胡鵬　李菲　莫凌昭

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惡性風(fēng)險指數(shù)-4在卵巢上皮性腫瘤中的診斷價值及影響因素

胡鵬李菲莫凌昭

卵巢腫瘤是常見的婦科腫瘤，其中來自于卵巢的惡性腫瘤是女性生殖系統(tǒng)常見的三大惡性腫瘤之一，而卵巢上皮癌是最常見的卵巢惡性腫瘤，由于卵巢惡性腫瘤不容易早期診斷，70%的患者確診時已是晚期，其5年生存率低于30%，致使卵巢惡性腫瘤的病死率位于婦科惡性腫瘤首位，但若能早期發(fā)現(xiàn)，早期卵巢癌的5年生存率可達90%[1]。因此，早期診斷卵巢惡性腫瘤具有十分重要的臨床意義。1990年，Jacobs提出通過結(jié)合血清糖鏈抗原125(CA125)、絕經(jīng)狀態(tài)、超聲得分的惡性風(fēng)險指數(shù)(RMI)評分系統(tǒng)預(yù)測卵巢腫瘤良惡性。在2009年，Yamamoto等[2]提出用RMI-4評價卵巢腫瘤具有更好的診斷效能。那么，RMI-4對卵巢上皮性腫瘤的預(yù)測價值如何，目前尚未見文獻報道。因此，本研究收集我院的150例卵巢上皮性腫瘤患者的臨床資料，進一步探討RMI-4在卵巢上皮性腫瘤中的應(yīng)用價值及影響因素。

對象與方法

一、 研究對象

選擇2004年1月至2014年1月在廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院首次住院，并接受手術(shù)治療，經(jīng)術(shù)后病理診斷證實為卵巢上皮性腫瘤的150例患者。根據(jù)腫瘤性質(zhì)，分為良性、交界性、惡性3組，每組各50例。所有患者在入院前均未行任何手術(shù)和藥物治療，術(shù)前均行CA125和B超檢查，并排除其他惡性腫瘤。

二、研究方法

收集所有患者的術(shù)前癥狀并計算癥狀指數(shù)、婦科檢查情況、超聲檢查情況并計算出超聲得分及測量出腫塊大小、絕經(jīng)狀態(tài)、血清CA125水平等；按RMI-4公式計算出所有患者的RMI-4值。再使用RMI-4的臨界值分別對良性組與交界性組(A組)、良性組與惡性組(B組)進行鑒別，比較其敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、約登指數(shù)(敏感度與假陽性率之差)、受試者工作特征-曲線下面積(ROC-AUC)等。

三、評價標(biāo)準(zhǔn)

1. 臨床癥狀

本研究采用癥狀指數(shù)判斷卵巢上皮性腫瘤良惡性，SI是指腹脹、腹圍增加、尿頻、尿急、進食困難、早飽感和盆腔或腹部疼痛等癥狀，當(dāng)發(fā)生在1年以內(nèi)，且1個月出現(xiàn)超過12次定義為陽性，考慮為卵巢癌可能[3]。

2. 婦科檢查

通過雙合診或三合診了解包塊的位置、大小、形狀、軟硬度、活動度、有無壓痛、估計病變范圍，以幫助判斷卵巢上皮性腫瘤良惡性。所有病例均由2位有豐富經(jīng)驗的婦科腫瘤?？漆t(yī)師進行婦科檢查，若均懷疑為卵巢癌，則考慮卵巢癌可能。

3. 血清CA125

在術(shù)前采集患者的外周靜脈血，使用電化學(xué)發(fā)光免疫分析方法測定血清CA125，若血清CA125≥35 kU/L，則考慮卵巢癌可能。

4. 超聲檢查

若超聲檢查時出現(xiàn)以下陽性特征，則各計1分：多房囊性、實性腫物、腹水、雙側(cè)卵巢病變、腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移，總分為各項陽性特征之和。超聲得分≥2分考慮卵巢癌可能。

5. 絕經(jīng)狀態(tài)

絕經(jīng)后狀態(tài)定義為停經(jīng)超過1年，或曾行子宮切除術(shù)并超過50歲的患者。其余則為絕經(jīng)前期。

6. 腫塊大小

通過超聲檢查測定腫塊最大直徑。

7. RMI-4

RMI-4的計算公式為：RMI-4=U×M×S×CA125。當(dāng)超聲得分<2分時，認為U=1；超聲得分≥2分時，認為U=4。如為絕經(jīng)前狀態(tài)，則M=1；如為絕經(jīng)后狀態(tài)，則M=4。如腫塊最大直徑<7 cm時，認為S=1；如腫塊最大直徑≥7 cm時，則認為S=2。血清CA125則將其檢測值直接代入公式。根據(jù)Yamamoto等[2]的經(jīng)驗，將RMI-4=450作為RMI-4的臨界值。

四、統(tǒng)計學(xué)處理

結(jié)果

一、卵巢良性、交界性、惡性上皮性腫瘤與各項指標(biāo)的關(guān)系

與交界性組比較，惡性組患者的發(fā)病年齡較大，絕經(jīng)者、臨床分期Ⅲ~Ⅳ期者、淋巴結(jié)及腹腔轉(zhuǎn)移者、腹水者比例及CA125水平較高(P均<0.01)，交界性組與惡性組的腫塊最大直徑及腫塊大小≥7 cm者比例比較差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P均>0.05)，見表1。

表1不同病理類型的卵巢上皮性腫瘤患者臨床基本資料比較

注：at/χ2值及P值為交界性組與惡性組比較的結(jié)果

二、RMI-4與其他指標(biāo)對卵巢上皮性腫瘤的診斷效能比較

將RMI-4、臨床癥狀、婦科檢查、超聲檢查、血清CA125作為檢驗變量，交界性組病例歸入惡性組病例后，100例惡性組病例的測定值設(shè)為測定組，50例良性組病例的測定值設(shè)為對照組，描繪ROC曲線。結(jié)果表明，RMI-4、臨床癥狀、婦科檢查、超聲檢查、血清CA125的ROC-AUC分別為0.915、0.670、0.740、0.840、0.842，見圖1。其中RMI-4的ROC-AUC最大，分別大于臨床癥狀(Z=4.884，P<0.001)、婦科檢查(Z=3.957，P<0.001)、超聲檢查(Z=2.239，P=0.025)及血清CA125(Z=3.166，P=0.001)。

圖1　各項指標(biāo)診斷卵巢上皮性腫瘤的ROC曲線

三、交界性成分對RMI-4診斷卵巢上皮性腫瘤效能的影響

根據(jù)病理檢查中是否含有交界性腫瘤成分(惡性組病理檢查結(jié)果均無交界性成分)，將所有病例分為2組。A組為良性組與交界性組病例，B組為良性組與惡性組病例。以RMI-4分別對良性組與交界性組、良性組與惡性組進行鑒別，結(jié)果顯示B組的敏感度、陰性預(yù)測值、約登指數(shù)、ROC-AUC均明顯優(yōu)于A組(P均<0.001)，見表2、圖2。

表2交界性成分對RMI-4診斷卵巢上皮性腫瘤效能的影響

圖2　交界性成分對RMI-4診斷卵巢上皮性腫瘤效能的影響

討論

目前常規(guī)的卵巢癌篩查單一臨床指標(biāo)包括臨床癥狀、婦科檢查、超聲檢查、血清CA125等。這些單一的臨床指標(biāo)都不能很好地在術(shù)前診斷卵巢癌。1990年Jacobs等提出，采用RMI(RMI=U×M×CA125)綜合性評估并于術(shù)前診斷卵巢癌，RMI被認為是術(shù)前診斷卵巢腫瘤的重要評估方法。研究表明，RMI對卵巢腫瘤的術(shù)前診斷準(zhǔn)確率要優(yōu)于任何一個單一的臨床指標(biāo)。隨著臨床經(jīng)驗的積累，2009年Yamamoto等[2]增加了腫塊大小的指標(biāo)，提出利用RMI-4(U×M×S×CA125)診斷卵巢腫瘤，并發(fā)現(xiàn)具有更高的診斷效能。由于2014年NCCN指南指出，卵巢交界性腫瘤屬于卵巢上皮惡性腫瘤，因而本研究將交界性組病例歸入惡性組[4]。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，RMI-4對術(shù)前判斷卵巢上皮性腫瘤良惡性的準(zhǔn)確率高于常規(guī)的卵巢癌篩查的單一臨床指標(biāo)，并且發(fā)現(xiàn)RMI-4在分別鑒別良性組與交界性組、良性組與惡性組之間敏感度、陰性預(yù)測值、約登指數(shù)、ROC-AUC差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這些差異是由于RMI-4在診斷卵巢交界性腫瘤中敏感度不高造成的，與Meray等[5]報道相符。RMI-4敏感度與RMI-4的數(shù)值有關(guān)，由于RMI-4的數(shù)值是由血清CA125、超聲得分、絕經(jīng)狀態(tài)、腫塊大小這4個參數(shù)的數(shù)值共同相乘所得，而交界性組和惡性組的血清CA125、超聲得分、絕經(jīng)狀態(tài)之間比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義，因而這3個參數(shù)是影響RMI-4診斷效能的重要因素，而交界性組和惡性組的腫塊大小數(shù)值比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，因而不是影響RMI-4診斷效能的因素。

CA125是一種糖蛋白，是重要的卵巢癌相關(guān)抗原，卵巢上皮癌細胞破壞了上皮層的基底膜，較多的 CA125可進入血液中，導(dǎo)致 CA125水平升高；而卵巢交界性腫瘤是一種低度惡性潛能腫瘤，它的生物學(xué)行為介于良、惡性之間，常無間質(zhì)浸潤，對上皮組織破壞不如卵巢上皮惡性腫瘤明顯，且CA125水平增高與腫瘤負荷增加有關(guān)[6]。由于卵巢上皮惡性腫瘤的腫瘤負荷明顯高于卵巢交界性腫瘤，因而卵巢上皮惡性腫瘤的血清CA125表達高于卵巢交界性腫瘤。而且，血清CA125對于漿液性癌、晚期、中低分化、大量腹水、淋巴結(jié)陽性具有較高敏感度[7]。由于卵巢交界性腫瘤無漿液性癌和中低分化這2個影響因素，而其他影響因素在交界性組和惡性組比較差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。上述這些差異造成交界性組和惡性組血清CA125數(shù)值的不同，進而使血清CA125數(shù)值對RMI-4診斷效能產(chǎn)生較大影響。

交界性組中臨床分期為Ⅲ~Ⅳ期患者較少，超聲檢查可見腫瘤多局限于一側(cè)或雙側(cè)卵巢內(nèi)，單側(cè)居多，腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移及腹水較少，腫瘤邊界尚清，黏液性交界性腫瘤以多房囊性多見，漿液性交界性腫瘤在隔上或囊壁上探及乳頭狀或?qū)嵭曰芈?。因而交界性組超聲表現(xiàn)以多房囊性或?qū)嵭阅[塊多見，無其他惡性表現(xiàn)。與交界性組相比，惡性組中Ⅲ~Ⅳ期患者較多，超聲檢查可見囊壁增厚，回聲復(fù)雜，邊界不完整，囊壁內(nèi)出現(xiàn)實性團塊，乳頭可向壁外浸潤性生長，在盆腹腔內(nèi)形成囊實性腫塊，多伴腹水。因而惡性組超聲表現(xiàn)以實性腫物、腹水、腹腔內(nèi)轉(zhuǎn)移多見。在本研究中，交界性組中僅27例超聲得分≥2分，而惡性組中46例超聲得分≥2分，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。這些差異使交界性組與惡性組在公式中的U值不同，進而使超聲得分對RMI-4診斷效能產(chǎn)生較大影響。

交界性組和惡性組在絕經(jīng)狀態(tài)也有明顯的差異，交界性組中絕經(jīng)后狀態(tài)有14例，而惡性組有28例，2組比較差異有統(tǒng)計學(xué)意義。有相關(guān)流行病學(xué)研究認為，卵巢交界性腫瘤比卵巢上皮惡性腫瘤患者年齡小10歲，約有1/3的卵巢交界性腫瘤患者年齡小于40歲[8]。另據(jù)報道，1992~2005年加拿大7 771例診斷為卵巢上皮惡性腫瘤患者的發(fā)病年齡為(59.6±13.5)歲，其中大約75%的患者發(fā)病年齡超過50歲[9]。由于卵巢上皮惡性腫瘤常發(fā)生于中老年婦女，尤其是已絕經(jīng)婦女中，惡性腫瘤較卵巢交界性腫瘤更多，進而引起交界性組和惡性組公式中M值的差別，對RMI-4的診斷效能產(chǎn)生較大影響。

交界性組腫塊最大直徑為(12.3±3.5) cm，而惡性組腫塊最大直徑為(12.2±5.1)cm，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，而交界性組中腫塊最大直徑≥7 cm者占94%，惡性組為84%，2組比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義。趙旸等[10]認為卵巢交界性腫瘤和卵巢上皮惡性腫瘤的腫塊大小相近，但卵巢交界性腫瘤的實性部分大小明顯小于卵巢上皮惡性腫瘤。本研究中，由于交界性組和惡性組在腫塊最大直徑≥7 cm者比例比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，2組在公式中的S值沒有明顯的差別，因而對RMI-4的診斷效能未產(chǎn)生明顯影響。

綜上所述，RMI-4對于術(shù)前鑒別卵巢上皮性腫瘤的良惡性有著重要的臨床價值，其診斷效能優(yōu)于常規(guī)的卵巢癌篩查指標(biāo)。卵巢交界性腫瘤是影響其診斷效能的重要因素，是通過影響血清CA125、超聲得分、絕經(jīng)狀態(tài)實現(xiàn)。腫塊大小不是影響RMI-4診斷效能的重要因素。因此，如何減少卵巢交界性腫瘤對RMI-4診斷效能的影響，仍需進一步改良，并行大樣本前瞻性臨床研究驗證，以期找到早期診斷卵巢上皮惡性腫瘤的方法，做到早發(fā)現(xiàn)、早治療，從而改善卵巢上皮惡性腫瘤患者的預(yù)后。

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(本文編輯：林燕薇)

·臨床研究論著·

530021 南寧，廣西醫(yī)科大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院婦瘤科

【摘要】目的評價惡性風(fēng)險指數(shù)-4(RMI-4)在卵巢上皮性腫瘤中的診斷價值，分析影響RMI-4診斷效能的相關(guān)因素。方法收集150例接受手術(shù)治療的卵巢上皮性腫瘤患者，分為良性、交界性、惡性3組，每組各50例。將交界性組納入惡性組后，通過計算受試者工作特征-曲線下面積(ROC-AUC)，比較RMI-4、臨床癥狀、婦科檢查、超聲檢查、血清糖鏈抗原125(CA125)對判斷良惡性卵巢上皮性腫瘤效能的優(yōu)劣。比較RMI-4在鑒別良性組與交界性組(A組)、良性組與惡性組(B組)間敏感度、特異度、陽性預(yù)測值、陰性預(yù)測值、ROC-AUC的差異，分析交界性成分對RMI-4診斷卵巢上皮性腫瘤效能的影響。結(jié)果RMI-4、臨床癥狀、婦科檢查、超聲得分、血清CA125判斷良惡性卵巢上皮性腫瘤的ROC-AUC分別為0.915、0.670、0.740、0.840、0.842，RMI-4的ROC-AUC大于其他指標(biāo)(P均<0.01)。B組的敏感度、陰性預(yù)測值、約登指數(shù)、ROC-AUC均明顯優(yōu)于A組(P均<0.01)。結(jié)論相對于臨床癥狀、婦科檢查、超聲檢查、血清CA125等單一指標(biāo)，RMI-4更能準(zhǔn)確地于術(shù)前判斷卵巢上皮性腫瘤的良惡性，而卵巢上皮性腫瘤交界性成分是影響其診斷效能的重要因素。

【關(guān)鍵詞】卵巢上皮性腫瘤；惡性風(fēng)險指數(shù)；診斷效能

Diagnostic value and influential factors of risk of malignancy index-4 in epithelial ovarian tumorHuPeng,LiFei,MoLingzhao.DepartmentofGynecologyOncology,TumorHospitalAffiliatedtoGuangxiMedicalUniversity,Nanning530021,China

Correspondingauthor,LiFei,E-mail:zhuangchenjiye@163.com

【Abstract】ObjectiveTo evaluate the diagnostic value of risk of malignancy index-4 (RMI-4) in epithelial ovarian tumor and analyze the influential factors of diagnostic performance of RMI-4. MethodsIn total, 150 women with epithelial ovarian tumor undergoing surgical treatment were assigned into the benign, borderline and malignant tumor groups (n=50 for each group). After integrating the borderline group into the malignant group, the diagnostic performance of RMI-4, clinical symptom, pelvic and ultrasound examination and serum carbohydrate antigen 125 (CA125) was evaluated by calculating the area under the receiver operating characteristic curves (ROC-AUC). The sensitivity, specificity, positive and negative predictive values and ROC-AUC of RMI-4 in differential diagnosis of benign and borderline tumors (group A), and benign and malignant tumors (group B) were statistically compared. The effect of borderline factors upon the significance of RMI-4 in the diagnosis of epithelial ovarian tumor was assessed. ResultsThe ROC-AUC of RMI-4 was 0.915, significantly higher compared with 0.670, 0.740, 0.840 and 0.842 for clinical symptom, pelvic examination, ultrasound examination and serum CA125 (all P<0.01). The sensitivity, negative predictive value, Youden index and ROC-AUC in the group B were significantly higher than those in the group A(all P<0.01). ConclusionsCompared with clinical symptom, pelvic and ultrasound examination and CA125, RMI-4 yields higher accuracy in the differential diagnosis of benign and malignant tumors. Borderline ovarian tumor is a vital influential factor of the diagnostic performance of RMI-4 in epithelial ovarian tumor.

【Key words】Epithelial ovarian tumor; Risk of malignancy index; Diagnostic performance

收稿日期：(2015-08-20)

通訊作者，李菲，E-mail：zhuangchenjiye@163.com

DOI：10.3969/j.issn.0253-9802.2016.01.010