何達

【摘要】 通過1例心肌梗死（心梗）患者雙聯(lián)抗血小板治療后引起消化道出血的原因分析， 提醒臨床醫(yī)生或藥師警惕雙聯(lián)抗血小板治療的消化道出血風(fēng)險， 特別應(yīng)注意特殊人群中使用的安全性， 盡量避免因藥物治療導(dǎo)致相關(guān)損害的發(fā)生。

【關(guān)鍵詞】 心肌梗死；雙聯(lián)抗血小板；消化道出血

DOI：10.14163/j.cnki.11-5547/r.2016.05.154

抗血小板治療對血栓栓塞性疾病一級和二級預(yù)防的益處得到臨床的一致認(rèn)可， 小劑量阿司匹林單獨或聯(lián)合氯吡格雷已廣泛應(yīng)用于臨床。然而， 抗血小板治療致消化道損傷甚至出血風(fēng)險增加也成為臨床治療中困擾， 如何避免已成為臨床醫(yī)生急需解決的難題。通過對本例雙聯(lián)抗血小板治療后發(fā)生消化道出血的學(xué)習(xí)， 進一步了解了抗血小板治療引起消化道出血的原因及相關(guān)風(fēng)險， 提醒臨床警惕此類不良反應(yīng)；臨床藥師可結(jié)合藥物本身特點及具體病情， 提醒醫(yī)生合理使用， 指導(dǎo)患者正確服用， 減少不良反應(yīng)的發(fā)生。現(xiàn)將分析報告如下。

1 臨床病例

患者男， 76歲， 無誘因反復(fù)出現(xiàn)胸痛， 呈悶痛、壓痛， 活動加重， 休息減輕， 持續(xù)數(shù)分鐘， 可自行緩解。時有胸悶、咳嗽， 咳少許白色黏痰， 無發(fā)熱、心悸， 無黑蒙、暈厥， 無夜間陣發(fā)性呼吸困難， 無咳粉紅色泡沫痰， 于2015年5月15日入心內(nèi)科治療。既往高血壓病史20余年， 糖尿病10余年， 均自服藥物控制， 10年前行心臟搭橋術(shù)， 安裝冠狀動脈支架1年；入院診斷為：急性非ST段抬高型心肌梗死、冠狀動脈粥樣硬化、高血壓Ⅲ級、2型糖尿病， 入院后予阿司匹林腸溶片0.1 g， q.d.、氯吡格雷片75 mg， q.d.， p.o.抗血小板， 低分子肝素鈉4250 IU i.h.， b.i.d.、阿托伐他汀鈣20 mg， q.n.， p.o.抗凝治療， 美托洛爾琥珀酸鹽95 mg， q.d.、貝那普利10 mg， q.d.、曲美他嗪20 mg， t.i.d.降壓、抗心絞痛治療， 蘭索拉唑腸溶片15 mg， b.i.d.抑酸。于5月20日突發(fā)嘔鮮血及胃內(nèi)容物， 約300 ml， 面色蒼白、呼之不應(yīng)， 血壓下降至79/44 mm Hg（1 mm Hg= 0.133 kPa）， 立即予抑酸、升壓等處理后再次嘔血， 量約340 ml， 血壓下降至65/41 mm Hg， 發(fā)生消化道出血。

2 原因分析

2. 1 藥物因素 小劑量阿司匹林在降低心腦血管終點事件發(fā)生率的同時， 同樣引起胃十二指腸黏膜損害， 增加上消化道出血風(fēng)險[1]。眾所周知， 通過對消化道黏膜直接刺激， 作用于胃黏膜的磷脂層， 破壞胃黏膜的疏水保護屏障， 使白三烯等細胞毒性物質(zhì)釋放增多， 進而刺激并損傷胃黏膜， 是阿司匹林對消化道黏膜的局部作用機制；而非選擇性抑制胃黏膜的環(huán)氧化酶（COX）活性， 導(dǎo)致前列腺素（PG）生成減少， 引起胃腸道黏膜損傷， 是阿司匹林損傷胃黏膜導(dǎo)致消化道出血的全身作用機制， 也是主要原因[2]；而氯吡格雷為二磷酸腺苷（ADP）受體拮抗劑， 抑制血管內(nèi)皮生長因子的釋放， 延遲胃潰瘍的修復(fù)， 增加了胃潰瘍的出血風(fēng)險。兩種藥物作用機制不同， 聯(lián)合使用大大增加了患者消化道出血發(fā)生的幾率， 易欣等[3]研究證實了聯(lián)合治療消化道出血風(fēng)隱明顯高于單用任一藥物。

分析患者治療用藥， 阿司匹林是發(fā)生消化道出血最直接因素， 而聯(lián)合氯吡格雷強化抑制血小板聚集效果的同時也加大了消化道出血的風(fēng)險；低分子量肝素鈉因?qū)δ蜃印⒀“逵嫈?shù)、活化的部分凝血活酶時間（APTT）、血漿凝血酶原時間（PT）影響較小， 而廣泛用于高出血風(fēng)險患者的抗凝治療， 但已有聯(lián)合抗血小板治療發(fā)生消化道出血報道[4]。說明阿司匹林聯(lián)合氯吡格雷及低分子肝素鈉是此例患者發(fā)生消化道出血的藥物因素。

2. 2 機體因素 老年人由于各種生理和病理改變， 使抗血小板抗凝治療藥物的吸收、分布、代謝、排泄均發(fā)生改變。胃壁細胞功能下降、胃酸pH升高、胃排空時間延長、胃黏膜道血流量減少[5]， 導(dǎo)致阿司匹林腸溶片胃內(nèi)提前崩解釋放， 損傷胃黏膜；體內(nèi)水分減少， 水溶性藥物阿司匹林的分布容積減少， 血漿濃度增高， 增加胃黏膜損傷風(fēng)險；肝功能減退使肝臟細胞色素P450酶活性降低， 使主要經(jīng)肝臟代謝的氯吡格雷代謝減慢；腎功能減退， 腎血流量減少、腎小球濾過率降低， 腎臟排泄減少、導(dǎo)致體內(nèi)蓄積[6]， 不良反應(yīng)增加；另外， 患者因冠狀動動脈粥樣硬化， 胃黏膜血供減少， 易發(fā)生胃黏膜損傷。

2. 3 其他因素 老年人對藥物治療的依從性差， 不能遵醫(yī)囑在準(zhǔn)確時間服藥或臨床醫(yī)生、護士交待用藥時間不清也是潛在的危險因素。阿司匹林為腸溶制劑， 在胃酸高pH環(huán)境中易崩解釋放， 導(dǎo)致藥物作用降低的同時也增加胃黏膜損傷。因此掌握好服藥時間對發(fā)揮最大藥效及減少藥物不良反應(yīng)， 提高患者依從性尤為重要。根據(jù)阿司匹林腸溶制劑藥物代謝動力學(xué)特點及胃酸分泌早低晚高的規(guī)律， 應(yīng)于晚間空腹服用， 避免阿司匹林腸溶片胃內(nèi)崩解釋放。

在具有消化道出血高?；颊咧惺褂觅|(zhì)子泵抑制劑（PPI）預(yù)防消化道出血已達成共識。此病例雖常規(guī)服用蘭索拉唑片， 但15 mg/次劑量偏低；另外老年人因記憶力差或本身服用藥物多導(dǎo)致服藥依從性差出現(xiàn)漏服或服用時間不佳等情況時有發(fā)生， 從而引起藥效降低。根據(jù)蘭索拉唑腸溶片制劑及長效特點， 可先予負荷劑量快速提高胃pH值， 再予維持劑量， 結(jié)合胃酸分泌規(guī)律也應(yīng)空腹服用， 以發(fā)揮最大抑酸效應(yīng)， 為防范夜間酸突破現(xiàn)象的發(fā)生， 可于睡前服H2受體拮抗劑如雷尼替丁。

3 小結(jié)

患者發(fā)生消化道出血與治療藥物及自身病理生理基礎(chǔ)密切相關(guān)。對于高齡患者， 應(yīng)盡量避免雙聯(lián)抗血小板。臨床醫(yī)師應(yīng)于治療前充分評估， 選擇適宜方案， 治療過程中監(jiān)護患者耐受情況， 警惕消化道出血的發(fā)生， 特別注意無癥狀消化道出血的發(fā)生。臨床藥師應(yīng)充分發(fā)揮自身專業(yè)優(yōu)勢， 做好用藥監(jiān)護， 依據(jù)藥物藥動學(xué)/藥效學(xué)（PK/PD）特點， 提醒臨床醫(yī)生可能存在的藥物相互作用或潛在危險因素， 指導(dǎo)患者正確服用藥物， 提高患者治療的依從性， 減少藥物不良反應(yīng)。

參考文獻

[1] 張初民， 韓盛璽.老年人上消化道出血與長期服用小劑量阿司匹林的關(guān)系.中華急診醫(yī)學(xué)雜志， 2004， 13（3）：180-182.

[2] 抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識組.抗血小板藥物消化道損傷的預(yù)防和治療中國專家共識.中華內(nèi)科雜志， 2013， 3（3）：264-270.

[3] 易欣， 劉長， 聶紹平.腸溶阿司匹林和氯吡格雷在抗血小板治療中上消化道出血的相關(guān)危險因素分析.醫(yī)學(xué)臨床研究， 2014， 9（31）：1724-1728.

[4] 劉騰， 王敏， 韓強.抗血小板聯(lián)合抗凝治療致腦出血1例. 臨床合理用藥， 2015， 9（8）：163-164.

[5] 黃震華.老年病人心血管藥物的應(yīng)用.中國新藥與臨床雜志， 2001， 20（6）： 455-458.

[6] 黃震華.老年人抗血小板、抗凝溶栓治療的療效和安全性.中國新藥與臨床雜志， 2014， 33（1）：22-25.

[收稿日期：2015-10-19]