吳高祥 綜述 楚天舒 武力勇 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650000)

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瘦素在冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象中的研究進(jìn)展

吳高祥 綜述 楚天舒 武力勇 審校

(昆明醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明 650000)

1 概述

1.1 瘦素的來源及生物學(xué)特性

1994年Zhang等[1]利用定位突變基因克隆技術(shù)得到“肥胖基因”后來把由肥胖基因編碼的蛋白質(zhì)稱為瘦素(leptin)。瘦素主要由白色脂肪組織細(xì)胞分泌，瘦素是以脈沖方式分泌的，且呈現(xiàn)出晝夜節(jié)律性，午夜至凌晨期間為分泌高峰期，中午至下午期間為分泌低谷期[2]。人體血液中的瘦素水平主要取決于體內(nèi)脂肪的含量，肥胖患者體內(nèi)瘦素水平相對(duì)較高。此外瘦素分泌還受到多種激素及炎性因子的影響，如雌激素、胰島素、糖皮質(zhì)激素、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、內(nèi)皮素(ET)-1等可以促進(jìn)瘦素的表達(dá)和分泌，而雄激素、游離脂肪酸和生長激素則可以降低瘦素的表達(dá)和分泌[3-4]。

1.2 瘦素的生物學(xué)效應(yīng)

瘦素通過與其特異性受體結(jié)合，發(fā)揮生物活性效應(yīng)，主要參與調(diào)節(jié)機(jī)體糖類、脂類代謝，調(diào)節(jié)能量平衡，使機(jī)體減少攝食，控制體質(zhì)量，還參與調(diào)節(jié)神經(jīng)內(nèi)分泌功能、免疫功能、骨代謝等作用。瘦素在血液中具有兩種形式，即：游離態(tài)和結(jié)合態(tài)，其中游離態(tài)發(fā)揮主要作用[3]。瘦素與瘦素受體結(jié)合，激活多種信號(hào)傳導(dǎo)通路，主要有Janus激酶-信號(hào)傳感器轉(zhuǎn)錄因子信號(hào)通路，此外還有絲裂原活化蛋白激酶、細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶、磷脂酰肌醇3-激酶等信號(hào)通路發(fā)揮生物活性作用[5]。隨著對(duì)瘦素的研究不斷的深入，發(fā)現(xiàn)瘦素不僅對(duì)調(diào)節(jié)物質(zhì)代謝，調(diào)節(jié)能量平衡起著重要作用，而且表現(xiàn)出心血管活性，能夠增強(qiáng)交感神經(jīng)活性，調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，促進(jìn)血管生成，升高血壓，促胰島素抵抗，促炎，促進(jìn)血脂異常，增強(qiáng)血小板活性，促血栓形成等作用。這表明瘦素參與影響多種心血管疾病的發(fā)病過程。

2 冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象的概述

冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象(coronary slow flow phenomenon,CSFP)由Tambe等[6]于1972年發(fā)現(xiàn)并加以描述，是指在冠狀動(dòng)脈造影過程中，冠狀動(dòng)脈無明顯狹窄病變，而遠(yuǎn)端血流灌注延遲的現(xiàn)象。現(xiàn)多認(rèn)為吸煙、男性、肥胖、血脂紊亂、胰島素抵抗是CSFP重要的發(fā)病因素。

CSFP確切發(fā)病機(jī)制尚未清楚，諸多研究表明微血管病變、血管內(nèi)皮功能障礙、炎癥反應(yīng)機(jī)制、動(dòng)脈粥樣硬化、血小板功能異常、交感神經(jīng)活性增強(qiáng)與其發(fā)病機(jī)制有關(guān)。研究證實(shí)，CSFP患者存在冠狀動(dòng)脈微血管病變?nèi)鐑?nèi)膜增厚，管腔直徑縮小，中膜肌纖維排列紊亂等改變[7]。Yuksel等[8]觀察到CSFP患者指甲襞毛細(xì)血管中出現(xiàn)異常擴(kuò)張、出血、迂曲改變，說明微血管病變是一種系統(tǒng)性疾病，CSFP是全身微血管病變的心臟表現(xiàn)，冠狀動(dòng)脈微血管病變使冠狀動(dòng)脈微循環(huán)阻力增加，影響血流狀態(tài)改變，是CSFP發(fā)生發(fā)展的病理性基礎(chǔ)。許多研究證實(shí)，炎性標(biāo)志物如C反應(yīng)蛋白(CRP)、IL-6、TNF-α、血管細(xì)胞黏附分子-1等在CSFP患者中水平明顯升高[9-11],表明慢性炎性反應(yīng)參與CSFP發(fā)病機(jī)制。Pekdemir等[12]用血管內(nèi)超聲檢查技術(shù)，證實(shí)CSFP患者冠狀動(dòng)脈存在早期動(dòng)脈粥樣硬化。微血管病變、炎性反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化等可致血管內(nèi)皮功能障礙，微血管功能紊亂，甚至致血管痙攣，使微循環(huán)阻力增加。此外，Ozyurtlu等[13]發(fā)現(xiàn)有穩(wěn)定型心絞痛的CSFP患者的血小板分布寬度(platelet distribution width,PDW)明顯高于對(duì)照組。PDW能夠反映出現(xiàn)血小板大小和血小板活性，而早前研究已證實(shí)PDW與冠心病具有強(qiáng)相關(guān)性。我們推測(cè)，血小板活性增加，促凝，促血栓形成，易堵塞微血管，可能是CSFP發(fā)病過程中發(fā)生急性心肌缺血的重要機(jī)制。交感神經(jīng)興奮時(shí),血管周圍代謝產(chǎn)物增加，影響血管內(nèi)皮功能，且釋放的去甲腎上腺素對(duì)心肌細(xì)胞、血管有毒性作用，參與心血管的重塑。

近年來有研究發(fā)現(xiàn)胰島素抵抗與CSFP具有相關(guān)性。Elsherbiny等[14]在無糖尿病的CSFP患者中患胰島素抵抗的人數(shù)多于與正常對(duì)照組，且CSFP患者平均血小板壓積值高于正常對(duì)照組。推測(cè)胰島素抵抗參與CSFP的機(jī)制，胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下，機(jī)體游離脂肪酸及其代謝產(chǎn)物水平增加，游離脂肪酸可以抑制內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)活性，使NO合成受限；同時(shí)胰島素直接刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞合成和分泌ET，促使血管內(nèi)皮功能障礙。其次胰島素刺激脂肪細(xì)胞肥大并分泌炎癥因子如TNF-α、抵抗素、IL-6等，且增強(qiáng)血小板活性，促進(jìn)炎癥反應(yīng)。

3 瘦素在CSFP病理機(jī)制中的作用

近年來研究表明，瘦素具有促進(jìn)血管炎癥反應(yīng)，調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化并增強(qiáng)血小板活性，促進(jìn)血栓形成；參與心肌細(xì)胞肥大，促進(jìn)心血管重塑，加速心力衰竭進(jìn)程。結(jié)合目前對(duì)CSFP發(fā)病機(jī)制的研究，瘦素可能參與其病理機(jī)制：首先，血清瘦素質(zhì)量與血管壁上的瘦素受體結(jié)合，參與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能，當(dāng)血清瘦素質(zhì)量濃度異常升高時(shí)，能夠致內(nèi)皮功能障礙；其二，瘦素促進(jìn)血管壁細(xì)胞分泌并釋放炎性因子如CRP、TNF-α、IL-6、單核細(xì)胞驅(qū)化因子(MCP-1)、ET-1等其他血管細(xì)胞黏附分子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥發(fā)生并誘導(dǎo)氧化應(yīng)激，增強(qiáng)血小板活性，致血管平滑肌細(xì)胞增殖，促進(jìn)動(dòng)脈粥樣硬化[15-16]；其三，激活交感神經(jīng)-兒茶酚胺，使機(jī)體處于高交感神經(jīng)興奮狀態(tài)，并參與調(diào)節(jié)腎神經(jīng)興奮素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(RAAS)；最后，當(dāng)患者存在瘦素抵抗和/或高瘦素血癥時(shí)，瘦素刺激胰島β細(xì)胞分泌胰島素，促進(jìn)胰島素抵抗的發(fā)生。推測(cè)瘦素與CSFP有著密切相關(guān)，但確切機(jī)制尚待進(jìn)一步研究。現(xiàn)從以下幾個(gè)方面來闡述瘦素在CSFP發(fā)病機(jī)制中的作用。

3.1 瘦素參與調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮功能

研究發(fā)現(xiàn)瘦素與血管內(nèi)皮功能密切相關(guān)，瘦素作為一種細(xì)胞因子，在生理狀態(tài)下，可以增強(qiáng)人體血循環(huán)中血管活性物質(zhì)如內(nèi)皮依懶性收縮因子ET-1、內(nèi)皮依賴性舒張因子NO的活性，參與介導(dǎo)血管內(nèi)皮依懶性收縮和血管內(nèi)皮依賴性舒張的調(diào)節(jié)[17]，當(dāng)機(jī)體高瘦素血癥時(shí)則下調(diào)NO，同時(shí)上調(diào)ET-1。Korda等[18]發(fā)現(xiàn)高水平瘦素能上調(diào)血管內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)eNOS的基因表達(dá)，而使內(nèi)皮細(xì)胞內(nèi)L-精氨酸的含量降低，降低NO的生成，并產(chǎn)生大量過氧化陰離子和過氧化亞硝酸陰離子，損傷血管，促內(nèi)皮功能障礙。Quehenberger等[19]研究證實(shí)高質(zhì)量濃度瘦素可刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌ET-1。此外，有研究者在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)高質(zhì)量濃度瘦素可通過誘導(dǎo)增加小鼠動(dòng)脈環(huán)細(xì)胞外Ca+2離子質(zhì)量濃度，使血管發(fā)生收縮[15]。Noblet等[20]觀察到瘦素可以促進(jìn)冠狀動(dòng)脈平滑肌收縮，平滑肌細(xì)胞增殖。這些研究說明，機(jī)體高質(zhì)量濃度瘦素可致內(nèi)皮功能障礙，使血管舒縮因子的表達(dá)失衡，致血管內(nèi)膜增厚，順應(yīng)性下降，管腔狹窄，血流阻力增加。而于微小血管的影響較中大型動(dòng)脈的影響更大，使在冠狀動(dòng)脈系統(tǒng)中微血管阻力增大，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈血流速度的改變。

3.2 瘦素誘導(dǎo)氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)，增強(qiáng)血小板活性，參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程

研究發(fā)現(xiàn)，高質(zhì)量濃度瘦素水平可誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞炎性因子如TNF-α、IL-6、活性氧等的表達(dá)，參與炎性反應(yīng)，增加氧化應(yīng)激，并減少血管內(nèi)皮對(duì)內(nèi)皮依賴性舒張因子NO的利用度，并通過刺激血管平滑肌細(xì)胞肥大、增值、遷移和鈣化，參與動(dòng)脈粥樣硬化進(jìn)程[21]。Yamagishi等[22]用不同劑量的瘦素加入到牛主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞的培養(yǎng)基中，觀察活性氧化物的產(chǎn)生情況，發(fā)現(xiàn)隨瘦素劑量增加，活性氧化物也隨著增加；同時(shí)測(cè)定MCP-1，瘦素誘導(dǎo)MCP-1增加1.4倍。高質(zhì)量濃度瘦素水平還可以增加血小板對(duì)ADP的敏感性，促進(jìn)血小板聚集[16]。此外，瘦素已被證實(shí)可以上調(diào)血管相關(guān)生長因子如成纖維細(xì)胞生長因子-2、血管內(nèi)皮生長因子及其受體-1，增強(qiáng)血管通透性[23]，增加炎性介質(zhì)的釋放，促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞增殖，內(nèi)膜增厚，血管硬化。氧化應(yīng)激和炎性反應(yīng)可致血管內(nèi)皮損傷及動(dòng)脈粥樣硬化，這種作用在冠狀動(dòng)脈粥樣硬化早期，冠狀動(dòng)脈微血管可能就已存在明顯狹窄。而動(dòng)脈粥樣硬化致血管內(nèi)膜損傷本身能夠激活血小板活性，瘦素通過增強(qiáng)血小板活性，進(jìn)一步促進(jìn)血小板聚集，促凝，促血栓形成，容易堵塞微血管，使微循環(huán)阻力增大。

3.3 瘦素參與神經(jīng)體液機(jī)制的調(diào)節(jié)

近年來研究發(fā)現(xiàn)，瘦素參與調(diào)節(jié)RAAS，產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，引起血流阻力增加。邱寧巖等[24]研究提示血清瘦素水平對(duì)血壓的影響，血清高質(zhì)量濃度瘦素可通過增強(qiáng)RAAS的活性使血壓升高。有研究證實(shí)原發(fā)性高血壓患者血清瘦素與血漿腎素、血管緊張素原呈正相關(guān)系[25]。因此推測(cè)瘦素上調(diào)RAAS的產(chǎn)物，產(chǎn)生縮血管效應(yīng)，雖然在早期機(jī)體可通過血管內(nèi)皮細(xì)胞分泌并釋放NO來抵抗一部分這種效應(yīng)，但當(dāng)存在瘦素抵抗時(shí)，長期的高瘦素血癥，最終導(dǎo)致的是縮血管效應(yīng)為主，引起血流阻力增加。同時(shí)上調(diào)RAAS的產(chǎn)物能夠促進(jìn)心血管的重塑。此外瘦素還能增強(qiáng)腎交感神經(jīng)活性。研究人員通過向小鼠內(nèi)注射高質(zhì)量濃度的瘦素，發(fā)現(xiàn)小鼠交感神經(jīng)明顯增強(qiáng)，且在小鼠脂肪組織注射高質(zhì)量濃度瘦素后，交感神經(jīng)活性可增加50%[26]。肥胖患者容易合并高瘦素血癥，此時(shí)瘦素在調(diào)節(jié)物質(zhì)及能量代謝方面的作用雖下降，但其在提高腎交感神經(jīng)活性等方面的作用沒有受到影響，使機(jī)體長期處于高交感神經(jīng)活性狀態(tài)，體內(nèi)兒茶酚胺類激素較正常人顯著升高，使冠狀動(dòng)脈收縮，血管阻力增加。

3.4 瘦素與胰島素抵抗

關(guān)于瘦素與胰島素抵抗的相關(guān)性，還存在爭議，多數(shù)研究認(rèn)為瘦素與胰島素存在相關(guān)性。Osegbe等[27]在尼日利亞女性肥胖患者研究中發(fā)現(xiàn)，血清瘦素水平與胰島素抵抗呈正相關(guān)。近年來研究認(rèn)為，生理狀態(tài)下，瘦素可以增強(qiáng)胰島素的敏感性，但能夠抑制胰島β細(xì)胞分泌胰島素，同時(shí)胰島素能夠刺激脂肪組織分泌瘦素，機(jī)體內(nèi)存在“瘦素-胰島素軸”反饋系統(tǒng)。當(dāng)機(jī)體內(nèi)長期處于高瘦素血癥時(shí)，易破環(huán)此反饋系統(tǒng)，導(dǎo)致高胰島素血癥，現(xiàn)關(guān)于瘦素與胰島素抵抗之間的關(guān)系還不清楚。目前認(rèn)為：病理狀態(tài)下，高質(zhì)量濃度瘦素促進(jìn)脂肪組織分解，產(chǎn)生大量的脂肪酸，可以降低胰島素的敏感性[28]；其次胰島素促進(jìn)葡糖糖代謝，抑制脂肪組織分解,在這兩個(gè)過程存在著一些共同的信號(hào)分子如細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)抑制因子-3、蛋白質(zhì)酪氨酸磷酸酶1B等，這些共同信號(hào)分子不僅能誘導(dǎo)胰島素抵抗，而且還能誘導(dǎo)瘦素抵抗[29]；最后，高瘦素血癥，促進(jìn)炎性介質(zhì)如CRP、TNF-α、IL-6等的表達(dá)，誘導(dǎo)氧化應(yīng)激反應(yīng)，使胰島β細(xì)胞受損，使其功能異常改變，導(dǎo)致胰島素抵抗發(fā)生。

4 展望

綜上所述，瘦素參與CSFP發(fā)病機(jī)制中多個(gè)環(huán)節(jié)，如血管內(nèi)皮功能障礙、慢性炎癥反應(yīng)、動(dòng)脈粥樣硬化、胰島素抵抗等。而肥胖患者容易存在瘦素抵抗，諸多研究也表明肥胖瘦素水平高于正常人群水平。同時(shí)，許多研究證實(shí)高瘦素血癥是多種心血管疾病如高血壓、冠心病、心室重塑等的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CSFP的高危因素包含肥胖、胰島素抵抗等。結(jié)合瘦素在心血管疾病中諸多作用和目前對(duì)于冠狀動(dòng)脈慢血流機(jī)制的研究，我們推測(cè)瘦素與CSFP密切相關(guān)，關(guān)于這方面研究鮮有報(bào)道，尚需進(jìn)一步完善血清瘦素水平與CSFP相關(guān)性研究，揭示其與CSFP的關(guān)系，初步探討其臨床意義。

[1] Zhang Y,Proenca R,Mallei M,et al.Positional cloning of the mouse obese gene and its human homologue[J].Nature,1994,372(6505):372-425.

[2] Park HK,Ahima RS.Physiology of leptin:energy homeostasis,neuroendocrine function and metabolism[J].Metabolism,2015,64(1):24-34.

[3] 覃泱,徐彤彤,武琦,等.瘦素與心血管疾病的相關(guān)性研究進(jìn)展[J].中國全科醫(yī)學(xué),2013,16(2):226-228.

[4] Osflund RE Jr,Yang JW,Klein S,et al.Relation between plasma leptin concentration and body fat,gender,diet,age,and metabolic covariates [J].Clin Endocrinol Metab,1996,81(11):3909-3013.

[5] Peelman F,Zabeau L,Moharana K,et al.20 years of leptin:insights into signaling assemblies of the leptin receptor[J].J Endocrinol,2014,223(1):T9-23.

[6] Tambe AA,Demany MA,Zimmerman HA,et al.Angian pectoris and slow velocity of dye in coronary arteries—a new angiographic finding[J].Am Heart J,1972,84(1):66-71.

[7] Mangieri E,Macchiarelli G,Ciavolella M,et al.Slow coronary flow:clinical and histopathological features in patients with otherwise normal epicardial coronary arteries[J].Cathet Cardiovasc Diagn,1996,37(4):375-381.

[8] Yuksel S,Pancar Yuksel E,Yenercag M,et al.Abnormal nail fold capillaroscopic findings in patients with coronary slow flow phenomenon[J].Int J Clin Exp Med,2014,7(4):1052-1058.

[9] Li Q,Han J,Chen H,et al.Reduced circulating endothelial progenitor cells in the coronary slow flow phenomenon[J].Coron Artery Dis,2013,24(1):6-10.

[10] Madak N,Nazli Y,Mergen H,et al.Acute phase reactants in patients with coronary slow flow phenomenon[J].Anadolu Kardiyol Derg,2010,10(5):416-420

[11] 上官文峰,李廣平.冠狀動(dòng)脈慢血流現(xiàn)象研究進(jìn)展[J].中國心血管雜志,2013,(18):66-68.

[12] Pekdemir H,Cicek D,Camsari A,et al.The relationship between plasma endothelin-1,nitric oxide levels,and heart rate variability in patients with coronary slow flow[J].Ann Noninvasive Electrocardiol,2004,9(1):24-33.

[13] Ozyurtlu F,Yavuz V,Cetin N,et al.The association between coronary slow flow and platelet distribution width among patients with stable angina pectoris[J].Postepy Kardiol Interwencyjnej,2014,10(3):161-165.

[14] Elsherbiny IA,Shoukry A,El Tahlawi MA.Mean platelet volume and its relation to insulin resistance in non-diabetic patients with slow coronary flow[J].J Cardiol,2012,59(2):176-181.

[15] Adya R,Tan BK,Randeva HS.Differential effects of leptin and adiponectin in endotheial angiogenesis[J].J Diabetes Res,2015,2015:648239.

[16] Dellas C,Sch?fer K,Rohm I,et al.Absence of leptin resistance in platelets from morbidly obese individuals may contribute to the increased thrombosis risk in obesity[J].Thromb Haemost,2008,100(6):1123-1129.

[17] Schinzari F,Tesauro M,Rovella V,et al.Leptin stimulates both endothelin-1 and nitric oxide activity in lean subjects but not in patients with obesity-related metabolic syndrome[J].Clin Endocrinol Metab,2013,98(3):12345-12341.

[18] Korda M,Kubant R,Patton S,et al.Leptin-induced endothelial dysfunction in obesity[J].Am J Physiol Heart Circ Physiol,2008,295(4):1514-1521.

[19] Quehenberger P,Exner M,Sunder-Plassmann R,et al.Leptin induces endothelin-1 in endothelial cells in vitro[J].Circ Res,2012,90(6):711-718.

[20] Noblet JN,Goodwill AG,Sassoon DJ,et al.Leptin augments coronary vasoconstriction and smooth muscle proliferation via a Rho-kinase-dependent pathway[J].Basic Res Cardiol,2016,111(3):25.

[21] Tahergorabi Z,Khazaei M.Leptin and its cardiovascular effects:focus on angiogenesis[J].Adv Biomed Res,2015,4:79.

[22] Yamagishi SI,Edelstein D,Du XL,et al.Leptin induces mitochondrial superoxide production and monocyte chemoattractant protein-1 expression in aortic endothelial cells by increasing fatty acid oxidation via protein kinase A[J].J Biol Chem,2001,276(27):25096-25100.

[23] Cao R,Brakenhielm E,Wahlestedt C,et al.Leptin induces vascular permeability and synergistically stimulates angiogenesis with FGF-2 and VEGF[J].Proc Nat Acad Sci U S A,2001,98(11):6390-6395.

[24] 邱寧巖,包麗華,傅煜.瘦素、RAAS與高血壓的關(guān)系[J].標(biāo)記免疫分析與臨床,2014,(21):225-228.

[25] Hilzendeger AM,Morais RL,Todiras M,et al.Leptin regulates ACE activity in mice[J].J Mol Med,2010,88(9):899-907.

[26] Koh KK,Park SM,Quon MJ.Leptin and cardiovascular disease.Response to therapeutic intervention[J].Circulation,2008,117(25):3238-3249.

[27] Osegbe I,Okpara H,Azinge E.Relationship between serum leptin and insulin resistance among obese Nigerian women[J].Ann Afr Med,2016,15(1):14-19.

[28] 刑繼曼,李敏.瘦素與心室重塑的研究進(jìn)展[J].中西醫(yī)結(jié)合心血管病雜志,2014 ,18(2):74-76.

[29] 彭清,王小潔,余琴,等.高血壓病患者瘦素與胰島素抵抗及炎癥的相關(guān)性研究[J].四川醫(yī)學(xué),2012,33(9):1549-1551.

Research Progress of Leptin in Coronary Slow Flow Phenomenon

WU Gaoxiang,CHU Tianshu,WU Liyong

(DepartmentofCardiology,TheSecondAffiliatedHospitaltoKunmingMedicalUniversity,Kunming650000,Yunnan,China)

吳高祥(1989—),在讀碩士，主要從事常見心血管疾病診療研究。Email：a417303171@sina.cn

楚天舒，主任醫(yī)師，碩士生導(dǎo)師。Email：chutianshu2014@163.com

2016-03-24

2016-05-22