王禮琳 綜述 范潔 審校

(云南省第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明650032)

?

經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)治療研究進(jìn)展

王禮琳 綜述 范潔 審校

(云南省第一人民醫(yī)院心血管內(nèi)科，云南 昆明650032)

隨著中國(guó)老齡化社會(huì)的到來(lái)和生活方式的改變，中國(guó)高血壓的患者逐年增長(zhǎng)，2002年估計(jì)為 1.6億，到2010年已達(dá)2億，約占全球高血壓總?cè)藬?shù)的1/5，高血壓已成為中國(guó)重要的公共衛(wèi)生問(wèn)題和沉重的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。根據(jù)全球性分析，在眾多死亡原因中，760萬(wàn)非預(yù)期性死亡(約占13.5%總死亡率)中，54%的腦卒中、47%的缺血性心臟病都與高血壓有關(guān)[1]。很大一部分患者盡管經(jīng)過(guò)改善生活方式及聯(lián)合多種抗高血壓藥物方案治療后，仍未達(dá)到目標(biāo)血壓，即所謂頑固性高血壓患者。探索治療這類頑固性高血壓患者的新方法是臨床迫切所需的。近年來(lái)，國(guó)際上開(kāi)始探索經(jīng)介入手段行去腎交感神經(jīng)(renal denervation，RDN)治療頑固性高血壓，關(guān)于其療效的不同研究結(jié)果在國(guó)際上引發(fā)了廣泛爭(zhēng)議。RDN治療改善心臟功能和心血管重構(gòu)及其對(duì)其他方面的影響，正愈來(lái)愈受到更多關(guān)注。

1 頑固性高血壓的定義

根據(jù)美國(guó)心臟病學(xué)會(huì)，美國(guó)預(yù)防、檢測(cè)、評(píng)價(jià)和治療高血壓全國(guó)聯(lián)合委員會(huì)第6次報(bào)告的定義，同時(shí)足量應(yīng)用3種或3種以上不同機(jī)制降壓藥物(包含利尿劑)，血壓水平仍持續(xù)性高于控制目標(biāo)的高血壓被稱為頑固性高血壓。需要強(qiáng)調(diào)的是，診斷頑固性高血壓尚需除外未控制的高血壓[2]，后者可能是由于藥物的依從性差，藥物治療不充分或繼發(fā)性高血壓等原因造成的。應(yīng)仔細(xì)甄別假性“頑固性高血壓”，如“白大衣效應(yīng)”，明確患者藥物治療的依從性，謹(jǐn)慎地識(shí)別影響血壓的可逆轉(zhuǎn)因素，如肥胖、高鈉飲食、酗酒等不良生活方式，鑒別可能的繼發(fā)性病因如腎動(dòng)脈狹窄、阻塞性睡眠呼吸暫停、原發(fā)性醛固酮增多癥、腎實(shí)質(zhì)疾病等[3]。

2 RDN治療頑固性高血壓的病理生理機(jī)制

不論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床研究都已證實(shí)腎臟交感神經(jīng)參與高血壓的發(fā)病機(jī)制。即腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)慢性過(guò)度激活，局部和全身去甲腎上腺素溢出[4]。不同程度的腎臟交感神經(jīng)激活效應(yīng)是不同的。低水平的腎交感神經(jīng)激活可以通過(guò)分泌去甲腎上腺素刺激腎小球旁細(xì)胞的腎上腺素能β受體來(lái)增加腎素分泌，后者促發(fā)血管緊張素Ⅱ、醛固酮的釋放來(lái)產(chǎn)生升高血壓效應(yīng)。同時(shí)，血管緊張素Ⅱ?qū)四I小管的交感神經(jīng)末端有易化作用，進(jìn)一步使去甲腎上腺素釋放增多和鈉鹽重吸收增強(qiáng)。中等水平的腎交感神經(jīng)激活可以通過(guò)刺激αlB腎上腺素能受體(位于近端小管、遠(yuǎn)端小管、髓袢的升支粗段、集合管的腎小管上皮細(xì)胞基底外側(cè)膜)來(lái)增加抗尿鈉排泄和腎小管鈉重吸收。較高水平的腎交感神經(jīng)激活可通過(guò)刺激腎內(nèi)動(dòng)脈阻力血管上的平滑肌細(xì)胞的α1A腎上腺素能受體使腎血管收縮，減少腎血流量和腎小球?yàn)V過(guò)率。在近端腎小管，腎臟交感神經(jīng)釋放的去甲腎上腺素通過(guò)激活腎小管上皮細(xì)胞多種細(xì)胞信號(hào)途徑導(dǎo)致水鈉的重吸收增加，壓力-尿鈉曲線重新調(diào)整，改變了腎臟對(duì)血容量和尿鈉排泄的調(diào)節(jié)功能，是高血壓長(zhǎng)期維持的主要因素。有研究表明，主動(dòng)脈和頸動(dòng)脈壓力反射對(duì)中樞交感輸出起重要調(diào)控作用，對(duì)腎臟交感神經(jīng)輸出纖維也有類似作用，通過(guò)心臟牽張感受器介導(dǎo)的迷走傳入反射也參與了對(duì)腎臟交感神經(jīng)傳出纖維的調(diào)控。

實(shí)驗(yàn)性高血壓動(dòng)物模型中均證實(shí)交感神經(jīng)活性異常增加，包括自發(fā)性高血壓大鼠模型、容量依賴或不依賴性Goldblatt大鼠模型、去氧皮質(zhì)酮高血壓豬模型、血管緊張素Ⅱ誘導(dǎo)高血壓大鼠和急性肥胖相關(guān)性高血壓狗模型。這些實(shí)驗(yàn)室研究表明，在原發(fā)性高血壓的形成、發(fā)展、維持中，異常的腎臟交感神經(jīng)激活起了重大作用，可作為高血壓治療的靶點(diǎn)。

總之，腎臟交感神經(jīng)系統(tǒng)慢性過(guò)度激活是高血壓發(fā)生、發(fā)展的重要“節(jié)點(diǎn)”，控制了這一“節(jié)點(diǎn)”也許就能有效地控制高血壓。經(jīng)導(dǎo)管RDN是通過(guò)射頻消融的方式選擇性地同時(shí)破壞雙側(cè)腎臟的部分傳出和傳入神經(jīng)，減少腎臟傳入神經(jīng)在各種病理因素下向交感中樞發(fā)放神經(jīng)沖動(dòng)的同時(shí)阻斷了腎臟傳出神經(jīng)對(duì)腎臟的調(diào)控作用，從而達(dá)到較少腎素分泌，降低整個(gè)交感系統(tǒng)活性和去甲腎上腺素溢出的作用[5-6]。

3 經(jīng)導(dǎo)管RDN治療頑固性高血壓的適應(yīng)證和禁忌證

人們于1938年已開(kāi)始嘗試通過(guò)胸腰部?jī)?nèi)臟神經(jīng)切除的外科手術(shù)來(lái)控制惡性高血壓。無(wú)論是較為保守的交感神經(jīng)節(jié)后纖維切除，還是較為激進(jìn)的膈上內(nèi)臟神經(jīng)切除術(shù)，均可使患者血壓顯著降低，并改善靶器官結(jié)局，但外科手術(shù)患者病死率較高，常有嚴(yán)重的體位性低血壓、尿失禁、性功能障礙、無(wú)汗、心動(dòng)過(guò)速等不良反應(yīng)[7-8]，使其在強(qiáng)有力的降壓藥物問(wèn)世后逐漸被淘汰；但目前，基于高血壓患者腎臟交感神經(jīng)活性的病理生理實(shí)驗(yàn)學(xué)基礎(chǔ)，針對(duì)最佳藥物治療下仍控制不佳的頑固性高血壓，人們已開(kāi)始經(jīng)導(dǎo)管技術(shù)進(jìn)行RDN治療高血壓的探索。

RDN是建立在介入導(dǎo)管微創(chuàng)操作技術(shù)之上的一種對(duì)腎交感神經(jīng)選擇性離斷的非外科手術(shù)方法。其理論基礎(chǔ)在于腎動(dòng)脈交感傳入和傳出纖維分布在腎動(dòng)脈壁的外淺表部位。因此可通過(guò)外周動(dòng)脈徑路對(duì)雙側(cè)腎動(dòng)脈行螺旋形的消融治療，射頻能量透過(guò)腎動(dòng)脈內(nèi)中膜到達(dá)外膜并損毀外膜神經(jīng)纖維，從而達(dá)到治療高血壓的目的，由于這種方法只針對(duì)腎動(dòng)脈壁的交感神經(jīng)，因而對(duì)腹部、下肢和盆腔的神經(jīng)傳導(dǎo)不會(huì)造成影響，極少出現(xiàn)性功能障礙、膀胱功能障礙和下肢不適等并發(fā)癥[9]。腎動(dòng)脈經(jīng)導(dǎo)管射頻消融創(chuàng)傷較小，住院時(shí)間較短，術(shù)后病死率遠(yuǎn)低于外科手術(shù)。

2013年瑞士高血壓、心臟病及放射學(xué)會(huì)在其聯(lián)合發(fā)布的關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管RDN治療頑固性高血壓的專家共識(shí)[10]中提出，這一治療目前應(yīng)用的適應(yīng)證包括：(1)確診為真正頑固性高血壓的患者，其診室血壓收縮壓>140 mm Hg(1 mm Hg=0.133 3 kPa)，且動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)或家庭自測(cè)血壓日間>135/85 mm Hg或夜間>120/70 mm Hg；(2)對(duì)抗高血壓藥物不耐受，影響藥物治療的充分性；(3)腎動(dòng)脈解剖形態(tài)適于介入操作；(4)雙側(cè)腎臟功能均良好且雙腎長(zhǎng)徑均≥90 mm；(5)多學(xué)科協(xié)作共同進(jìn)行治療決策，患者需充分理解治療的獲益及風(fēng)險(xiǎn)，簽署知情同意書(shū)。治療的禁忌證包括：(1)年齡<18歲；(2)既往曾進(jìn)行過(guò)腎動(dòng)脈血管成形術(shù)或放置腎動(dòng)脈支架的操作；(3)存在明顯的腎動(dòng)脈狹窄(>70%)；(4)存在腎動(dòng)脈纖維肌發(fā)育不良；(5)腎動(dòng)脈目標(biāo)操作節(jié)段處存在重度鈣化斑塊；(6)廣泛嚴(yán)重的主動(dòng)脈及腎動(dòng)脈粥樣硬化癥；(7)估測(cè)的腎小球?yàn)V過(guò)率<45 mL/(min·1.73 m2)；(8)繼發(fā)性高血壓。

4 經(jīng)導(dǎo)管RDN治療頑固性高血壓的主要臨床研究證據(jù)

RDN在2009年由Schlaich及其同事成功應(yīng)用于人類，首例患者是一位59歲的男性，有兩次短暫腦缺血發(fā)作和阻塞性睡眠呼吸暫停的病史，并罹患經(jīng)7種降壓藥物仍不能控制的頑固性高血壓。RDN治療顯著降低了腎去甲腎上腺素外溢(左腎下降48%，右腎下降75%)，促進(jìn)平均血壓水平顯著且持續(xù)下降[由治療前167/107 mm Hg降至140/91 mm Hg(術(shù)后1個(gè)月)和127/81 mm Hg(術(shù)后12個(gè)月)]，同時(shí)增加了腎血流量，且無(wú)任何并發(fā)癥的發(fā)生[11]。

同年，Krum等[12]進(jìn)行了針對(duì)RDN臨床降壓療效的多中心前瞻性隊(duì)列研究，初步證實(shí)RDN安全可行，研究結(jié)果發(fā)表于《Lancet》雜志。研究納入了歐洲和澳大利亞的50例頑固性高血壓(服用≥3種降壓藥物的情況下，收縮壓≥160 mm Hg)患者，有5例因腎動(dòng)脈解剖變異未能作RDN治療，其余45例均接受RDN治療。治療后1個(gè)月患者隨訪時(shí)血壓下降幅度為14/10 mm Hg，3個(gè)月時(shí)血壓降低幅度為21/10 mm Hg，6個(gè)月時(shí)血壓降低幅度達(dá)22/11 mm Hg。血壓降低程度隨時(shí)間的推移而進(jìn)行性下降，1年隨訪時(shí)血壓降低幅度達(dá)27/17 mm Hg。有1例發(fā)生腎動(dòng)脈血管夾層，1年的隨訪未發(fā)現(xiàn)血管穿孔及血栓栓塞事件。

此后，Krum等[13]在前述研究的基礎(chǔ)上，進(jìn)行了被稱為Symplicity HTN-1的多中心、開(kāi)放式非盲法研究，將接受RDN治療的患者例數(shù)增加至153例，隨訪24個(gè)月。RDN術(shù)后1、3、6、12、18和24個(gè)月時(shí)診室血壓分別降低20/10、24/11、25/11、23/11、26/14和32/14 mm Hg，術(shù)后1、3、6、12、18個(gè)月時(shí)的收縮壓和舒張壓下降較術(shù)前比較均有顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.000 1)，術(shù)后24個(gè)月時(shí)舒張壓較術(shù)前比較P值=0.002。RDN手術(shù)并發(fā)癥發(fā)生率為3%，3例患者出現(xiàn)穿刺部位假性動(dòng)脈瘤，l例患者出現(xiàn)腎動(dòng)脈血管夾層，均無(wú)進(jìn)一步加重。153例納入病例中有88例接受繼續(xù)觀察，共完成了36個(gè)月的隨訪，可觀察到收縮壓/舒張壓在術(shù)后36個(gè)月較基線水平平均降低32/14.4 mm Hg。觀察期間達(dá)到收縮壓<140 mm Hg的治療有效人數(shù)比例隨時(shí)間延長(zhǎng)而逐漸增加。36個(gè)月的隨訪期間新出現(xiàn)1例需支架置入治療的腎動(dòng)脈狹窄以及3例與RDN無(wú)直接相關(guān)的死亡。

為進(jìn)一步評(píng)價(jià)經(jīng)導(dǎo)管RDN治療在頑固性高血壓領(lǐng)域應(yīng)用的有效性及安全性，Esler等[14]于2010年設(shè)計(jì)并實(shí)施了Symplicity HTN-2研究，該研究是首次多中心、前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，共納入澳大利亞、歐洲和新西蘭24個(gè)參與中心的106例年齡18～85歲的頑固性高血壓患者(充分應(yīng)用3種以上降壓藥物方案而血壓控制不理想，收縮壓≥160 mm Hg或收縮壓≥150 mm Hg同時(shí)合并2型糖尿病的患者)。隨機(jī)分為RDN治療組(52例)和對(duì)照組(54例)，治療組在保留原有藥物治療的同時(shí)行RDN術(shù)，對(duì)照組按原治療方案6個(gè)月，不改變。主要觀察的療效終點(diǎn)是RDN術(shù)后6個(gè)月患者收縮壓的改變。隨訪觀察6個(gè)月結(jié)果提示與基線血壓水平(178/96 mm Hg)相比，RDN治療組患者血壓變化幅度為-32/12 mm Hg(標(biāo)準(zhǔn)差±23/11 mm Hg)(P<0.000 1)，而對(duì)照組血壓無(wú)明顯降低(+1/0 mm Hg)(P=NS)。術(shù)后6個(gè)月組間血壓差異為33/11 mm Hg(P<0.000 1)。按不同的達(dá)標(biāo)標(biāo)準(zhǔn)，RDN組血壓控制達(dá)標(biāo)率分別為39%(收縮壓<140 mm Hg)和82%(收縮壓<160 mm Hg)。對(duì)照組對(duì)應(yīng)達(dá)標(biāo)率則分別為3%和24%。RDN治療組中有10例(20%)隨訪6個(gè)月時(shí)藥物較基線水平減少，對(duì)照組患者中3例(6%)減少藥物。治療組中4例(8%)及對(duì)照組中6例(12%)為去除患者在隨訪期內(nèi)增加降壓藥物所致的血壓降低這一干擾因素，行亞組分析顯示，治療6個(gè)月，RDN組患者血壓降低31/12 mm Hg(標(biāo)準(zhǔn)差22/11 mm Hg)(P<0.000 1)而對(duì)照組無(wú)顯著變化。該研究顯示，圍術(shù)期并發(fā)癥需治療者很少見(jiàn)，包括1例股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤，1例術(shù)后血壓降低需要減少抗高血壓藥物用量，1例泌尿系統(tǒng)感染，1例因感覺(jué)異常延遲出院，1例因背痛應(yīng)用鎮(zhèn)痛藥治療。治療組患者中有7例(13%)出現(xiàn)RDN手術(shù)中一過(guò)性心動(dòng)過(guò)緩。1例患者術(shù)后6個(gè)月時(shí)腎血管造影發(fā)現(xiàn)可能進(jìn)展的動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，但不需治療。納入病例接受繼續(xù)觀察至12個(gè)月，治療組患者血壓較基線水平下降28.1/9.7 mm Hg(P<0.001)?？傮w而言，RDN治療可分別使83.7%(術(shù)后6個(gè)月)以及78.7%(術(shù)后12個(gè)月)的患者達(dá)到收縮壓下降≥10 mm Hg。

同期進(jìn)行的一項(xiàng)meta分析在對(duì)12個(gè)RDN的臨床研究以及561例病例(包含3個(gè)對(duì)照試驗(yàn))總結(jié)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步肯定了RDN的治療作用[15]。接受RDN治療者較對(duì)照組單純藥物治療者在術(shù)后6個(gè)月血壓(收縮壓/舒張壓)平均下降28.9/11.0 mm Hg(P<0.000 1)；而未設(shè)置對(duì)照的研究顯示患者術(shù)后6個(gè)月血壓平均下降25.0/10.0 mm Hg。

學(xué)術(shù)界對(duì)于RDN的療效也同時(shí)存在不同的聲音。一項(xiàng)前瞻性的大樣本研究(納入RDN治療頑固性高血壓患者346例)發(fā)現(xiàn)，頑固性高血壓的鑒定可能存在“白大衣高血壓”的混雜因素。通過(guò)監(jiān)測(cè)日常血壓，將24 h日常平均收縮壓<130 mm Hg的43例患者分組為“假性”高血壓組，其余303例為實(shí)際高血壓組。結(jié)果顯示，兩組的診室血壓均可在RDN術(shù)后有相類似的下降，但日常血壓的監(jiān)測(cè)顯示其僅在實(shí)際高血壓組有顯著降低(在術(shù)后3、6、12個(gè)月可觀察到收縮壓分別下降10.1、10.2、11.7 mm Hg，舒張壓分別下降4.8、4.9、7.4 mm Hg)。而另一項(xiàng)基于31個(gè)臨床研究(納入共4 121例患者)的meta分析(CONVERGE報(bào)告)發(fā)現(xiàn)，RDN術(shù)后的血壓下降在診室血壓更為明顯(較日常血壓多降低5.6 mm Hg)(P<0.000 1)[16]。由于當(dāng)時(shí)的研究中隨機(jī)和盲法并未大規(guī)模應(yīng)用，作者認(rèn)為如果提高臨床試驗(yàn)的方法質(zhì)量，可能會(huì)令這一療效上的差異合并。

基于以上的不同聲音，Bhatt等[17]美國(guó)學(xué)者進(jìn)行了Symplicity HTN-3研究并于2014年3月將其結(jié)果發(fā)表于《新英格蘭雜志》。這是目前收集樣本量最大、設(shè)置假手術(shù)對(duì)照組，且進(jìn)行單盲設(shè)計(jì)的前瞻性臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)。研究增設(shè)日常血壓(收縮壓)>135 mm Hg作為納入標(biāo)準(zhǔn)之一，排除了“白大衣高血壓”這一可能的混雜干擾因素。研究共納入535例頑固性高血壓患者，其中364例患者隨機(jī)分配到RDN治療組，171例為假手術(shù)(僅進(jìn)行腎動(dòng)脈造影)對(duì)照組。主要療效終點(diǎn)為治療后6個(gè)月診室收縮壓較基線水平的改變，次要終點(diǎn)為動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)所示24 h平均血壓改變。兩組基線血壓水平無(wú)明顯差異。術(shù)后隨訪6個(gè)月，治療組收縮壓平均降低(14.13±23.93)mm Hg，對(duì)照組收縮壓平均降低(11.74±25.94)mm Hg，兩組血壓下降較基線比較均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P值均<0.001)，但治療組較對(duì)照組間平均降壓差異2.39 mm Hg，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.26)。24 h動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測(cè)顯示，治療組收縮壓降低(6.75±15.11)mm Hg，對(duì)照組降低(4.79±17.25)mm Hg，兩組間比較平均降壓差異1.96 mm Hg，無(wú)顯著統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0.98)。RDN治療的總體有效率為58%(Symplicity HTN-2研究中有效率為84%)。研究的主要安全性終點(diǎn)為主要不良事件(包括全因死亡、終末期腎臟病、血栓栓塞事件導(dǎo)致器官衰竭、腎動(dòng)脈或其他血管并發(fā)癥、術(shù)后30 d內(nèi)出現(xiàn)高血壓危象、新發(fā)腎動(dòng)脈狹窄程度>70%)的發(fā)生率。研究結(jié)果顯示上述主要不良事件在RDN治療組出現(xiàn)5例(1.4%)，對(duì)照假手術(shù)組出現(xiàn)1例(0.6%)，發(fā)生率較低。該研究最終未能證實(shí)RDN治療高血壓的有效性，但證實(shí)了手術(shù)后6個(gè)月時(shí)的安全性。盡管Symplicity HTN-3研究提示陰性結(jié)果，但不少研究者[4-5]仍認(rèn)為，推論RDN治療高血壓無(wú)效尚為時(shí)過(guò)早，受試者療效不足可能與許多因素有關(guān)。高血壓藥物在觀察期內(nèi)變更，RDN治療者存在操作經(jīng)驗(yàn)及手術(shù)技術(shù)純熟程度的差異，術(shù)中未充分去交感神經(jīng)(更易見(jiàn)于動(dòng)脈壁內(nèi)膜增生或存在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊者)或交感神經(jīng)再生等均可能導(dǎo)致治療效果出現(xiàn)差異，導(dǎo)管射頻消融尚需與其他方法(如超聲、激光進(jìn)行腎動(dòng)脈去交感神經(jīng)治療)進(jìn)行比較和評(píng)價(jià)。

Symplicity HTN-4是從2013年10月開(kāi)始進(jìn)行的另一項(xiàng)研究RDN治療有效性及安全性的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，擬納入580例患者，由于Symplicity HTN-3研究發(fā)布的陰性結(jié)果，目前研究已被暫緩。

5 RDN治療對(duì)心臟功能及心血管重構(gòu)的影響

盡管部分研究[18]認(rèn)為RDN對(duì)心血管重構(gòu)的治療作用尚不明確，更多基于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證據(jù)，臨床試驗(yàn)的研究正在關(guān)注此頑固性高血壓的新治療對(duì)心血管結(jié)構(gòu)和功能可能產(chǎn)生的治療影響。其在神經(jīng)體液調(diào)節(jié)方面的多效性作用對(duì)于預(yù)防或減輕心血管重構(gòu)、心力衰竭和心律失常，并降低心血管發(fā)病率和病死率具有重要作用[19]。基于大鼠模型的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究[20-22]提示，RDN可減輕心血管氧化應(yīng)激，并可有效減輕或避免心血管重構(gòu)和血管內(nèi)皮損傷。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，與對(duì)照組相比，RDN可顯著減少實(shí)驗(yàn)組大鼠心臟質(zhì)量的增加(P<0.01)、心肌纖維化(P<0.01)、心臟巨噬細(xì)胞數(shù)量(P<0.01)、冠狀動(dòng)脈增厚(P<0.05)以及冠狀動(dòng)脈血管周圍纖維化(P<0.01)，同時(shí)可減輕心臟(P<0.01)和血管(P<0.05)的過(guò)氧化物水平。

2012年ACC年會(huì)公布了Brandt等[23]的研究，顯示經(jīng)導(dǎo)管RDN治療頑固性高血壓可同時(shí)改善左心室質(zhì)量以及心室舒張功能。該研究納入46例進(jìn)行RDN治療的頑固性高血壓患者，對(duì)照組18例，進(jìn)行術(shù)后1個(gè)月和6個(gè)月的隨訪。結(jié)果顯示治療組除了可觀察到顯著的血壓降低(術(shù)后1個(gè)月血壓下降22.5/7.2 mm Hg，術(shù)后6個(gè)月血壓下降27.8/8.8 mm Hg，P值均<0.001)之外，還同時(shí)存在顯著改善的左室質(zhì)量指數(shù)、收縮末期容積、射血分?jǐn)?shù)、室間隔厚度以及心室舒張功能。經(jīng)胸超聲心動(dòng)圖顯示，治療組可觀察到顯著減低的心肌室間隔厚度[術(shù)后1個(gè)月從基線水平(14.1±1.9)mm降至(13.4±2.1)mm，術(shù)后6個(gè)月減至(12.5±1.4)mm(P=0.007)]和左心室質(zhì)量指數(shù)[術(shù)后1個(gè)月從基線水平(112.4±33.9)g/m2降至(103.6±30.5)g/m2，術(shù)后6個(gè)月降至(94.9±29.8)g/m2](P<0.001)。二尖瓣E/E’比值(二尖瓣運(yùn)動(dòng)速度與二尖瓣環(huán)舒張?jiān)缙谶\(yùn)動(dòng)速度之比)在RDN術(shù)后1個(gè)月由基線水平的(9.9±4.0)降至(7.9±2.2)，在6個(gè)月降至(7.4±2.7)(P值均<0.001)，提示了左室充盈壓的降低。RDN治療組的等容舒張時(shí)間縮短(術(shù)后6個(gè)月由基線水平的(109.1±21.7)ms降至(85.6±24.4)ms，P=0.006)，而左室射血分?jǐn)?shù)顯著增加[術(shù)后6個(gè)月由基線水平的(63.1±8.1)%增加至(70.1±11.5)%，P<0.001]。在對(duì)照組患者相應(yīng)指標(biāo)的觀察均無(wú)顯著變化。這些心血管獲益除可能繼發(fā)于血壓改善之外，還可能與RDN通過(guò)神經(jīng)內(nèi)分泌機(jī)制作用改善心肌重構(gòu)、糖代謝和胰島索抵抗有關(guān)[23-24]。

Schirmer等[25]的研究也評(píng)價(jià)了RDN治療對(duì)左心室容積、左室質(zhì)量及心室功能的影響。66例頑固性高血壓患者在進(jìn)行RDN治療前后對(duì)左心室容積、左室質(zhì)量及心室功能進(jìn)行了評(píng)估，隨訪6個(gè)月，并與收縮壓及心率進(jìn)行結(jié)合分析。研究者根據(jù)血壓基線與術(shù)后6個(gè)月相比血壓降低情況將納入病例劃分為三組。3組的左室質(zhì)量指數(shù)(LVMI)均有相同程度的下降(P=0.639)，且LVMI的下降與基線心率并不相關(guān)(P=0.471)。代表心室舒張功能的檢測(cè)指標(biāo)(E峰減速時(shí)間、等容舒張時(shí)間、E’ 峰速)也在3組間均有相同程度的改善。LVMI及心室功能的變化均與收縮壓及心率變化無(wú)顯著相關(guān)，提示心臟結(jié)構(gòu)及功能的變化可能與交感神經(jīng)活性改變對(duì)心肌肥厚和心臟功能的直接影響有關(guān)。

更多的臨床研究正在進(jìn)行，將進(jìn)一步揭示RDN對(duì)于改善心臟功能的意義。DIASTOLE研究[26](注冊(cè)號(hào)NCT01583881)是一個(gè)目前正在進(jìn)行的多中心、臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，旨在明確RDN治療對(duì)于正常左室射血分?jǐn)?shù)值心力衰竭(HFNEF)患者的獲益。正常收縮功能心力衰竭患者多有心臟舒張功能下降，RDN可改善心室舒張功能，這是其應(yīng)用于HFNEF病例的主要原理。60例HFNEF患者按1 ∶1比例被隨機(jī)分配為RDN+藥物治療組(n=30)和單純藥物治療組(n=30)。研究將通過(guò)脈沖波多普勒超聲心動(dòng)圖記錄相關(guān)參數(shù)，并經(jīng)心臟磁共振檢查比較治療前后左室質(zhì)量、左室容積、左室射血分?jǐn)?shù)值、左房容積，檢測(cè)間碘苯甲胍攝取和洗脫、腦鈉肽水平、血壓、心率變化率、活動(dòng)耐受性、生活質(zhì)量等進(jìn)一步明確RDN對(duì)HFNEF患者的療效。此外，另一項(xiàng)臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)(注冊(cè)號(hào)NCT01870310)將顯示心力衰竭及嚴(yán)重左室功能不全患者的N末端腦鈉肽前體水平在RDN術(shù)后6個(gè)月和12個(gè)月的變化。這些研究結(jié)果的揭示，將進(jìn)一步明確RDN治療對(duì)于心臟功能、結(jié)構(gòu)的影響和治療效應(yīng)。

6 RDN治療的其他應(yīng)用方向

6.1 糖代謝

Symplicity HTN-2研究的一個(gè)亞組分析[24]顯示，RDN治療可降低糖耐量試驗(yàn)的空腹血糖、餐后2 h血糖以及相應(yīng)的胰島素、C肽水平，同時(shí)3個(gè)月的隨訪結(jié)果也提示RDN手術(shù)可改善胰島素抵抗。目前正在進(jìn)行的RDN治療代謝綜合征合并高血壓的臨床試驗(yàn)(注冊(cè)號(hào)NCT01911078)也同時(shí)致力于明確RDN對(duì)于胰島素抵抗的作用。

6.2 心房顫動(dòng)

Pokushalov等[27]報(bào)道了RDN在頑固性高血壓合并對(duì)2種以上抗心律失常藥物無(wú)效的陣發(fā)或持續(xù)性心房顫動(dòng)史患者的應(yīng)用。27例患者隨機(jī)分為2組：?jiǎn)渭兎戊o脈電隔離術(shù)治療組以及肺靜脈電隔離術(shù)+RDN術(shù)治療組。術(shù)后隨訪12個(gè)月，肺靜脈電隔離術(shù)+RDN治療組血壓顯著下降25/10 mm Hg，且心房顫動(dòng)復(fù)發(fā)率顯著低于單純肺靜脈電隔離術(shù)治療組(29% vs 69%，P=0.033)。

6.3 焦慮與抑郁

由于交感神經(jīng)功能障礙是高血壓患者出現(xiàn)精神心理疾患的可能機(jī)制之一，一些研究者也開(kāi)始聚焦RDN治療對(duì)于心理癥狀的改善。Lenski等[28]在臨床研究中報(bào)道了頑固性高血壓患者RDN治療對(duì)于緊張性頭痛、應(yīng)激水平、焦慮或抑郁癥狀以及生活質(zhì)量的影響。研究采用院內(nèi)焦慮及抑郁自評(píng)量表、視覺(jué)模擬評(píng)分、SF-12健康狀況問(wèn)卷來(lái)分別評(píng)價(jià)受試者焦慮、抑郁程度，緊張性頭痛癥狀以及生活質(zhì)量狀況。隨訪6個(gè)月后受試者血壓由基線(165/91 mm Hg)下降20/9.7 mm Hg，焦慮及抑郁情緒好轉(zhuǎn)，自評(píng)生理、心理及社會(huì)功能狀況顯著改善，緊張性頭痛程度減輕，且這些心理學(xué)指標(biāo)的改善獨(dú)立于血壓下降的改變。

7 結(jié)語(yǔ)

綜上所述，作為一種創(chuàng)新性的非藥物治療方法，RDN治療頑固性高血壓在臨床上已取得了一定認(rèn)可，其多效性的作用機(jī)制，使該治療對(duì)頑固性高血壓控制、心功能不全、心血管重構(gòu)等方面都顯示出一定的治療效應(yīng)；但目前Symplicity HTN-3研究提示的陰性結(jié)果，尚需更完善的臨床研究進(jìn)一步探究，RDN對(duì)于心血管結(jié)構(gòu)和功能的影響，也有待更多臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的驗(yàn)證。

[1] 盧成志.2012歐洲高血壓學(xué)會(huì)關(guān)于經(jīng)導(dǎo)管去腎交感神經(jīng)治療頑固性高血壓專家共識(shí)解讀[J].中國(guó)醫(yī)學(xué)前沿雜志,2012,4(6):49-52.

[2] Kannan A,Medina RI,Nagajothi N,et al.Renal sympathetic nervous system and the effects of denervation on renal arteries[J].World J Cardiol,2014,6(8):814-823.

[3] Lokhandwala A,Dhoble A.Transcatheter therapies for resistant hypertension:clinical review [J].World J Cardiol,2014,6(8):706-712.

[4] Sobotka PA,Mahfoud F,Schlaich MP,et al.Sympatho-renal axis in chronic disease[J].Clin Res Cardiol,2011,100(12):1049-1057.

[5] Krum H,Sobotka P,Mahfoud F,et al.Device-based antihypertensive therapy:therapeutic modulation of the autonomic nervous system[J].Circulation,2011,123(2):209-215.

[6] Vink EE,Blankestijn PJ.Evidence and consequences of the central role of the kidneys in the pathophysiology of sympathetic hyperactivity [J].Front Physiol,2012,3:29.

[7] Santos M,Carvalho H.Renal sympathetic denervation in resistant hypertension[J].World J Cardiol,2013,5(4):94-101.

[8] Froeschl M,Hadziomerovic A,Ruzicka M.Renal sympathetic denervation for resistant hypertension[J].Can J Cardiol,2013,29(5):636-638.

[9] 馮穎青,黃雨晴.腎動(dòng)脈交感神經(jīng)射頻消融術(shù)的臨床研究進(jìn)展[J].循證醫(yī)學(xué),2012,12(6):325-329.

[10] Wuerzner G,Muller O,Erne P,et al.Transcatheter renal denervation for the treatment of resistant arterial hypertension:the Swiss expert consensus[J].Swiss Med Wkly,2014,144:w13913.

[11] Schlaich MP,Sobotka PA,Krum H,et al.Renal sympathetic-nerve ablation for uncontrolled hypertension[J].N Engl J Med,2009,361(9):932-934.

[12] Krum H,Schlaich M,Whitbourn R,et al.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:a multicentre safety and proof-of-principle cohort study[J].Lancet,2009,373(9671):1275-1281.

[13] Krum HBN,Schlaich M,Sobotka P,et al.Catheter-based renal sympathetic denervation for resistant hypertension:durability of blood pressure reduction out to 24 months[J].Hypertension,2011,57(5):911-917.

[14] Esler MD,Krum H,Sobotka PA,et al.Renal sympathetic denervation in patients with treatment-resistant hypertension(The Symplicity HTN-2 Trial):a randomised controlled trial[J].Lancet,2010,376(9756):1903-1909.

[15] Davis MI,Filion KB,Zhang D,et al.Effectiveness of renal denervation therapy for resistant hypertension:a systematic review and meta-analysis[J].J Am Coll Cardiol,2013,62(3):231-241.

[16] Howard JP,Nowbar AN,Francis DP.Size of blood pressure reduction from renal denervation: insights from meta-analysis of antihypertensive drug trials of 4,121 patients with focus on trial design:the CONVERGE report[J].Heart,2013,99(21):1579-1587.

[17] Bhatt DL,Kandzari DE,O’Neill WW,et al.A controlled trial of renal denervation for resistant hypertension[J].N Engl J Med,2014,370(15):1393-1401.

[18] Briet M,Schiffrin EL.Treatment of arterial remodeling in essential hypertension[J].Curr Hypertens Rep,2013,15(1):3-9.

[19] Donazzan L,Mahfoud F,Linz D,et al.Novel and nonpharmacologic approaches to cardio-protection in hypertension [J].Curr Hypertens Rep,2014,16(5):430.

[20] Katayama T,Sueta D,Kataoka K,et al.Long-term renal denervation normalizes disrupted blood pressure circadian rhythm and ameliorates cardiovascular injury in a rat model of metabolic syndrome[J].J Am Heart Assoc,2013,2(4):e000197.

[21] Nakagawa T,Hasegawa Y,Uekawa K,et al.Renal denervation prevents stroke and brain injury via attenuation of oxidative stress in hypertensive rats[J].J Am Heart Assoc,2013,2(5):e000375.

[22] Linz D,Hohl M,Schutze J,et al.Progression of kidney injury and cardiac remodeling in obese spontaneously hypertensive rats: the role of renal sympathetic innervation[J].Am J Hypertens,2015,28(2):256-265.

[23] Brandt MC,Mahfoud F,Reda S,et al.Renal sympathetic denervation reduces left ventricular hypertrophy and improves cardiac function in patients with resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2012,59(10):901-909.

[24] Mahfoud F,Schlaich M,Kindermann I,et al.Effect of renal sympathetic denervation on glucose metabolism in patients with resistant hypertension:a pilot study [J].Circulation,2011,123(18):1940-1946.

[25] Schirmer SH,Sayed MM,Reil JC,et al.Improvements in left ventricular hypertrophy and diastolic function following renal denervation:effects beyond blood pressure and heart rate reduction [J].J Am Coll Cardiol,2014,63(18):1916-1923.

[26] Verloop WL,Beeftink MM,Nap A,et al.Renal denervation in heart failure with normal left ventricular ejection fraction.Rationale and design of the DIASTOLE(DenervatIon of the renAl Sympathetic nerves in hearT failure with nOrmal Lv Ejection fraction)trial[J].Eur J Heart Fail,2013,15(12):1429-1437.

[27] Pokushalov E,Romanov A,Corbucci G,et al.A randomized comparison of pulmonary vein isolation with versus without concomitant renal artery denervation in patients with refractory symptomatic atrial fibrillation and resistant hypertension[J].J Am Coll Cardiol,2012,60(13):1163-1170.

[28] Lenski D,Kindermann I,Lenski M,et al.Anxiety,depression,quality of life and stress in patients with resistant hypertension before and after catheter-based renal sympathetic denervation [J].EuroIntervention,2013,9(6):700-708.

Research Progress of Catheter-based Renal Denervation

WANG Lilin,FAN Jie

(DepartmentofCardiology,TheFirstHospitalofYunnanProvince,Kunming650032,Yunnan,China)

云南省科技廳-昆明醫(yī)科大學(xué)應(yīng)用基礎(chǔ)研究聯(lián)合專項(xiàng)(2013FZ296)

王禮琳(1972—),碩士，主要從事心臟起搏與電生理介入診治研究。Email:kmwanglin@163.com

范潔，Email:fanjq13@sina.com

2015-12-02

2016-04-15