盛兆雪 綜述 趙漢軍 審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100037)

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替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的機(jī)制與診治

盛兆雪 綜述 趙漢軍 審校

(北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院 國(guó)家心血管病中心 阜外醫(yī)院心血管內(nèi)科，北京 100037)

1 替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生率及臨床特點(diǎn)

服用替格瑞洛的呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷[1-4]。替格瑞洛Ⅱ期臨床試驗(yàn)DISPERSE和DISPERSE-2結(jié)果顯示替格瑞洛導(dǎo)致呼吸困難的發(fā)生率為10%～20%，而氯吡格雷為0%～6.4%[2-3]。ONSET/OFFSET研究發(fā)現(xiàn)，穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者服用替格瑞洛、氯吡格雷和安慰劑時(shí)呼吸困難的發(fā)生率分別為38.6%、9.3%和8.3%。其中，由研究者確定的藥物相關(guān)的呼吸困難發(fā)生率分別為24.6%、3.7%和0%[4]。RESPOND研究采用交叉設(shè)計(jì)，分析了替格瑞洛對(duì)氯吡格雷無(wú)反應(yīng)者及兩者換藥后的血小板抑制作用。研究顯示，替格瑞洛組有13%發(fā)生呼吸困難，而氯吡格雷組為4%[5]。PLATO研究共納入18 000余例急性冠狀動(dòng)脈綜合征(ACS)患者，其結(jié)果顯示替格瑞洛組呼吸困難發(fā)生率為13%，而氯吡格雷組為7.8%[1]。一項(xiàng)針對(duì)以上五項(xiàng)研究的薈萃分析顯示，服用替格瑞洛的呼吸困難發(fā)生率顯著高于氯吡格雷(RR1.95,95%CI1.37～2.77)[6]。近期國(guó)內(nèi)一項(xiàng)回顧性分析報(bào)道替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生率為6.3%[7]。替格瑞洛相關(guān)呼吸困難呈劑量相關(guān)性[2-3]，其癥狀多輕微，在服藥早期出現(xiàn)，為一過(guò)性、持續(xù)時(shí)間短暫，停藥后可消失，但因此而導(dǎo)致的停藥較為突出，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的停藥率是氯吡格雷的近6倍[6]。

2 替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生機(jī)制

ONSET/OFFSET的亞組研究[8]通過(guò)分析受試者用藥前后或發(fā)生呼吸困難后的心電圖、超聲心動(dòng)圖、N末端B型利鈉肽原和肺功能等數(shù)據(jù)發(fā)現(xiàn)，使用替格瑞洛后呼吸困難發(fā)生率高于氯吡格雷組和安慰劑組，但無(wú)論替格瑞洛組是否出現(xiàn)呼吸困難，其心肺功能均無(wú)顯著改變。該研究還檢測(cè)了各組治療前后血清[HCO3-]，以除外酸中毒可能引發(fā)的呼吸困難。結(jié)果顯示，使用替格瑞洛后受試者血清[HCO3-]未見(jiàn)顯著下降，沒(méi)有酸中毒的證據(jù)[8]。PLATO試驗(yàn)的亞組分析也發(fā)現(xiàn)，ACS患者的肺功能在使用替格瑞洛前后也無(wú)明顯變化[9]。另外，ACS或穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病等患者往往合并多種基礎(chǔ)疾病，如充血性心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病和支氣管哮喘等，這些疾病能引起明顯的呼吸困難。不過(guò)，以穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病患者為對(duì)象的ONSET/OFFSET研究中排除了心源性呼吸困難和慢性阻塞性肺疾病、支氣管哮喘等肺源性呼吸困難的患者，結(jié)果仍顯示替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生率高于氯吡格雷和安慰劑組[4]。這些結(jié)果表明，替格瑞洛并不加重可能伴隨的心肺基礎(chǔ)疾病或者影響患者心肺功能進(jìn)而引起呼吸困難。

2.1 替格瑞洛增加細(xì)胞外腺苷質(zhì)量濃度導(dǎo)致呼吸困難

目前認(rèn)為替格瑞洛可能是通過(guò)增加血漿腺苷質(zhì)量濃度進(jìn)而引發(fā)呼吸困難[2,4]。因?yàn)橄佘湛梢源碳し蚊宰呱窠?jīng)C纖維引起呼吸困難[10]，而不少研究均發(fā)現(xiàn)替格瑞洛可以增加血漿腺苷水平[2,4,11]。體內(nèi)腺苷產(chǎn)生后會(huì)立刻通過(guò)紅細(xì)胞及其他細(xì)胞膜上的核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體攝取至細(xì)胞內(nèi)[12-14]，這一過(guò)程主要通過(guò)兩類核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體介導(dǎo)，即鈉離子依賴的集中型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium-dependent concentrative nucleoside transporter，CNT)2型和3型及非鈉離子依賴的平衡型核苷轉(zhuǎn)運(yùn)體(sodium-independent equilibrative nucleoside transporter，ENT)1型和2型[15]。van Giezen等[16]研究了替格瑞洛對(duì)多種細(xì)胞株[包括人紅細(xì)胞、人乳腺癌MCF-7細(xì)胞、馬-達(dá)氏犬腎MDCK細(xì)胞和小鼠肝癌H4IIE細(xì)胞]攝取腺苷的影響，結(jié)果顯示替格瑞洛能夠劑量依賴性地抑制實(shí)驗(yàn)中4種細(xì)胞株攝取腺苷。其中，犬MDCK細(xì)胞株僅表達(dá)ENT1，而最終結(jié)果仍顯示替格瑞洛能夠抑制其攝取腺苷，這提示替格瑞洛可能是通過(guò)阻斷ENT1抑制細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取。隨后，Armstrong等[17]使用cDNA轉(zhuǎn)染技術(shù)構(gòu)建分別表達(dá)ENT1、ENT2、CNT2和CNT3型的MDCK細(xì)胞，觀察它們能否被替格瑞洛抑制從而減少對(duì)腺苷的攝取。結(jié)果顯示，替格瑞洛對(duì)表達(dá)ENT1細(xì)胞攝取腺苷有抑制作用，其半抑制質(zhì)量濃度(IC50)值為0.26 μmol/L。對(duì)于表達(dá)ENT2、CNT2或CNT3的細(xì)胞株，腺苷攝取并沒(méi)有被替格瑞洛抑制，其IC50值均>10 μmol/L。該研究進(jìn)一步檢測(cè)了替格瑞洛與ENT1的親和力，發(fā)現(xiàn)兩者具有高親和力(Ki=41 nmol/L)，從而證實(shí)了替格瑞洛能夠通過(guò)阻斷ENT1來(lái)減少細(xì)胞攝取腺苷。

另有研究表明，服用替格瑞洛患者的血清可以在體外抑制紅細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取[11]，提示口服治療劑量的替格瑞洛所形成的血藥質(zhì)量濃度足夠抑制細(xì)胞對(duì)腺苷的攝取，從而延長(zhǎng)腺苷的半衰期使其血漿質(zhì)量濃度增高。綜上所述，替格瑞洛通過(guò)阻斷細(xì)胞膜上ENT1，減少細(xì)胞攝取腺苷，使血腺苷質(zhì)量濃度升高，進(jìn)而刺激肺迷走神經(jīng)C纖維引起呼吸困難。

此外，有研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛能夠促進(jìn)紅細(xì)胞釋放ATP進(jìn)而降解為腺苷[18]。替格瑞洛還可以抑制腺苷脫氨酶減少腺苷降解[19]從而導(dǎo)致血腺苷質(zhì)量濃度升高。不過(guò)，Bonello等[11]的研究發(fā)現(xiàn)替格瑞洛對(duì)腺苷脫氨酶無(wú)影響。因此，這兩項(xiàng)機(jī)制還有待進(jìn)一步研究。

2.2 替格瑞洛直接抑制神經(jīng)元細(xì)胞P2Y12受體引起呼吸困難

Cattaneo等[20]認(rèn)為，盡管替格瑞洛可以增加內(nèi)源性腺苷的血漿質(zhì)量濃度，但這并不是引起替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生的主要因素。其理由是：(1)雙嘧達(dá)莫作為更強(qiáng)的ENT1抑制劑能夠增加血腺苷質(zhì)量濃度，但沒(méi)有增加呼吸困難發(fā)生率的報(bào)道。(2)其他可逆性P2Y12拮抗劑如坎格瑞洛(cangrelor)和依諾格雷(elinogrel)并不能顯著抑制ENT1，但仍能引發(fā)呼吸困難[18,21]。已知神經(jīng)元細(xì)胞有P2Y12受體表達(dá)[22]，該受體受到刺激后可以減少神經(jīng)元細(xì)胞cAMP的產(chǎn)生進(jìn)而減少神經(jīng)元細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)[23]，在此基礎(chǔ)上，Cattaneo等[21]提出了替格瑞洛可能通過(guò)直接抑制感覺(jué)神經(jīng)元上的P2Y12受體而增加神經(jīng)信號(hào)傳導(dǎo)，從而引發(fā)呼吸困難等興奮樣癥狀的假說(shuō)。

2.3 替格瑞洛引起輸血相關(guān)急性肺損傷樣反應(yīng)

Serebruany等[24]認(rèn)為，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難可能與其“可逆性結(jié)合P2Y12受體”的特性有關(guān)。替格瑞洛等可逆性抗血小板藥物反復(fù)與血小板上P2Y12受體結(jié)合/解離，打亂了血小板內(nèi)促生存蛋白B細(xì)胞淋巴瘤-XL和促細(xì)胞凋亡蛋白Bcl2拮抗/殺傷因子之間的平衡[25]，最終引起血小板過(guò)早凋亡和破壞。這些受到破壞的血小板被人體免疫防御系統(tǒng)當(dāng)作外來(lái)物質(zhì)，從而引發(fā)自身免疫防御反應(yīng)；另外，受到破壞的血小板可能釋放一些有毒物質(zhì)而激活白細(xì)胞。這些反應(yīng)可能引起輸血相關(guān)急性肺損傷(transfusion-induced acute pulmonary injury，TRALI)樣癥狀，包括呼吸困難。不過(guò)，Schror[26]對(duì)上述觀點(diǎn)提出了質(zhì)疑：(1)血小板因素在TRALI的發(fā)生中所占比重甚少。最新的研究數(shù)據(jù)顯示血小板作為致TRALI的危險(xiǎn)因素所占的比重為6%，并且即使輸注“衰老”的血小板也并未增加TRALI的發(fā)生率[27]。(2)TRALI發(fā)生率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于替格瑞洛相關(guān)呼吸困難發(fā)生率。據(jù)報(bào)道，TRALI的發(fā)生率為0.081‰(95%CI0.044‰～0.149‰)[27]，遠(yuǎn)遠(yuǎn)低于替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的發(fā)生率[6]。(3)如果上述觀點(diǎn)成立，其他具有可逆性作用于血小板受體的藥物應(yīng)該也會(huì)引起呼吸困難，但事實(shí)并非如此。比如，可逆性糖蛋白Ⅱb/Ⅱa 受體拮抗劑(如替羅非班、依替巴肽和阿昔單抗)未見(jiàn)報(bào)道會(huì)損壞血小板而引起呼吸困難。

3 替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的診斷

呼吸困難是ACS患者的常見(jiàn)癥狀，患者也可能因心力衰竭、肺部感染和β受體阻滯劑的不良反應(yīng)等引起呼吸困難加重而就診。因此，替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的診斷是一個(gè)排除性診斷，只有在排除了各種引起呼吸困難的原因，并且確認(rèn)與服用替格瑞洛有明確的因果關(guān)系后才能做出診斷。替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的典型臨床特征包括[28]:(1)患者呼吸困難發(fā)生在用藥以后，既往無(wú)類似癥狀發(fā)生。(2)呼吸困難不伴隨有哮喘、端坐呼吸、夜間陣發(fā)性呼吸困難、胸痛及胸部緊縮感等表現(xiàn)。(3)呼吸困難多發(fā)生在安靜時(shí)，與活動(dòng)無(wú)關(guān)，不影響患者的運(yùn)動(dòng)耐量。(4)心肺查體及檢查多無(wú)異常。替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的明確診斷有賴于詳盡的病史采集和體格檢查，結(jié)合癥狀特點(diǎn)與心電圖、胸部X線、超聲心動(dòng)圖、呼吸功能和N末端B型利鈉肽原等客觀檢查，同時(shí)需要同心肺疾病引起的呼吸困難進(jìn)行鑒別。

4 替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的治療

近期有研究發(fā)現(xiàn)，作為腺苷拮抗劑的茶堿可以緩解替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的程度[29]。此外，正在進(jìn)行的TROCADERO試驗(yàn)將評(píng)價(jià)另一種腺苷拮抗劑即咖啡因(200 mg，每天2次口服)能否在不影響替格瑞洛抗栓活性的情況下緩解替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難[30]。不過(guò)，目前臨床還缺乏成熟有效的方法治療替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難。

替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難多為一過(guò)性、持續(xù)數(shù)小時(shí)或者數(shù)天，其中大部分發(fā)生在用藥的第一周。因此，如果臨床情況允許，可以觀察3～4 d視呼吸困難有無(wú)減輕，同時(shí)排除引起呼吸困難的心肺疾患。大部分患者對(duì)輕度呼吸困難可以耐受而無(wú)需停藥。對(duì)于高危ACS患者，理應(yīng)給予更強(qiáng)的抗血小板治療，中斷替格瑞洛換用其他P2Y12受體抑制劑可能給患者帶來(lái)潛在的風(fēng)險(xiǎn)。PLATO試驗(yàn)的亞組分析顯示，出現(xiàn)替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的患者與無(wú)呼吸困難的患者相比，同樣可以從繼續(xù)服用替格瑞洛的治療中獲益[31]。因此，若患者呼吸困難的癥狀輕微可耐受，應(yīng)繼續(xù)給予替格瑞洛治療。對(duì)于出現(xiàn)持續(xù)性、嚴(yán)重替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的患者，須考慮停藥并換用其他P2Y12抑制劑。目前國(guó)內(nèi)臨床可選擇的藥物只有氯吡格雷。RESPOND研究[5]顯示，無(wú)論是在對(duì)氯吡格雷抵抗或不抵抗的患者，替格瑞洛較氯吡格雷都有更強(qiáng)的抗血小板聚集作用；當(dāng)從氯吡格雷換成替格瑞洛治療時(shí)，絕對(duì)血小板聚集抑制率增加了26.4%，而從替格瑞洛換成氯吡格雷時(shí)，絕對(duì)血小板聚集抑制率則下降了24.5%。因此，若將替格瑞洛更換為氯吡格雷，勢(shì)必降低藥物對(duì)血小板的抑制作用；而且，患者對(duì)氯吡格雷的反應(yīng)存在差異，抗血小板的效果可能變得不確定。國(guó)內(nèi)有學(xué)者[28]建議從替格瑞洛換為氯吡格雷的當(dāng)天應(yīng)當(dāng)給予負(fù)荷劑量(300 mg)的氯吡格雷，然后給予每天75 mg的維持劑量；另外，降低抗血小板強(qiáng)度可能會(huì)使血小板功能恢復(fù)，特別是氯吡格雷低反應(yīng)的患者是血栓事件(包括支架內(nèi)血栓)的高危人群，建議患者在改服氯吡格雷5 d后進(jìn)行血小板功能檢測(cè)。

總之，替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難在臨床上較為常見(jiàn)，但其機(jī)制還不明確?？赡艿臋C(jī)制包括替格瑞洛增加細(xì)胞外腺苷質(zhì)量濃度、替格瑞洛直接抑制神經(jīng)元細(xì)胞P2Y12受體以及替格瑞洛引起的TRALI樣反應(yīng)。臨床上替格瑞洛相關(guān)呼吸困難的診斷需要同ACS患者發(fā)生呼吸困難的其他原因進(jìn)行仔細(xì)鑒別。替格瑞洛相關(guān)的呼吸困難對(duì)于多數(shù)患者可以耐受，無(wú)需停藥；停藥替換會(huì)使ACS高?；颊叩呐R床獲益減少而風(fēng)險(xiǎn)增加，故停藥需謹(jǐn)慎。對(duì)于少數(shù)持續(xù)性重度呼吸困難不能耐受者，建議停藥替換過(guò)程中強(qiáng)化抗血小板治療并監(jiān)測(cè)血小板功能。

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Mechanisms,Diagnosis and Treatment of Ticagrelor-related Dyspnea

SHENG Zhaoxue,ZHAO Hanjun

(DepartmentofCardiology,FuwaiHospital,ChineseAcademyofMedicalSciences&PekingUnionMedicalCollege,Beijing100037,China)

中央級(jí)公益性科研院所基本科研業(yè)務(wù)費(fèi)專項(xiàng)資金/院所青年科學(xué)基金(2012-F25)

盛兆雪(1990—)，在讀碩士，主要從事急性心肌梗死的治療研究。Email:shengzhaoxue@163.com

趙漢軍(1972—)，副主任醫(yī)師，博士，主要從事冠心病的診斷與治療研究。Email:czhaohanjun@yahoo.com

2016-03-10

2016-04-02