(fā)病6 h內(nèi)對大腦中動脈(M1或M2段)阻塞的缺血性卒中患者，應(yīng)用尿激酶進行動脈溶栓的安全性、有效性隨機試驗。研究表明動脈溶栓組再通率為66%，明顯高于對照組18%的再通率，且動脈溶栓組90 d獲得良好臨床預(yù)后率明顯升高［15］。MR CLEAN研究評估動脈內(nèi)治療加上標準治療組(介入組)較單純標準治療組(對照組)在治療發(fā)病6 h內(nèi)的急性前循環(huán)近端動脈閉塞性卒中患者中是否更有效，介入組與對照組研究數(shù)據(jù)顯示:90 d良好預(yù)后率(改良的Rankin量表評分為0～2分)分別為32.6%和19.1%，絕對差異為13.5%，調(diào)整后的常規(guī)比值比為1.67，介入組表現(xiàn)出更好的預(yù)后分布，而2組在死亡率及癥狀性腦出血的發(fā)生率無顯著差異。研究表明對于前循環(huán)顱內(nèi)動脈閉塞引起的急性缺血性卒中患者，6 h內(nèi)血管內(nèi)治療是安全、有效的［9，14］。

3.2血管內(nèi)取栓血管內(nèi)取栓是利用取栓裝置聯(lián)合球囊支架成形、微導絲、微導管碎栓取栓，相比于靜脈溶栓，血管內(nèi)取栓技術(shù)使溶栓藥物與栓子擁有更大的接觸面積，迅速提高了病變動脈內(nèi)的局部藥物質(zhì)量分數(shù)，減少了溶栓藥物用量，且縮短了溶栓時間。EXTEND－IA研究觀察使用先進的術(shù)前影像學技術(shù)評估，早期應(yīng)用Solitaire取栓裝置和盡早干預(yù)是否會改善AIS患者預(yù)后。研究共納入70例患者，隨機分為阿替普酶單一治療組(對照組)和血管內(nèi)支架取栓組(介入組)。介入組和對照組研究數(shù)據(jù)顯示，主要結(jié)局包括:24 h時的再灌注率，分別為100%和37%(P＜0.01);3 d早期神經(jīng)功能改善率，分別為80%和37% (P=0.002)。次要結(jié)局包括:90 d良好預(yù)后率(改良的Rankin量表評分為0～2分)，分別為71%和40% (P=0.01)。2組死亡率和癥狀性顱內(nèi)出血發(fā)生率無顯著差異。結(jié)果表明血管內(nèi)治療顯著地改善了近端腦動脈閉塞引起的缺血性卒中患者的預(yù)后［16－17］。與EXTEND－IA研究結(jié)果相似，SWIFT PRIME研究比較血管內(nèi)機械取栓組(介入組)是否優(yōu)于靜脈阿替普酶溶栓治療組(對照組)。研究結(jié)果:介入組與對照組90 d良好預(yù)后率(改良的Rankin量表評分為0～2分)分別為60.2%和35.5%，死亡率分別為9.2%和12.4%，在27 h時NIHSS評分獲益率分別為8.5%和3.9%，且無論年輕年老、癥狀出現(xiàn)早晚、缺血梗死中心大小，所有亞組均有獲益。2組間總體嚴重不良反應(yīng)和癥狀性腦出血沒有差異。試驗表明，對于前循環(huán)大血管閉塞的急性缺血性卒中患者，溶栓治療和Solitaire取栓裝置可減少90 d卒中致殘率及死亡率，并增加良好預(yù)后率［18－19］。

3.3血管形成支架術(shù)目前應(yīng)用的血管形成支架術(shù)可分為球囊擴張式和自膨式2種，對存在明顯血管狹窄的患者使用血管支架置入術(shù)可顯著提高血管再通率，改善臨床預(yù)后。SARIS研究共納入20例患者，受試者為靜脈溶栓失敗或不適合靜脈溶栓而進行血管支架植入術(shù)，結(jié)果顯示受試者在支架置入后均取得了部分或完全血管再通，30 d獨立神經(jīng)功能概率60%，癥狀性顱內(nèi)出血率為5%［20］。ESCAPE研究共納入316名患者，受試者被隨機分配為阿替普酶治療組(對照組)和阿替普酶加血管內(nèi)治療組(介入組)，其中大多數(shù)患者(86%)使用可回收支架。結(jié)果顯示，90 d預(yù)后神經(jīng)功能獨立概率(改良的Rankin量表評分為0～2分)介入組高于對照組(53%比29.3%，P＜0.01)，介入組與對照組的死亡率分別為10.4%和19%(P= 0.04)。癥狀性腦出血發(fā)生率，介入組為2.7%，對照組為3.6%(P=0.75)。ESCAPE避免了之前研究中出現(xiàn)的時間延誤問題，但是研究未提供不符合影像學溶栓標準的患者例數(shù)，且大多數(shù)患者是在選定的血管介入中心進行治療，而這些中心高效率的工作流程和快速準確的成像處理目前并不普遍，這限制了該項研究結(jié)果的直接推廣。但研究發(fā)現(xiàn)，對影像學表現(xiàn)為小梗死灶、前循環(huán)近端顱內(nèi)動脈閉塞、經(jīng)CT及CTA評估有較好的側(cè)支循環(huán)的患者，迅速的血管內(nèi)治療可明顯改善急性缺血性卒中功能預(yù)后并使死亡率減半［21－22］。

4　小結(jié)

越來越多的研究表明，對于急性前循環(huán)梗死伴有近段大血管閉塞的患者，在靜脈溶栓的基礎(chǔ)上應(yīng)用支架取栓裝置進行血管內(nèi)治療將成為主流治療方式。ESCAPE、EXTEND－IA、SWIFTPRIME及MR CLEAN 4項隨機對照、多中心研究盡管設(shè)計有所不同，但卻提供了腦卒中專家一直以來等待的血管內(nèi)治療證據(jù)，真正改變了卒中伴大血管閉塞患者的治療方式，改善了患者的臨床預(yù)后，降低了死亡率。但是血管內(nèi)治療的成功與新的血管內(nèi)治療方式，快速的分診和早期再灌注治療密不可分，這需要良好的醫(yī)療系統(tǒng)、優(yōu)秀的醫(yī)療團隊，這仍是我們面臨的挑戰(zhàn)。

［1］BANDERA E，BOTTERI M，MINELLI C，et al．Cerebral blood flow threshold of ischemic penumbra and infarct core in acute ischemic stroke:a systematic review［J］．Stroke，2006，37(5):1334－1339．

［2］孫智善，劉毅，吉訓明．缺血性卒中急性期血管內(nèi)局部治療技術(shù)的研究進展［J］．中國腦血管病雜志，2012，9(11):612－616．

［3］KAUR H，PRAKASH A，MEDHIB．Drug therapy in stroke: from preclinical to clinical studies［J］．Pharmacology，2013，92(5/6):324－334．

［4］ASAHI M，WANG X，MORI T，et al．Effects of matrix metalloproteinase－9 gene knock－out on the proteolysis of blood－brain barrier and whitematter components after cerebral ischemia［J］．JNeurosci，2001，21(19):7724－7732．

［5］MOLINA CA．Reperfusion therapies for acute ischemic stroke: current pharmacological and mechanical approaches［J］．Stroke，2011，42(1 Suppl):S16－S19．

［6］王佩佩，盧潔，李坤成．磁共振彌散加權(quán)成像和灌注加權(quán)成像判定缺血半暗帶的研究進展［J］．中華老年心腦血管病雜志，2014，16(4):445－446．

［7］李志欣．磁共振功能成像對腦缺血半暗帶的研究進展［J］．國外醫(yī)學:臨床放射學分冊，2002，25(2):71－74．

［8］樓敏．缺血性卒中患者的溶栓治療:問題和對策［J］．浙江大學學報:醫(yī)學版，2014，43(1):1－6．

［9］FRANSEN P S，BEUMER D，BERKHEMER O A，et al．Mr CLEAN，amulticenter randomized clinical trial of endovascular treatment for acute ischemic stroke in the Netherlands:study protocol for a randomized controlled trial［J/OL］．Trials，2014，15:343［2015－12－15］．http://www．trialsjournal．com/ content/15/1/343/．DOI:10.1186/1745－6215－15－343．

［10］LEESK R，BLUHMKIE，VON KUMMER R，et al．Time to treatment with intravenous alteplase and outcome in stroke:an updated pooled analysis of ECASS，Atlantis，NINDS，and EPITHET trials［J］．Lancet，2010，375(9727):1695－1703．

［11］HACKEW．Interventional thrombectomy for major stroke－a step in the right direction［J］．N Engl JMed，2015，372 (1):76－77．

［12］HACKEW，DONNAN G，F(xiàn)IESCHIC，et al．Atlantis trials investigators;ECASS trials investigators;NINDS rt－PA study group investigators．a(chǎn)ssociation of outcome with early stroke treatment:pooled analysis of Atlantis，ECASS，and NINDS rt－PA stroke trials［J］．Lancet，2004，363(9411):768－774．

［13］邵曉．腦梗死溶栓后早期血管再閉塞的臨床分析［J］．中國醫(yī)藥指南，2012，10(19):137－138．

［14］BERKHEMER O A，F(xiàn)RANSEN P S，BEUMER D，et al．A randomized trial of intraarterial treatment for acute ischemic stroke［J］．N Engl JMed，2015，372(1):11－20．

［15］FURLAN A，HIGASHIDA R，WECHSLER L，et al．Intraarterial prourokinase for acute ischemic stroke．The PROACT II study:a randomized controlled trial．Prolyse in Acute Cerebral Thromboembolism［J］．JAMA，1999，282(21): 2003－2011．

［16］CAMPBELL B C，MITCHELL P J，KLEINIG T J，et al．Endovascular therapy for ischemic stroke with perfusionimaging selection［J］．N Engl JMed，2015，372(11):1009－1018．

［17］CAMPBELL B C，MITCHELL P J，YAN B，et al．A multicenter，randomized，controlled study to investigate EXtending the time for Thrombolysis in Emergency Neurological Deficits with Intra－Arterial therapy(EXTEND－IA)［J］．Int JStroke，2014，9(1):126－132．

［18］SAVER JL，GOYALM，BONAFE A，et al．SolitaireTMwith the Intention for Thrombectomy as Primary Endovascular Treatment for Acute Ischemic Stroke(SWIFT PRIME)trial: protocol for a randomized，controlled，multicenter study comparing the Solitaire revascularization device with IV tPA with IV tPA alone in acute ischemic stroke［J］．Int JStroke，2015，10(3):439－448．

［19］SAVER J L，GOYAL M，BONAFE A，et al．Stent－ Retriever thrombectomy after intravenous t－PA vs．t－PA alone in stroke［J］．N Engl JMed，2015:17．

［20］LEVY E I，SIDDIQUIA H，CRUMLISH A，et al．First food and drug administration－approved prospective trial of primary intracranial stenting for acute stroke:SARIS(stentassisted recanalization in acute ischemic stroke)［J］．Stroke，2009，40(11):3552－3556．

［21］GOYAL M，DEMCHUK A M，MENON B K，et al．Randomized assessment of rapid endovascular treatment of ischemic stroke［J］．N Engl JMed，2015，372(11):1019－1030．

［22］DEMCHUK A M，GOYAL M，MENON B K，et al．Endovascular treatment for Small Core and Anterior circulation Proximal occlusion with Emphasis on minimizing CT to recanalization times(ESCAPE)trial:methodology［J］．Int J Stroke，2015，10(3):429－438．

R714.252

A

10.11851/j.issn.1673－1557.2016.01.008

唐興江，837726557@qq．com

2015－05－26)